ANXIOLITICE, SEDATIVE,

HIPNOTICE,

ANTICOVULSIVANTE

Ce este “anxietatea”?

□ Capacitatea de a anticipa viitoarele pericole

□ Resimţită ca o disforie (neplacere) - ego-distonie

□ Adesea acompaniata de simptome fizice şi/sau psihice (ex. tensiune musculara,

tahicardie, etc.)

Tulburarea anxioasa

este o manifestare caracterizata prin simptome anxioase prezente în exces, care evolueaza
autonom fata de faptele realitatii, însotite (ca dovada a caracterului patologic) de

• depresie,

• tulburari de somn,

• dificultati de concentare,

• anticipari exagerate,

• preocupari fobice,

• alterari ale memoriei,

• modificari ale comportamentelor psihomotorii si comportamente de evitare

sociala, etc.

Anxietatea, odata învatata, este declansata si de memoriile sale conditionale.

Este “Anxietatea” totdeauna patologică?

□ Unele anxietăţi sunt avantajoase

□ Ajută să mobilizeze subiectul pentru un răspuns de apărare rapid sau un răspuns de fugă
pentru supravieţuire

□ Anxietatea poate creşte stare de conştienţă/ vigilitate în pregătirea apărării în diferite

situaţii ameninţătoare

1
Originea“anxietăţii”?

□ Amigdala - centrul neuroreleelor fricii si anxietatii, prezinta conexiuni biunivoce

senzoriale si cognitive cu:

• cortexul prefrontal –integreaza functiile constiintei de sine, se evalueaza valoarea,

riscurile, se anticipeaza rezultatul actiunilor;

• cortexul cingulat anterior (CCA)

– sediul integrarii analitice a greselilor si al detectarii conflictelor, este centrul afectiv al

fricii;

• hipotalamusul – sediul coordonarii functiilor activitatilor vegetative

• talamusul – releul universal al (cu o excepie) functiilor senzoriale;

• hippocampusul – sediul memoriilor de lunga durata;

• nucleii bulbopontini(substanta cenusie periapeductala)

- modularea senzatiilor dureroase, declansarea reflexelor de voma, raspunsurile motorii de

evitare ale fricii;

• locus coeruleus - modificarile cardiovasculare din frica;

• nucleii rafeului - rol major pe caile serotoninergice, considerati principalele situsuri de

actiune ale antidepresivelor;

• nucleul parabrahial (parte a sistemului reticulat activator) - implicat în conditionarile în

special repulsive si în modificarile respiratorii induse de frica

Mecanismul“anxietăţii”

□ Regiunea limbică

□ hipocamp şi amigdala primesc stimuli de la locus coeruleus şi nucleul dorsal al rafeului si

trimit proiecţii către nucleii subcorticali şi cortex

□ Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea limbică (hipocamp şi amigdala) din creier are
la bază:

□ Neurotransmisie excitatorie exccesivă (noradrenergică) catre sistemul limbic

□ Alterarea sistemului serotoninergic - în nucleul rafeului şi în hipocamp (regiunea limbica)

□ Scăderea neurotransmisiei inhibitorii din sistemul limbic mediata de receptorii GABA

2
Mecanismul“anxietăţii”

Disfuncţii ale neurotransmisiei în regiunea limbică

1. alterarea sistemului serotoninergic - mai evidente în nucleul rafeului şi în hipocamp (regiunea

limbica)

❑ hipoactivitate bazală a receptorilor 5-HT1A

❑ hipersensibilitate a receptorilor inhibitori 5-HT1D, conducând la scăderea eliberării GABA şi

consecutiv creste stimularea neuronilor noradrenergici din locus coeruleus

2. hiperactivitate noradrenergică (mai puţin decât cea serotoninergică)

❑ receptorii beta adrenergici sunt deseori hipersensibili

❑ există o hiperactivitate a receptorilor alfa 2 ca o compensaţie a ratei crescute de descărcări

neuronale în locul coeruleus.

3. deficitul de inhibiţie al neurotransmisiei limbice de către GABA prin intermediul receptorilor

GABA (scăderea eliberării GABA siconsecutiv stimularea neuronilor noradrenergici din locus
coeruleus)

❑ la unii pacienţi receptorii GABA sunt desensibilizaţi în tulburările anxioase

❑ aceşti pacienţi sunt mai puţin sensibili la administrarea de diazepam

Tulburări anxioase

Anxietate generalizată: persoanele au simptome generale de tensiune motorie, hiperactivitate,

etc. cel puţin o lună.

