UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

FACULTATEA DE INGINERIE CHIMICĂ ȘI BIOTEHNOLOGII

SPECIALIZAREA CISOPC

Instalație industrială de
obținere a enalapril
maleatului

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
Conf. Dr. Ing. Ștefan TOMAS
Șl. Dr. Ing. Cristiana Luminița GÎJIU ABSOLVENT:
Cătălin PREPELIȚA
01
Introducere

1
 Prezentarea produsului
Enalapril maleatul este un inhibitor oral activ de lungă durată, nesulfhidric al enzimei de conversia a angiotensinei
(IECA), cu activitate antihipertensivă și influențează direct sistemul renin-angiotensin-aldosteron. Acesta a fost descoperit în
anii 70’, de către cercetătorii de la Merck cu scopul de a găsi o alternativă unui analog care deja exista pe piață, dar era asociat
cu multe efecte secundare și durată de acțiune mai scurtă – captopril.
Enalapril există sub formă de 2 forme optic active, mai exact stereoizomerul SSS și SSR, primul având activitate optică mai
bună.
Substanțele cu efecte asemănătoare sunt: lisinopril, ramipril, benazepril
O
N S
OH
H3C S OH
H3C O O

S NH
O O

OH
Ramipril Captopril

Enalapril maleat
acid (2S)-1-[(S)-2-[[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutan-2- 2
il]amino]propanoil]pirolidin-2-carboxilic
02
Farmacologie

3
 Mecanismul de acțiune
Sistemul RAA este un sistem complex de reglare hormonală care joacă un rol important în
menținerea echilibrului hidrolitic și în reglarea tensiunii arteriale. În acest sistem sunt implicați 3 substanțe:
renina, angiotensina și aldosteronul.

• Renina – enzimă protelitică

produsă de rinichi care
controlează funcțiile fiziologice
ale altor organe;
• Angiotensina ( I și II) – hormon
care se formează ca rezultat al
acțiunii reninei asupra ficatului;
• Aldosteron – acționează asupra
rinichilor, unde stimulează
reabsorbția sodiului și retenția de
apă în organism.

4
 Mecanismul de acțiune
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) – este enzimă care realizează
transformarea biologică a angiotensinei I în angiotensină II

Angiotensină I Angiotensină II

ECA

Enalapril maleatul inhibă această enzimă și împiedică conversia A I în A II. În

consecință, se reduc nivelurile de A II și aldosteron din plasmă, care duc la
micșorarea tensiunii arteriale.

5
 Farmacocinetică
Absorbția Eliminare
1 Concentrația maximă din sânge se
atinge după 1-4 ore. Rămâne detectabil 3 Aproximativ 61 % este
eliminat prin urină.
între 72 și 96 ore

N
H3C N
O Hidroliză H3C
NH O
-CH3CH2OH
NH

O O
O OH
H3C

Distribuția Metabolismul
Se leagă în proporție de 50% de Enalapril maleatul este
2 proteinele plasmatice. Nu
penetrează alte țesuturi. 4 hidrolizat până la
enalaprilat.
6
 Uz terapeutic

Administrare

Hipertensiune arterială Hipertensiune arterială Insuficiență cardiacă

esențială renovasculară congestivă

90% din cazurile de

10-40 mg/zi 2,5 mg/zi
hipertensiune

2.5-40 mg/zi – dificultate Se administrează împreună

Efect în câteva luni
medie cu diuretice

5-80 mg/zi – dificultate După îmbunătățirea stării, Supraveghere medicală

mare doza poate fi redusă permanentă.

7
 Efecte adverse

1 Vedere încețoșată 6 Tuse

2 Amețeală 7 Rinoree

3 Hipotensiune 8 Grețuri

4 Dureri toracice 9 Diaree

5 Tahicardie 10 Tulburări de gust

8
 Contraindicații

Administrare
Absolute Relative cu alte
medicamente

Angioedem AVC, infarct

Tiazide, amfetamine,
idiopatic, perioadă miocardic,
heparină, etc.
de sarcină și alăptre insuficiență renală

9
03
Metode de
sinteză

10
 Aminare reductivă prin:

Metoda Metoda
cianoborohidrurii hidrogenării
de sodiu ( I ) catalitice ( II )

❏ Formarea ❏ Formarea
intermediarului iminic intermediarului iminic
❏ Reducere cu ❏ Reducerea cu
cianoborohidrură de hidrogen în prezență
sodiu de catalizator.
❏ Cristalizare cu acid ❏ Cristalizare cu acid
maleic maleic

11
Ecuațiile reacțiilor chimice implicate în sinteză
1) Formarea intermediarului iminic se desfășoară la fel în ambele cazuri. H3C
O
O
O CH3
CH3

O CH3 + H2N
N
EtOH, zeoliți 4A
-H2O
N
N
O O
OH O
O
O
OH

2) Reducerea iminei până la amină secundară.

