Sunteți pe pagina 1din 7

Analgetice-Antipiretice-Antiinflamatoare (Antiinflamatoare nesteroidale - AINS)

B.1. CLASIFICRI
Majoritatea autorilor prefer clasificri pe criterii chimice adesea simplificatoare ( de exemplu Katzung 1990, le mparte n aspirin i "celelalte mai noi"). Deosebit este clasificarea prezent n tratatul Smith-Reynard (1952) care ia drept criteriu, inhibarea sintezei de PG precum i ultimele ncercri de a clasifica aceste substane n funcie de aciunea lor asupra COX1 sau/i COX2. Nici aceast din urm clasificare nu este perfect, deoarece snt substane care se regsesc n ambele grupe. n privina clasificrilor pe baze chimice, ele nu au dect meritul de a arta varietatea structurilor care pot determina efecte analgetice. Rmne un deziderat clasificarea complex bazat pe mecanismele de aciune. Remarcm n acelai timp, presiunea mare exercitat de ctre firmele productoare de medicamente asupra corpului medical i a publicului larg prin toate mijloacele (inclusiv mass-media), fapt generator de confuzie i dificultate n alegerea unui AINS, mai ales c acestea se vnd fr prescripie medical. Considerm c informaiile oferite n continuare ar putea fi de folos celor care doresc s se orienteze n aceast "jungl" a analgezicelor, antipireticelor i antiinflamatoarelor. Privitor la doze, se recomand confruntarea mai multor surse de informare.

CLASIFICAREA ANALGEZICELOR NEOPIOIDE DUPA STRUCTURA CHIMICA


1. Derivai salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, salsalat, diflunisol, sulfasalazin, olsalazin. 2. Derivai de p-aminofenol: acetaminofen, fenacetin. 3. Derivai indolici i indandenacetici: indometacin, sulindac, etodolac. 4. Acizi eteroacrilacetici: tolmetin, diclofenac, ketorolac. 5. Acizi arilpropionici: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen,oxaprozin. 6. Acizi antranilici: acid mefenamic, acid meclofenamic, acid flufenamic, acid niflumic, diclofenac. 7. Acizi enolici: oxicami, piroxicam, tenoxicam, pirazolidindione, dipyrone, oxifentatrazon. 8. Alkanone: nabumeton. Clasificarea prezentat - o ncercare de a pune de acord mai multe date provenite din variate surse biografice - este de fapt o niruire de grupe chimice i de ageni farmacologici, dintre care unii snt prezeni pe unele piee n timp ce n alte ri au fost scoi din uz sau nu au fost acceptai (vezi cazul dypironei n SUA). Ali ageni cu mecanisme diferite (antagoniti ai leukotrienelor, docibenone, zileuton, docebenona, tenidap) snt mai degrab antiinflamatoare dect analgezice. Datorit dificultilor de clasificare a analgezicelor neopioide, unii autori vorbesc doar de substane predominant analgezice, antipiretice i antiinflamatorii nesteroidale (AINS), ultimele avnd caliti antireumatice mai nete. Dei farmacocinetica lor este mai puin cunoscut (dei cunoterea ei ar duce la evitarea multor eecuri terapeutice), considerm util o trecere n revist a ctorva date.