Anxietate fobică :

Fobie simplă, agorafobie, frică de animale, etc. Fobia sociala.

Panica: Caracterizată prin atac acut de frică Comportamentul obsesiv-compulsiv: pacienţii

au idei (obsesii) şi comportamente (compulsii) repetitive.

Anxietatea ca simptom al…

□ Anxietatea datorată unor condiţii medicale generale

□ Anxietatea considerată ca fiind efect fiziologic direct al unor condiţii medicale

generale cum ar fi:

3
 □ Tumori (ex. Pheocromocytom)

□ Hipoxia (din Edemul pulmonar., BPOC)

□ Hipertiroidism (tireotoxicoză)

□ Infarctul de miocard, aritmii, prolap de valvă mitrală

□ Hipoglicemia

□ Substanţe care induc anxietate

□ Anxietatea considerată ca fiind efect fiziologic direct al unor substanţe (ex.,

abuzul de medicamente)

□ Addicţie la alcool/sedative

□ Intoxicaţie cu cocaină/stimulante

□ Intoxicaţia cu Cannabis

□ Intoxicaţia Cafeină

Anxiolitice

□ Reducerea anxietatii fără a da sedare

□ Grupe farmacologice

1. Benzodiazepine (BZD)

2. Agonişti ai receptorilor 5-HT1A (buspirona)

3. Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A, 5-HT2C & 5-HT3

4. ß-blocante (propranolol)

5. α2-agonişti (clonidine)

Alte medicamente cu activitate anxiolitică

□ Antidepresive triciclice (Fluvoxamine) utilizate pentru tulburarile compulsive

□ IMAO (tranilcipromina) - utilizate în atacul de panică

4
□ Antihistaminice (Hidroxizin)

□ Antipsihotice (Ziprazidone)

□ Antiepileptice (Lamotrigina, Topiramatul)

BUSPIRONE

Mecanism de Acţiune:

● agonist al receptorilor 5-HT1A presinaptici - inhibă sinteza si eliberarea de serotonină

● agonist partial al receptorilor 5-HT1A postsinaptici (in hipocamp si cortex)

● Metabolitul 1-(2-pyrimidyl-pipera zine), 1-PP are acţiune blocantă α2 –adrenergică

● Cel mai selectiv anxiolytic (anxiolitic pur)

□ Actiunile alfa-blocante si D2 blocante sunt raspunzatoare de diminuarea nelinistii si

agitatiei psihomotorii

● Efectul anxiolitic al acestui medicament se instalează după cîteva săptămâni=>

utilizat în anxietatea generalizată

□ T1/2 mare (2-3 saptamâni) - sugereaza faptul ca actiunea sa se petrece mai degraba prin
intermediul unor mecanisme adaptative intraneuronale, decât prin actiune agonista pe receptor.

● nu are efecte sedative şi nu deprimă SNC

● spectru de siguranţă ridicat, puţine efecte adverse

● Nu dă anxietate de rebound sau semne de sevraj când se ia discontinuu

● Nu este eficace in panică!!!

Buspirone- Farmacocinetica

● Rapid absorbită digestiv

● Supusă intens metabolizării hepatice (hydroxylare şi dealkylare) – mai mulţi metaboliţi

activi (ex.1-(2-pyrimidyl-piperazine, 1-PP)

● Bine tolerată de către bătrâni, dar poate avea o un clearance incetinit

● Analogi:

● Ipsapirone

● Gepirone

5
● Tandospirone

Efecte adverse:

● tahicardie

● palpitaţii

● nervozitate

● tulburări GI

● parestezii

● constricţie pupilară dependent de doză

Altele- Proprietati

Agoniştii α2-Adrenergici (ex. Clonidina)

● Antihipertensiv

● A fost utilizat în tratamentul atacului de panică.