H3C H3C
O O
O O
Red.
CH3 CH3
N NH
N N
O O

O HO
OH O

3) Cristalizarea cu acid maleic.

12
 Compararea celor două metode.

Metoda I Metoda II

Mică Îmbunătățită
Stereoselectivitate 55:45 SSS/RSS 62:38 SSS/RSS

Dificultatea Complecși cu bor greu Produși de reacție relativ

separării de separat. mai ușor de separat

Durata reacției Mare Relativ mai mică

13
04
Date
economice

14
Producători la nivel național și mondial

Laropharm Labormed Terapia

România

Dr. Reddy’s Zhejiang Huahai

Inke S.A.
Laboratories Pharma

Global

15
 Prețuri de comercializare

$80,000 $155,000
America de Nord (per tonă) Asia (per tonă)

$175,000
Europa (per tonă)

16
Denumiri și prețuri de comercializare
Produsul Prețul de comercializare, RON
Enalapril Laropharm 10 mg, 20 6.61
comprimate

Enalapril Terapia 5 mg, 20 4.41

comprimate

Enalapril LPH 10 mg, 30 10.94

comprimate

17
 05
Dimensionarea
tehnologică

18
 Descrierea procesului tehnologic

Capacitatea Standard urmărit Justificare

tehnologică Suficient pentru a asigura
Enalapril maleat cu un
2.5 tone/an 20% din bolnavi pentru 6
conținu de RSS <3%
luni.

19
 Descrierea procesului tehnologic
Procesul tehnologic abordat se bazează pe sinteza enalapril maleatului prin metoda
aminării reductive. Procesul poate fi delimitat în 3 etape principale:

1) Sinteza enalaprilului – într-un reactor de hidrogenare se introduce L-Ala-L-Pro, etil-2-oxo-4-

fenilbutanoat, catalizatorul 10% Pd/C și zeoliți 4A. Toate substanțele se solubilizează în etanol
absolut. Reacția se desfășoară timp de 15 ore la temperatura de 20 °C și presiunea 2.75 atm.

2) Purificarea enalaprilului – se aplică o serie de operații de separare: extracții, filtrări și evaporări

la vid.

3) Separarea stereoizomerilor – se izolează stereoizomerul biologic activ SSS prin cristalizare cu

acid maleic din acetonitril.

20
Schema operațiilor principale

21
 Schema tehnologică
D1 D2 8
10 21
17
11
E1 9 12

2 V2
1 V1 V3
16 19
R1
13 18
D6 3 D3 15
7 14
H S1 S2 22

D4 17 20
5 F1
23 E2
D1-D7 – rezervoare de stocare 6

S1-S2 – separatoare de lichid D5 S1 24

R1 – reactor de hidrogenare
25 26

V4

F1-F4 – filtre D7
27

V1-V6 – vase de reacție 29 F2 28

33

L – liofilizator 30

34 S2

E1-E2 – evaporatoare la vid 36 37 31 L 32

35
V6 V5
C – cristalizor 38

H – rezervor de hidrogen 42
F3 39

S1-S2 – schimbătoare de căldură 43 40

E F4 C
E – recipient de stocare enalapril
45 41

maleat 44
22
 Bilanț de materiale pentru etapa de aminare
reductivă
Pentru această etapă se vor considera următoarele ipoteze:
Randamentul reacției de aminare este 0.98 H3C
O
O
O CH3
CH3

O CH3 + H2N
N
EtOH, zeoliți 4A
-H2O
N
N
O O
OH O
O
O
Randamentul reacției hidrogenare este 1 OH

H3C H3C
O O
O O
H2/Pd/C
CH3 CH3
N NH
N N
O O

O HO
OH O

23
Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă
Randamentul reacției secundare este 0,8
O OH
H2 Pd/C
O CH3 O CH3
O O

Pentru explicitarea modului de calcul,voi folosi exemplul reacției de hidrogenare a iminei.