B.2. FARMACOCINETICA
B.2.a. ASPIRINA I DERIVA II SALICILATI Absorbia: Administrai pe cale oral, salicilaii se absorb rapid, parial la nivel gastric, dar mai ales la nivelul mucoasei intestinului subire. Rata de absorbie este dependent de multipli factori, n special de viteza de dezintegrare i de coeficientul de solubilitate al formei medicamentoase (n cazul n care medicamentul se administreaz p.o., sub form de tablete), de pH-ul suprafeelor mucoase i de timpul de evacuare gastric. Aspirina (acidul acetilsalicilic) ingerat este n majoritate absorbit ca atare, doar o mic parte ptrunde n circulaia sistemic sub form de acid salicilic, n urma hidrolizei de ctre esterazele mucoasei gastro-intestinale i hepatice. Absorbia salicilailor survine prin difuzia pasiv la nivelul mucoaselor digestive, fie a acidului salicilic nedisociat, fie a acidului acetilsalicilic, funcie de pH-ul gastric. Nu exist diferene semnificative ntre ratele de absorbie ale salicilatului de sodiu, aspirinei i ale altor numeroase preparate tamponate ale salicilailor. Prezena alimentelor ntrzie absorbia acestor derivai. Absorbia salicilailor la nivelul mucoasei rectale este mai lent i mai puin complet comparativ cu calea oral; de aceea, administrarea pe aceast cale nu este recomandat n situaiile care necesit realizarea de concentraii plasmatice mari de medicament. Acidul salicilic, condiionat sub form de linimente i unguente, se absoarbe rapid prin pielea intact, existnd pericolul intoxicrii acute n urma aplicrii pe suprafee cutanate mari. Metil-salicilatul este rapid absorbit n urma aplicrii cutanate; pe cale intern, metil-salicilatul se absoarbe dup un timp mai ndelungat, i de aceea, este foarte util i chiar se impune lavajul gastric n intoxicaiile depistate ntr-un stadiu avansat. Distribuia: Consecutiv absorbiei, salicilaii se distribuie n majoritatea esuturilor i fluidelor printr-un proces pasiv, dependent de pH. Salicilatul este transportat activ de-a lungul plexurilor coroidiene de ctre un sistem saturabil, de capacitate redus. Traverseaz cu uurin bariera feto-placentar. Volumele de distribuie ale dozelor terapeutice uzuale de aspirin i salicilat de sodiu n cazul indivizilor normali, au o medie de 170 ml/kgc; la doze terapeutice maxime, acest volum crete la 500 ml/kgc. Concentraii plasmatice decelabile apar la mai puin de 30' de la administrare, concentraia maxim fiind atins dup aproximativ 2 ore, scznd ulterior n mod gradat. Aspirina poate fi detectat n plasm doar pentru o scurt perioad de timp, deoarece este rapid hidrolizat n plasm, ficat i eritrocite. Concentraiile plasmatice ale aspirinei snt ntotdeauna joase i rareori depesc 20 micrograme/ml la dozele terapeutice obinuite. Metil-salicilatul este hidrolizat la acid salicilic, n special la nivel hepatic. Salicilatul este legat de proteinele plasmatice n proporie de 80-90%, n mod special de albumin; acest procent se reduce pe msur ce concentraiile plasmatice cresc. n plus, hipoalbuminemia, care apare de pild n artrita reumatoid, se asociaz cu o cretere a procentului de salicilat plasmatic liber. La nivelul situsurilor de legare de pe proteinele plasmatice, salicilatul intr n competiie cu numeroi ali compui, de pild: T4, T3, penicilina, fenitoinul, sulfinpirazona, bilirubina, acidul uric, precum i alte AINS, ca naproxenul. n asemenea situaii, aspirina se cupleaz cu proteinele plasmatice ntr-o cantitate mult redus. Metabolism i excreie: Metabolizarea salicilailor are loc n numeroase esuturi, dar mai ales la nivel hepatic, n reticulul endoplasmatic i mitocondrii. Principalii trei metabolii ai salicilatului sunt acidul saliciluric (conjugat cu glicina), glucuronidul eteric sau fenolic, i glucuronidul esteric sau acilat. O mic fraciune