● Util în suprimarea anxietăţii din timpul tratamentului sindromului de sevraj la nicotină şi

analgesice opioide

● Scoaterea clonidinei din tratament după o utilizare de lungă durată trebuie făcută gradat –
poate induce criză hipertensivă

Antagoniştii β-Adrenergici (ex. Propranolol)

● Utilizat pentru tratamentul unor forme de anxietăţi, mai ales când sunt insoţite de
simptome severe fizice vegetative – transpiraţii, tremurături, tahicardie

● Efecte adverse ale propranololului: letargia, coşmaruri, halucinaţii

Circuitele de veghe si somn

□ Cortexul prefrontal – formatiunea nervoasa centrala a constiitei de sine;

□ Hipotalamusul lateral – comutatorul somn/veghe reglat de orexina/hipocretine;

□ Nucleul suprachiasmatic – comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumina/întuneric si

reglat de melatonina;

□ Nucleul tubero mamilar – care executa comanda de „off” a ciclului prin intermediul
histaminei declansând veghea si inhibând somnul;

6
□ Nucleul preoptic ventro-lateral – care executa comanda „off” prin intermediul GABA
inhibând veghea si activând somnul

Sedative/Hipnotice

□ Somnul normal are 2 faze distincte (care se derulează în cicluri de câte 90 minute)
identificate prin măsurători fiziologice: electroencefalograma, electromiograma,
electronistagmograma:

1. Faza fără miscări rapide ale ochilor (NREM). 70-75% din perioada somnului. Are patru
stadii. Cea mai mare parte a somnului 🡫 stadiul 2.

2. Fază cu mişcări rapide a ochiului (REM). – din care ne amintim visele

□ Un hipnotic ar trebui să producă un somn asemănător cu cel normal

□ Toate sedativ/hipnoticele induc somnul la doze mari

Proprietăţile Sedativ/Hipnoticelor

1) Scade perioada de latenţă (timpul de adormire)

2) Cresc durata stadiului 2 NREM a somnului

3) Scad durata fazei REM a somnului

4) Scade durata somnului cu unde lente (când au loc somnambulismul şi coşmarurile)

Toleranţa apare după 1-2 săptămâni

□ Unele sedativ/hipnotice deprimă SNC - în stadiul III al anesteziei

□ Datorită duratei lor de acţiune şi a perioadei de latenţa foarte scurte, barbituricele cum ar
fi thiopentalul şi methohexitalul sunt utilizate ca adjuvante în anestezia generala, pentru a induce
narcoza

Sedativ/Hipnotice

1) Benzodiazepine (BZD) Alprazolam, diazepam, oxazepam, triazolam, medazepam,

midazolam

2) Barbiturice

Pentobarbital, fenobarbital, tiopental, metohexital

7
3) Alcooli:

Etanol, cloralhidrat, paraldehida, tricloroetanol,

4) Imidazopyridine Zolpidem

5)Ciclopirolone Zopiclone

6) Propandiol carbamaţi Meprobamate

7) Piperidinedione Glutethimide

Altele:

9) β-Blocante Propranolol

10) Agonişti α2 adrenergici Clonidina

11) Antipsihotice Ziprazidon

12) Antidepresive Triciclice, SSRI

13) Antihistaminice Defenhidramina, hidroxizin

Toate anxioliticele/sedativele/hipnoticele ar trebui să fie utilizate numai pentru ameliorarea

simptomatică

*************

Toate medicamentele alterează ciclul somnului normal si ar trebui să fie administrate numai
pentru câteva zile sau săptămâni, niciodată luni

************

UTILIZATE NUMAI PENTRU TRATAMENTUL DE

SCURTA DURATĂ!!

Receptorul GABA-A

□ Glicoproteină oligomer

□ Rol major în sinapsele inhibitorii

□ Este un canal de Cl-

□ Legarea la GABA determină deschiderea canalului, creşterea fluxului ionic de clor in

celulă şi hiperpolarizarea membranei

8
Sedative-hipnotice

Mecanisme de actiune

1. Creşte transmisia GABAergică

□ Frecvenţa deschiderii canalelor

GABAergice. Benzodiazepine

□ Timpul de deschidere a canalelor GABAergice Barbiturice

□ afinitatea receptorului pentru GABA BDZ şi BARB

2. Stimulerea receptorilor 5-HT1A.

3. Inhibarea receptorilor 5-HT2A, 5-HT2C, şi 5-HT3.

Benzodiazepine

- Sunt cele mai importante sedativ-hipnotice

Au fost dezvoltate pentru a evita efectele nedorite ale barbituricelor (dependenţa)