𝑀𝑒𝑛𝑎𝑙𝑎𝑝𝑟𝑖𝑙
𝑚𝑒𝑛𝑎𝑙𝑎𝑝𝑟𝑖𝑙 = 𝑚𝑖𝑚𝑖𝑛ă ∗ ∗ η2
𝑀𝑖𝑚𝑖𝑛ă

24
Bilanț de materiale pentru etapa de aminare reductivă
S-a obținut următorul tabel.

25
 Bilanț de timp

Pentru acest proces am propus funcționarea instalației în varianta ”zero wait”. Astfel, durata
totală a unei șarje va fi dată de durata de ocuparare cea mai mare a unui utilaj, în acest caz – reactorul
de hidrogenare. Prin urmare durata unei șarje este de 18 ore.

𝐷𝑢𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑑𝑒 𝑜𝑝𝑒𝑟𝑎𝑟𝑒 8000

𝑁𝑟. 𝑑𝑒 ș𝑎𝑟𝑗𝑒 = = = 444.4 ≈ 444 ș𝑎𝑟𝑗𝑒/𝑎𝑛
𝐷𝑢𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑢𝑛𝑒𝑖 ș𝑎𝑟𝑗𝑒 18

𝐶𝑎𝑝𝑎𝑐𝑖𝑡𝑎𝑡𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐ț𝑖𝑒 2500

𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐ț𝑖𝑎 𝑝𝑒 ș𝑎𝑟𝑗ă = = = 5.62 ≈ 6𝑘𝑔/ș𝑎𝑟𝑗ă
𝑁𝑟. 𝑑𝑒 ș𝑎𝑟𝑗𝑒 444

𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐ț𝑖𝑎 𝑝𝑒 ș𝑎𝑟𝑗ă 6
𝛼= = = 2.380
𝑚𝐸𝑀 2.52

26
Bilanț termic pentru schimbătorul de căldură S2.

În schimbătorul de căldură S2 are loc încălzirea unui amestec de acid maleic și acetonitril,
de la 20 la 60°C. Agentul de încălzire utilizat este apa ce va intra în S2 la 80°C și va ieși la 70 °C.

Considerând proprietățile apei și ale amestecului, rezultă următorul debit de agent termic:.

𝐺𝑎 ∗ 𝑐𝑝𝑎 ∗ 𝑇2𝑎 − 𝑇1𝑎 0.236 ∗ 2.236 ∗ 50 − 20

𝐺T = = = 0.378 𝑘 𝑔Τ𝑠
𝑐𝑝𝑇 ∗ 𝑇2𝑇 − 𝑇1𝑇 4.1840 ∗ 80 − 70

27
 Dimensionarea schimbătorului de căldură S2
1) Calcularea ΔTmed 2) Corectarea ΔTmed 3) Calcularea ariei de transfer în funcție
de Kpropus

4) Alegerea caracteristiclor geometrice din STAS:

28
 Dimensionarea schimbătorului de căldură S2
6) Calcularea coeficientului parțial de
5) Verificarea regimului de curgere prin țevi: transfer termic prin țevi.

7) Calcularea coeficientului parțial de 8) Calcularea coeficientului total de transfer

transfer termic prin manta termic.

29
 Dimensionarea schimbătorului de căldură S2
9) Calcularea ariei necesare. 10) Calcularea diametrelor racordurilor.

30
 Calcul tehnico-economic
Prețul materiilor prime și auxiliare

• Cheluieli de transport și
aprovizionare = 2243 euro/kg
• Costul direct = 537948 euro
• Amortizare investiție = 53795
euro/an
• Cheltuieli de personal – 23700
euro
• Costul de producție = 5588
euro/kg

31
 Bibliografie
• H. J. Gomez, V. J. Cirillo, J. D. Irvin, “Enalapril: A Review of Human
Pharmacology”, Drugs, 1985, nr.1, pp. 13–24.
• A. N. Odili, B. Abdullahi, “Antihypertensive drugs”, Side Eff. Drugs Annu., 2014,
nr.36, pp. 279-287.
• https://go.drugbank.com/drugs/DB00584, accesat la 5 aprilie 2023
• M. J. Mattew ș.a, ”Reductive amination of ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate with L-
Alanyl-L-proline. Synthesis of enalapril maleate.”, J. Org. Chem, 1984, nr.49, pp.
2816–2819.
• R. P. A. Lupu, Îndrumar pentru elaborarea proiectelor tehnologice, Litografia IPB,
București, 1982.
• O. Floarea ș.a. , Operații și utilaje în industria chimică, Editura Didactică și
pedagogică, București, 1980.
• D. P. Ip și G. S. Brenner, “Enalapril Maleate”, Anal. Profiles Drug Subst.
Excipients, 1987, nr. 16, pp.207-243.
32
Vă mulțumesc pentru atenție!