este oxidat la acid gentizinic (acid 2,5-dihidroxibenzoic) i la acizii 2,3dihidroxibenzoic i 2,3,5-trihidroxibenzoic; se formeaz n cantiti foarte mici i acid gentizuric, i un compus conjugat cu glicina, al acidului gentizinic. Salicilaii se excret urinar sub form de acid salicilic liber (10%), acid saliciluric (75%), glucuronid fenolic (10%), glucuronid acilat (5%) i acid gentizinic (<1%). Totui, proporia de salicilat liber excretat nu este fix, depinznd att de doz (n cazul dozelor foarte mari eliminarea se desfoar conform unei cinetici de ordinul zero), ct i de pH-ul urinar. Astfel, n urina alcalin, mai mult de 30% din cantitatea ingerat se elimin sub form de salicilat liber, n timp ce n urina acid se elimin sub aceast form doar maxim 2% din cantitatea total ingerat. Diflunisalul (un derivat al acidului salicilic), este eliminat renal sub form de compui glucuronici i, n cantiti reduse, trece i n laptele matern. T1/2 plasmatic pentru aspirin este de 15'; pentru salicilat, 2-3h (la doze mici) i aproape 12h la doze antiinflamatoare uzuale.T1/2 al diflunisalului este de 8-12 ore. T1/2 al salicilatului poate ajunge la 15-30h la doze terapeutice mari sau la doze toxice. Creterea relativ redus a dozelor se poate solda cu o cretere disproporionat a nivelelor plasmatice ale salicilatului. Aceast eliminare dependent de doz este rezultatul capacitii limitate a ficatului de a forma acid saliciluric i glucuronid-fenolic i ca urmare, o cantitate mai mare de medicament este excretat sub form nemetabolizat. Aspirina este unul dintre AINS pentru care determinarea nivelelor plasmatice poate reprezenta un mijloc de a monitoriza terapia i toxicitatea. Concentraia plasmatic a salicilatului este crescut n situaiile caracterizate prin scderea ratei filtrrii glomerulare sau a secreiei la nivelul tubului proximal (de exemplu, n afeciunile renale sau n prezena inhibitorilor sistemului de transport renal cum ar fi probenecidul). Modificrile pH-ului urinar au efecte semnificative asupra excreiei salicilatului astfel nct clearance-ul salicilatului este de aproximativ 4 ori mai mare la pH=8 dect la un pH sanguin de 6. Nivelele crescute ale fluxului urinar scad reabsorbia tubular, n timp ce n oligurie, are loc fenomenul invers. B.2.b. DERIVA I DE PARAAMINOFENOL (ACETAMINOPHEN) Se absoarb rapid i aproape complet din tractul gastro-intestinal. Concentraia plasmatic atinge un nivel maxim dup 30'-60' de la administrare, iar T1/2 plasmatic este, la doze terapeutice, de cca 2 ore. Se distribuie relativ uniform n majoritatea fluidelor organismului. Traversesaz bariare feto-placentar. Legarea de proteinele plasmatice este variabil, doar 2050% fiind complexat proteic, n cazul intoxicaiei acute. Este metabolizat prin conjugare hepatic cu acidul glucuronic (60%), acidul sulfuric (35%), sau cistein (3%); cantiti reduse de metabolii hidroxilai i deacetilai au fost detectate urinar. Copiii au un aparat enzimatic imatur, motiv pentru care glucuronidarea este mai lent i incomplet. O proporie redus de acetaminophen este supus, n cadrul primei faze de metabolizare, N-hidroxilrii mediate de cit.P450 2E1, 3A4, 1A2 i 2C9, pentru a forma, n diferite proporii, N-acetil-p-benzoquinone-imine, un intermediar foarte reactiv, responsabil de efectele hepatotoxice i nefrotoxice ale acetaminophenului. Acest metabolit reacioneaz n mod normal, n cursul celei de a doua faze, cu gruprile -SH ale glutationului, aceasta reprezentnd reacia de detoxifiere. Dar, consecin a ingestiei de cantiti foarte mari de acetaminophen, metabolitul este sintetizat n cantiti suficiente pentru a epuiza rezervele hepatice de glutation; n aceste condiii, are loc reacia cu gruprile -SH ale proteinelor hepatice, avnd ca rezultat necroza hepatic, datorit probabil acumulrii intracelulare de Ca2+, activrii de endonucleaz dependent de Ca2+ i fragmentrii ADN-ului.