□ Diazepam

□ Clordiazepoxid

□ Triazolam

□ Lorazepam

□ Alprazolam

□ Clorazepam => nordiazepam

□ Clonazepam

□ Oxazepam

□ Prazepam

Benzodiazepine - farmacodinamie

• stimularea receptorilor GABA-A - deschiderea canalului de Cl- intrarea ionului în celula

si instalarea inhibitiei;

9
• exista o multitudine de subtipuri de receptori GABA-A (6 alfa, 3 beta, 3 gamma, delta,
epsilon, pi, theta si 3 izoforme rho), repartitia genetica a acestor izoforme în sistemul nervos al
individului determina particularitatile raspunsului farmacologic:

• stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determina inhibitie fazica sinaptica cu

sedare,

• Stimularea izoformelor gamma 2, alfa 2, alfa 3 determina inhibitie fazica sinaptica cu liza
anxietatii,

• Stimularea izoformele delta, alfa 4, alfa 6 raspund la stimulare exercitata de alcool si

anestezice generale fiind localizate preponderent extrasinaptic,

• unele medicamente benzodiazepinice si non-

benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul alfa 1 al GABA-A, modulatori alosterici,
devenind agenti majori în reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon);

• asadar, raspunsul la benzodiazepine este o particularitate farmacogenomica;

Farmacocinetica Benzodiazepine

∙ Deşi BDZ sunt legate in proporţie mare de proteine (60-95%), sunt puţine interacţiuni cu
semnificaţie clinică

∙ Liposolubilitate înaltă 🡫 rată crescută de intrare in SNC 🡫 debut rapid al efectului

∙ Toate BDZ traversează placenta 🡫 detectabilă în laptele matern 🡫 poate determina efecte
depresante ale SNC la sugar

∙ Aproape toate BDZ sunt metabolizate prin oxidare microsomală (N-dealkilare şi

hidroxilare alifatica şi conjugare (la glucoronid)

∙ Redistribuire tisulară rapidă 🡫 acţiune lungă T1/2 lung şi eliminare prelungită (de la 10
la > 100 ore).

∙ Multe au metaboliţi activi cu T1/2 mai mare decât cel al moleculei primare

∙ Prototip este diazepam, care are metaboliţi activi (desmetil-diazepam si oxazepam) şi

durată lungă de acţiune (t½ = 20-80 h)

∙ Timpi diferiţi de latenţă şi de eliminare (T1/2 lung => sedare citeva zile)

Cinetica moleculei parentale (primare) nu reflectă durata efectului farmacologic

∙ oxazepam şi lorazepam, care sunt metabolizaţi direct la glucoronid, au puţine efecte

reziduale (sedare, ameţeală)

10
∙ Toate aceste medicamente sunt eliminate prin rinichi – urină

● BDZ pot fi considerate sigure (fără riscuri) dacă sunt folosite pe perioade scurte.

Utilizarea prelungită poate conduce la

dependenţă

● BDZ au efecte minime pe funcţia aparatelor respirator şi cardiovascular – comparativ cu

BARB şi alte sedativ-hipnotice

● BDZ reduc rata turnover-ului noradrenalinei (NA), dopaminei (DA) şi serotoninei (5-HT)
în diferiţi nuclei bazali

Efecte adverse:

❑ Depresia SNC: ameţeală, sedare excesivă, afectarea coordonării, greţuri, vărsături,

confuzie şi pierderea memorie

❑ Dezvoltă toleranţă la aproape toate efectele de mai sus

❑ Poate dezvolta dependenţă

❑ Sindromul de sevraj – poate include convulsii şi moarte

NB: Intreruperea terapiei cu benzodiazepine se face gradat!!!

Toxicitate/Supradozare cu Benzodiazepine

● Supradoza este tratată cu flumazenil

(antagonist al receptorilor BDZ, cu T1/2 scurt)

● funcţia respiratorie ar trebui asigurată şi monitorizată

● La pacienţii cu supradoze de BDZ luate asociat cu antidepresive triciclice după

administrarea de flumazenil pot apare convulsii, aritmii severe

Interacţiuni medicamentoase ale BDZ

❑ efecte de sumare cu alţi depresanţi ai SNC

❑ Asocierea cu anxiolitice, antihistaminice, anticolinergice, alcool trebuie evitată

❑ BDZ reduc efectul medicamentelor antiepileptice

❑ metabolismul BDZ poate fi scazut de SSRI şi contraceptivele orale

Barbiturice

11
□ Fenobarbital

□ Pentobarbital

□ Metohexital

□ Amobarbital

□ Mefobarbital

□ Secobarbital

BARBITURICE - CLASIFICARE

▪ Cu actiune lunga (24-28 h)

▪ FENOBARBITAL

▪ Cu actiune intermediara (8-24h)

▪ AMOBARBITAL

▪ Cu actiune scurta (3-8h)

▪ PENTOBARBITAL

▪ SECOBARBITAL

▪ Cu actiune ultrascurta (25 min)

▪ TIOBARBITAL

Farmacocinetica Barbituricelor

□ Absorbţie rapidă după administrare orală

□ Debut rapid al efectelor centrale

□ Intens metabolizate în ficat (cu excepţia fenobarbitalului)

□ nu există metaboliţi activi

□ Fenobarbitalul şi meprobamatul -inducţie enzimatică hepatică

□ Fenobarbitalul este excretat nemodificat Excreţia sa poate fi crescută prin alcalinizarea

urinii

□ La vârstnici şi la cei cu insuficienţă hepatică – ar trebui să se reducă dozele

12
Proprietăţile Barbituricelor

Mecanism de acţiune.

● Cresc durata de deschidere a canalelor ionice GABA ergice.

● La concentraţii crescute poate avea efect

GABA-mimetic

Mai puţin selectivi decât BDZ, deasemenea:

● Deprimă neurotransmisia excitatorie

● Are efecte nonsinaptice membranare

Toxicitate/Supradozare

□ Deprimă centrii medulari respiratori – principala cauză de moarte

□ Deprimă controlului vasomotor si miocardul

□ Dependenţă fizică puternică - după utilizare de lungă durată

□ Sindromul de sevrajul: anxietate, insomnie, excitabilitatea SNC, şi convulsii

□ Medicamentele cu T1/2 lung au un sindrom de sevraj modest

□ Medicamentele cu latenţă scurtă sunt intens addictive

□ Nu exista antidot în supradozare cu BARB.

□ Contraindicaţii la pacienţii cu porfirie

Diverse

□ Zolpidem (BZalfa1 selective)

□ Zopiclone (BZalfa1 selective)

□ Cloralhidrat

Zolpidem

● Structural neinrudit cu BDZ dar la fel de eficient

● Efecte minime de relaxare musculară şi anticonvulsivante

13
● Rapid metabolizat de căte enzimele hepatice în metaboliţi inactivi

● Dozarea trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, bătrâni sau la cei care iau
Cimetidină.

Zolpidem – Proprietăţi

Mecanism de Acţiune:

● Leagă selectiv la receptorii BZalfa1

● Facilitează inhibiţia neuronala mediată

de GABA

● Acţiunea sa este antagonizată de flumazenil

Altele – Proprietăţi

Cloralhidrat

□ Este utilizat la pacienţii instituţionalizaţi Dislocuieşte warfarina (anti-coagulant) de pe

proteinele plasmatice

□ Biotransformare crescută

ANTIEPILEPTICE/ ANTICONVULSIVANTE

Epilepsiile

❑ Un grup de tulburări cronice ale SNC caracterizate prin convulsii recurente

❑ Convulsia - episoade brusc instalate, tranzitorii şi necontrolate ale creierului ca rezultat a

descărcărilor neuronilor manifestate prin modificări

▪ motorii

▪ senzoriale

▪ vegetative

▪ psihice

Epilepsiile – mecanism de producere

14
❑ Activitatea coordonată dintre neuroni depinde de controlul echilibrului dintre influenţele
excitatorii şi inhibitorii asupra activităţii electrice deoparte şi de alta a membranei celulare
neuronale