Dup administrarea de doze terapeutice, 90-100% din medicament se poate regsi n urin, sub form de metabolii inactivi, n interval de 24 de ore. Se excret i n laptele matern. B.2.c. DERIVA I INDOLICI (INDOMETACINUL, SULINDACUL, TOLMETIN) Administrai pe cale intern, sunt aproape complet i rapid absorbii de la nivelul mucoasei intestinului subire i al mucoasei rectale. Nivelele maxime plasmatice sunt atinse dup cca 2h de la administrarea pe stomacul gol, absorbia fiind ntrziat n cazul administrrii postprandiale. Derivaii indolici se gsesc n plasm n cea mai mare parte (99%) cuplai cu proteinele plasmatice. Metabolizarea acestor compui are loc la nivel hepatic. Indometacinul este transfomat n metabolii inactivi, prin O-demetilare (50%), conjugare cu acid glucuronic (10%) i N-deacilare. Sulindacul este metabolizat prin oxidare la sulfan i reducere la un derivat sulfidic (acesta fiind ultimul metabolit activ), cu potenial hepatotoxic. Metaboliii, precum i cantiti reduse de drog nemetabolizat, sunt eliminai renal (50-60%), biliar (realiznd circuit hepato-entero-hepatic) i prin fecale (cca 33%). T1/2 plasmatic este variabil, datorit n parte circuitului hepato-enterohepatic, fiind n medie de cca 4h, n cazul indometacinului, 7h n cazul etodolacului, 1,5h pentru tolmetin i 18h pentru sulindac. B.2.d. DERIVA I DE ACID PIRANOCARBOXILIC (ETODOLAC) Recunoscut de o serie de studii ca realiznd o inhibiie mai redus a sintezei prostaglandinelor din mucoasa gastric , etodolacul se absoarbe rapid de la nivel digestiv, atingnd concentraii maxime plasmatice dup 1h de la administrare. Are un T1/2 de 7h; legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de peste 99%. Excreia metaboliilor se face n cea mai mare parte pe cale renal. B.2.e. DERIVA I ANTRANILICI (FENAMA I) Sunt AINS, derivai ai acidului N-fenilantranilic. Concentraiile maxime plasmatice sunt atinse n timp de 0,5-2 h de la administrarea per os a unei doze de meclofenamat, i la 2-4 h, n cazul acidului mefenamic. Au T1/2 diferii (ntre 2 i 4 h). Realizeaz o legare de proteinele plasmatice n proporie de >99%. La om, cca 50% din doza de meclofenamat administrat se elimin pe cale renal, ca derivat 3-hidroximetilic, derivat 3-carboxilic i conjugaii acestora. n cazul acidului mefenamic, doar 6% se excret urinar. Att n cazul meclofenamatului, ct i pentru acidul mefenamic, cca 20% se elimin prin fecale, n principal sub forma derivailor 3-carboxilici. B.2.f. DERIVA I DE ARIL (TOLMETIN, KETOROLAC, DICLOFENAC) Sunt rapid i aproape complet absorbii dup administrare oral. Administrarea odat cu alimentele ncetinete doar viteza de absorbie, fr a avea efect asupra cantitii absorbite. Nivelele sanguine maxime sunt atinse dup 30-60' de la administrare. Aproximativ 90%-99% circul sub form de complexe proteice, iar T1/2 plasmatic este de cca 5h, pentru tolmetin i ketorolac, i 1-2h n cazul diclofenacului. Aceti compui se acumuleaz n fluidul sinovial, ceea ce poate explica durata efectului terapeutic, considerabil mai mare dect T1/2.

Sunt n mare parte metabolizai hepatic, n special prin conjugare. Diclofenacul prezint un "efect al primului pasaj" substanial, astfel c doar 50% din cantitatea administrat ajunge n circulaia sistemic. Excreia renal este responsabil pentru cea mai mare parte din cantitile eliminate, rata eliminrii fiind diminuat la pacienii vrstnici i cei cu insuficien renal. Aproximativ 35% din cantitatea de metabolii ai diclofenacului este eliminat la nivel biliar. B.2.g. DERIVATI AI ACIDULUI PROPIONIC (IBUPROFEN, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, KETOPROFEN, NAPROXEN, OXAPROZIN) Se consider c aceti derivai sunt, dintre AINS, printre cei mai activi ageni analgezici; aceasta se datoreaz n parte i faptului c, la fel ca diclofenacul, acetia blocheaz nu doar ciclooxigenaza ci i lipooxienaza, ceea ce conduce la inhibarea sintezei de leucotriene, mediatori importani ai durerii (mai ales LTB4). Administrai pe cale intern, se absorb rapid i complet, excepie fcnd fenoprofenul, care se absoarbe n proporie de 85%. Prezena alimentelor reduce viteza de absorbie, fr a avea ns efecte considerabile asupra cantitilor absorbite. Doar n cazul fenoprofenului, sunt diminuate nivelele sanguine maxim atinse. Nu s-a semnalat vreo influen asupra ratei de absorbie n cazul administrrii concomitente de antacide. Naproxenul administrat sub form de sare sodic sau concomitent cu bicarbonatul de sodiu este absorbit n proporie mai mare, n timp ce oxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu diminu procesul de absorbie a acestui drog. Pentru majoritatea acestor produi, nivelele sanguine maxime sunt atinse dup 1h - pentru Ketoprofen, Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen i 4h -pentru Naproxen i Oxaprozin, de la administrarea per os. n cazul ibuprofenului i naproxenului, este valabil i eficient administrarea intrarectal, dei viteza de absorbie este evident mai redus. Flurbiprofenul, aflat n studiu pentru tratamentul leziunilor esutului moale, se administreaz, n acest scop, sub form de patch. Metabolizarea acestor medicamente are loc la nivel hepatic, n cea mai mare parte printr-un proces de hidroxilare (ce are loc la nivel microsomal) sau glucuronoconjugare. n plasm se regsesc, n concentraii mari (99%), sub form legat de albumine. Se acumuleaz n cantiti crescute n sinovial, n timp ce nivelele plasmatice diminu. Experienele efectuate pe animale de laborator arat c ibuprofenul i metaboliii traverseaz cu uurin bariera fetoplacentar. Timpii de njumtire ai compuilor din aceast clas de AINS sunt foarte variabili, cuprini ntre cca 2h (n cazul ibuprofenului, fenoprofenului, ketoprofenului), 6h pentru flurbiprofen, 12-14h n cazul naproxenului, i 40-50h pentru oxaprozin. Evident, aceste valori cresc la vrstnici i pacienii cu funcia renal alterat. Excreia este n principal renal, n cea mai mare parte sub form de compui conjugai cu acidul glucuronic. Oxaprozinul se elimin pe cale renal n proporie mai redus (55%), 35% fiind eliminat prin fecale. Ketoprofenul se elimin i pe cale biliar, n proporie de 25 %. Naproxenul se elimin n cantiti reduse i n laptele matern. Derivaii acidului propionic sunt izomeri optici sau enantiomeri, formnd amestecuri racemice. Aceast proprietate, datorat existenei n molecula compuilor propionici, a unui atom de carbon asimetric n poziia alfa a gruprii carboxilice, o ntlnim i la alte grupe de AINS, precum derivaii pirazolonici (Bumadizone) sau indolici (Etodolac, Sulindac). Cu excepia naproxenului, ceilali reprezentani propionici se comercializeaz sub forma compuilor racemici. S-a sugerat c aceasta poate

explica, pn la un punct, variaiile interindividuale ale rspunsurilor benefice i adverse la AINS: activitatea antinociceptiv a enantiomerului R, posibilul rol al acestui enantiomer n inducerea toxicitii gastro-intestinale a amestecurilor racemice, existena metaboliilor cu potenial imunogenic (n cazul amestecurilor racemice), capacitatea pe care o au aceste amestecuri de a afecta cinetica altor droguri. n ceea ce privete absorbia, s-a demonstrat c timpul necesar atingerii concentraiei plasmatice maxime este similar pentru cei doi izomeri, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i ketoprofenului, att la sntoi, ct i la pacieni artritici, indiferent de vrst. Cmax ns este identic numai pentru ketoprofen i flurbiprofen, la pacieni artritici, dup administrarea de doze multiple, i este mai mare pentru forma S, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i idoprofenului; de asemenea, este mai mare pentru forma R, n cazul unic al ketoprofenului administrat ntr-o singur doz, la artritici, indiferent de vrsta pacientului. La nivelul situsurilor de cuplare pe proteinele plasmatice, exist o concuren ntre cei doi enantiomeri ai fiecruia dintre derivaii propionici. De exemplu, n cazul ibuprofenului, fracia S(+) circul ntr-o proporie mai mare sub form liber dect forma R(-). Metabolizarea acestor compui propionici se face prin oxidare i glucuronoconjugare. Acidul glucuronic are el nsui o structur chiralic, motiv pentru care derivaii conjugai vor fi