❑ Fiziopatologia epilepsiilor probabil implică dezechilibrul localizat dintre aceşti factori,

care conduc la instabilitate focală neuronală

❑ În creierul epilepticilor s-au găsit:

o o reducere a activităţii ATP-azei asociată unor canale ionice transmembranare (de sodiu)

o o reducere în activitatea inhibitorie a neuronilor GABA - ergici

Cauze ale convulsiilor acute

□ Traumatisme

□ Encefalite

□ Medicamente

□ Traumatisme la naştere

□ Sevrajul la antidepresive

□ Tumori

□ Febră înaltă

□ Hipoglicemie

□ Acidoze severe

□ Alkaloze severe Hiponatremie

□ Hipocalcemie

□ Idiopatice

Clasificarea convulsiilor

15
Convulsii partiale (focale)

I. Convulsii Simple Partiale

II. Convulsii Complexe Partiale

Convulsii Generalizate

I. Absenţele epileptice

II. Convulsii Tonico-Clonice

III. Convulsii Atone

IV. Convulsii Clonice şi Mioclonice

V. Spasmul Infantil

Medicatia Epilepsiilor/anticonvulsivante

Obiective:

□ Blocarea descărcărilor neuronale repetitive

□ Blocarea descărcărilor neuronale sincronizate

□ Blocarea propagării convulsiei

Efectele adverse minime - scheme simple de medicaţie

MONOTERAPIA ESTE RECOMADATĂ LA CELE MAI MULTE CAZURI

Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante

Strategii:

□ Modificarea conductanţei ionice

□ Creşterea neurotransmisiei inhibitorii (GABAergice)

□ Scăderea activităţii excitatorii (glutamatergice)

Actiunea Fenitoinului asupra Canalelor de Na+

A. Repaos

A. Sosirea potenţialului de actiune determină depolarizarea şi deschiderea canalelor

permiţind sodiului să intre

16
SYNAPSA GABAergică

Medicamentele care acţionează la nivelul sinapsei GABAergice

□ agonistii GABA

□ antagonistii GABA

□ Barbituricele

□ Benzodiazepinele

□ Inhibitorii recaptării GABA

SYNAPSA GLUTAMATERGICĂ

□ Sinapse Excitatorii:

□ Permeabile pentru Na+, Ca2+ şi K+

□ Ionul de Magnesiu blocheză canalul în stare de rapaos

□ Glycina (GLY) creşte legarea GLU sau NMDA la canalul deschis

□ Agoniştii: NMDA

(N-Methyl-D-aspartate ), AMPA

(α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-i soxazolepropionic acid), Kainatul

1) Hydantoine: fenitoin

2) Barbiturice: fenobarbital

3) Oxazolidinedione: trimetadion

4) Succinimide: etosuximida

5) Acetiluree: fenacemid

1) Structuri diferite:

1) carbamazepina

2) acidul valproic

3) BDZ

2) Compuşi noi:

17
1) Felbamat (Japonia)

2) Gabapentin

3) Pregabalin

4) Lamotrigin

5) Tiagabin

6) Topiramat

7) Vigabatrin

Parametrii farmacocinetici

FENITOIN

□ Cel mai vechi antiepileptic nesedativ

□ Util în toate tipurile de epilepsie, cu excepţia absenţelor

□ Fosfenitoinul- promedicament mai solubil – uz parenteral

□ Alterează conductanţa canalelor de Na+, Ca2+ and K+.

□ Inhibă frecvenţa descărcărilor repetitive

□ Alterează concentraţia aminoacizilor excitatori

□ Altereaza neurotransmisia NA, ACh, GABA

Toxicitate:

• Ataxie, nistagmus

• Tulburări cognitive

• Hirsutism

• hiperplasia gingivală

• Innasprirea trasăturilor faciale

• Exacerbarea crizele de absenţe epileptic

CARBAMAZEPINA

□Antidepresiv Triciclic, (bipolar)

18
□Conformaţie 3-D similară cu a fenitoinului

□Util în toate tipurile de epilepsie cu excepţia epilepsiei mioclonice

□Mecanism similar cu al fenitoinului

□Inhibă frecvenţa descărcărilor repetitive

□Scade activitatea presinaptică

□Inhibă recaptarea şi eliberarea NA, dar nu şi GABA

□Potenţează efectele postsinaptice ale GABA

□Metabolitul este active

Toxicitate:

• Autoinductia metabolismului

• greţuri şi vărsături

• Granulocitopenie

• Anemia aplastică

• Exacerbarea crizelor de absenţe epileptice

OXCARBAZEPINA

□ Inrudit cu carbamazepina

□ Profil toxic imbunătăţit

□ Mai puţin eficient decât carbamazepine

□ Metabolitul este activ

□ Mecanismul similar cu al carbamazepinei – altereaza conductanţa Na+ şi inhibă

frecvenţa descărcărilor repetitive

Toxicitate:

• Hiponatremia

• Inducţie enzimatică hepatică -mai puţin decît carbamazepina

FENOBARBITAL

19
□ este considerat cel mai sigur antiepileptic,

□ Dar are efecte sedative

□ Mulţi îl consideră medicamentul de alegere numai in epilepsia la copil

□ Induce modificări ale balanţei acido-bazice

□ Util în convulsiile partiale, generalizate tonico-clonice şi febrile

□ Prelungeşte deschiderea canalelor de Cl-

□ Blochează răspunsurile excitatorii ale GLU (AMPA). Blochează curenţii de Ca2+ (L,N).

□ Inhibă frecvenţa descărcărilor repetitive ale neuronilor numai la concentratii crescute.

Toxicitate:

□ Sedare

□ Tulburări cognitive

□ Tulburări de comportament

□ Inducţie enzimatică hepatică

□ Poate agrava crizele de absenţe epileptice şi convulsiile atonice

PRIMIDONA

□ Metabolizat la fenobarbital şi feniletilmalonamida (PEMA), amândoi metaboliţi activi

□ Eficienţi împotriva convulsiilor partiale şi generalizate tonico-clonice

□ Absorbţie completă, slab legate de proteinele plasmatice

□ Ar trebui iniţiate dozele lent pentru a evita sedarea şi tulburările GI

□ Mecanismul său de actiune poate fi asemănător mai mult cu al fenitoinului decît cu al

barbituricelor

Toxicitate:

• aceleaşi ca ale fenobarbitalului

• sedare precoce

• tulburări

20
• gastrointestinal

VALPROATUL (ACID VALPROIC)

□ Complet ionizat la pH organismului

– ionul valproate este forma activă

□ seria acizilor carboxilici cu activitate antiiepileptică

□ Mecanismul de actiune, similar cu al fenitoinului

□ ⇑ nivelul de GABA din creier

□ poate facilita activitatea acid glutamat decarboxilazei (GAD)

□ Inhibă activitatea GAT-1. ⇓

[aspartate]Brain?

□ Poate creşte conductanţa membranară pentru potasiu

□ Util în toate tipurile de epilepsia

Toxicitate:

• Creşte nivelul enzimelor metabolizatoare hepatice inclusiv cele proprii

• Greţuri, vărsături

• Dureri abdominale şi arsuri

• Tremor, căderea părului

• Scădere în greutate

• hepatotoxicitate idiosincratică

• Interacţiuni negative cu alte antiepileptice

• Efecte teratogene: spina bifida

ETOSUXIMIDA

□ de prima alegere în absenţele epileptice

□ eficacitate şi siguranţă inalta

□ nu leagă de proteinele plasmatice sau de grasimi

21
□ Mecanismul de acţiune implică reducerea curentului ionic prin canalele de Ca2+ (T-type)
in thalamus

La concentraţii înalte:

□ Inhibă Na+/K+ ATPase

□ Scade rata metabolismului cerebral

□ Inhibă GABA aminotransferase (GAT)

□ Fensuximide = mai puţin eficace

□ Metosuximide = mai toxic

Toxicitate:

• Tulburări gastrice – durere, greţuri

• Lethargie şi oboseala

• cefalee

• Euphoria

• Ras cutanat

• Lupus eritematos (?)

CLONAZEPAM

□ benzodiazepină

□ Durată lungă de acţiune eficientă în absenţele epileptice

□ Unul dintre cele mai potente

antiepileptice cunoscute

□ Eficient în unele cazuri de convulsii

mioclonice

□ A fost încercat şi spasmul infantil

□ Dozele de atac ar trebui să fie mici

□ Creşte frecvenţa de dechidere a canalor de Cl-

22
Toxicitate:

• Sedare intensă

VIGABATRIN (γ-vinyl-GABA)

□ Absorpţie rapidă, biodisponibilitate ~ 60%, T1/2 6-8 h,

□ eliminat prin rinichi

□ Util în epilepsia partială şi sindromul West’s

□ Contraindicat în boli mentale preexistente

□ inhibă ireversibil

GABA-aminotransferase (enzimă responsibă de metabolismul GABA) => creşte efectul inhibitor

al GABA.