diastereoizomeri. Excreia conjugailor glucuronici este dependent att de structur ct i de specie, produii excretai fiind sub form de amestecuri racemice n care izomerii se regsesc n proporii foarte variabile de la un drog la altul. n majoritatea cazurilor, unul singur dintre cei doi enantiomeri este n cantitate mai mare. O situaie oarecum particular o prezint ibuprofenul, a crui cale major de metabolizare este prin oxidare, ce induce formarea unui nou centru chiralic. Produii de metabolism sunt excretai n principal la nivel renal i parial, la nivel biliar. Diferenele ce apar n eliminarea celor doi izomeri nu pot fi puse exclusiv pe seama unui metabolism stereoselectiv, datorit unei posibile inversiuni chiralice care poate surveni pe parcursul metabolizrii. n majoritatea cazurilor, cele dou fenomene, metabolismul stereoselectiv i inversiunea chiralic, sunt combinate. n concluzie, se poate afirma c cele dou fenomene schimb n permanen proporia enantiomerilor componeni ai amestecului racemic respectiv, asigurnd, funcie de rapiditatea inversiunii chiralice, inducerea unuia sau altuia dintre efectele, benefice sau adverse ale medicamentelor. Din perspectiv teoretic, s-au demonstrat avantajele utilizrii AINS chiralice, n special al ibuprofenilor, sub form de preparate pure de enantiomeri S: Individul este expus la doze mai reduse de xenobiotic, ceea ce se traduce printr-o ncrcare metabolic (hepatic, renal) diminuat. Efectele adverse datorate enantiomerilor R sau metaboliilor acestora ar putea fi astfel evitate (de pild, acumularea medicamentului n esutul adipos). Stabilirea de legturi covalente cu macromoleculele endogene ar fi mai redus. Se poate evita variabilitatea de producere a enantiomerului S pe calea inversiei chiralice. ntruct enantiomerul R i metaboliii acestuia sunt principalii responsabili ai modificrii parametrilor farmacocinetici ai altor medicamente, administrarea de enantiomeri S este de natur s reduc riscul interaciunilor medicamentoase. Facilitarea testrii efectelor unor factori, ca de exemplu alterarea mecanismelor fiziologice, asupra farmacocineticii profenilor; stabilirea corect a dozelor; definirea i ntelegerea relaiilor doz-efect.

Excluderea interaciunilor enantiomer-enantiomer la nivel metabolic. B.2.h. OXICAMI (PIROXICAM, MELOXICAM, AMPIROXICAM, DROXICAM, PIVOXICAM, TENOXICAM) Se absorb complet n urma administrrii per os, oferind o biodisponibilitate maxim. Absorbia nu este influenat de prezena n tubul digestiv a alimentelor sau antacidelor. Realizeaz concentraii maxime plasmatice la 3-5h de la administrare. Preparatele mai noi (ampiroxicamul, droxicamul i pivoxicamul) sunt mult mai puin iritante ale mucoasei gastrice dect oricare alte AINS. Compuii din categoria oxicamilor prezint efecte adverse gastro-intestinale i renale diminuate. Dintre oxicami, cel mai benefic pentru un tratament cronic, deoarece nu are nici unul din efectele adverse descrise, este meloxicamul, un inhibitor considerat selectiv, de ciclooxigenaz COX2. n administrare intrarectal tenoxicamul ofer o biodisponibilitate crescut, de 80%. Dup absorbie, oxicamii sunt cuplai cu proteinele plasmatice n proporie de 99%. Intr n circuitul entero-hepatic, avnd timpi de njumtire cuprini ntre 50h (piroxicam) i 70h (tenoxicam), ceea ce permite administrarea n doze unice zilnice. Avantajul oferit de administrarea unic este ns contrabalansat de pericolul apariiei mai frecvente de reacii toxice, mai ales la vrstnici sau n cazul asocierilor cu alte AINS Un derivat sintetic de tenoxicam, Lornoxicam (6-clorotenoxicam) este mult studiat n ultimii ani, pentru profilul farmacocinetic favorabil: un T1/2 de numai 4h. Este metabolizat la nivel microsomal hepatic, principalul metabolit inactiv eliminat renal fiind 5'-hidroxilornoxicamul . Sunt metabolizai prin hidroxilare i glucuronoconjugare hepatic. Se concentreaz la nivelul lichidului sinovial, fiind folosii frecvent n tratamentul afeciunilor reumatismale cronice. Cea mai mare parte din oxicamul administrat este eliminat sub form metabolizat, n urin i fecale.