□ S(+) enantiom este activ

Toxicitate:

• ameţeli

• Scădere in G

• Agitaţie

• Confuzie

• Psihoze

LAMOTRIGINE

□ Numai asociat terapiei cu acid valproic

□ Aproape complet absorbit

□ T1/2 = 24 h

□ Leagă puţin de proteinele plasmatice

□ Deprimă stimulii neuronali rapizi şi susţinuţi şi produce inactivare a canalelor de sodiu

voltaj dependente din epilepsia parţială

□ Eficace de asemenea în epilepsia mioclonică şi generalizată la copil sau în atacul de

absenţă

23
Toxicitate:

• ameţeli

• cefalee

• diplopie

• greţuri

• somnolenţă

• rash

FELBAMATE

□ Eficient in convulsiile partiale dar are efecte adverse.

□ Numai ca medicatie de a treia linie in cazurile refractare

Toxicitate:

• Anemie aplastica

• Hepate severe

TOPIRAMATE

□ Rapid absorbit, biodisoponibilitate >80%, nu are metaboliti activi, excretat in urina.T1/2

= 20-30 h

□ inhibă descărcărilor repetitive in cultura de neuroni, implicind blocarea canalelor de sodiu

voltaj-dependente

□ Potenteaza efectele inhibitorii ale GABA (actionind la situsuri diferite de ale BDZ si
BARB)

□ Deprima actiunea excitatorie a

kainatului pe recetorii AMPA

□ Este utilizat ca medicatie de asociere in formele rezistente de epilepsii partiale sau

generalizate

Toxicitate:

□ Somnolenta

24
□ Oboseala

□ Ameteli

□ Incetinirea cognitiei

□ Parestezii

□ Nervozitate

□ Confuzii

□ Urolitiaza

□ efecte teratogene pe modelele pe animal

TIAGABINE

□ Biodisponibilitate 100%, leagă puternic de proteinele plasmatice

□ T1/2= 5 -8 h

□ Eficace în epilepsiile partial şi generalizate tonico-clonice.

□ Inhibă recaptare GABA, inhibitor GAT-1

□ Creste nivelul de GABA,

□ potenteaza efectul GABA (actionând pe situsuri diferite de ale BDZ şi BARB)

□ Deprima acţiunea excitatorie a kainatului asupra receptorilor AMPA

Toxicity:

• ameteli

• nervozitate

• tremor

• dificultăţi de concentrare

• depresie

• astenie

• labilitate emotional

• psihoze

25
• rash cutanat

• efecte teratoge pe modele animale

GABAPENTIN

□ Util ca adjuvant în epilepsiile partiale şi generalizate tonico-clonice

□ Nu induce enzimele hepatice

□ Nu leagă de proteinele plasmatice

□ Interacţiuni medicamentoase neglijabile

□ Potenţă scăzută

□ Un aminoacid analog al GABA care nu acţionează pe receptorii GABA

□ poate altera metabolismul GABA

□ nu alterează transportul sinaptic

Toxicitate:

• somnoleţă

• ameţeli

• ataxia

• cefalee

• tremor

PREGABALIN

□ un analog al GABA

□ nu se leagă direct la receptorii GABAA, GABAB, GABAp sau benzodiazepine

□ nu blochează canalele de sodiu și nu este activă la receptorii opioizi

□ Este modificator ai subunității α2δ care afectează GABA. În contrast cu distribuția

subunităților α2δ-1 și α2δ-2, legarea se corelează parțial cu neuronii GABAergici.

□ Pregabalin creçte densitatea proteinelor GABA transporter și crește rata de transport

funcțional GABA.

26
□ crește concentrațiile GABA extracelulare în creier prin producerea unei creçteri
dependente de doză în decarboxilaza acidului L-glutamic

□ Indicata in convulsii, durere neuropata, tulburari anxioase

Toxicitate:

• amețeli

• astenie

• somnolență

• nervozitate

• tulburări de memorie

• tremor

• cefalee

• diaree

• depresie

• confuzia

• afazia

• parestezii

ZONISAMIDE

□ Biodisponibilitate buna

□ T1/2 = 1 - 3 zile

□ Eficient in convulsiile partiale si generalizate tonico-clonice

□ inactiveza canalele de sodiu voltage dependente

□ interfereaza canalele de Ca2+

Toxicitate:

• ameteli

• tulburari cognitive

27
• incidenta crescuta de litiaza renala (?)

28