Paracetamol

Cuprins.
1.Introducere .
2. Regimul de dozare.
3. Сauzele otrăvirii cu paracetamol.
4. Doza toxică.
5. Farmacocinetica.
6. Metabolismul paracetamolului.
7. Toxicocinetica paracetamolului.
8. Toxicodinamica paracetamolului.
9. Tabloul clinic al otrăvirii.
10.Tratament de otrăvire cu paracetamol.
11. Reacții de identificare a paracetamolului.
Paracetamol

• Paracetamol (paracetamol,
acetaminofen) – analgezic nenarcotic
-antipiretic, un derivat al para-
aminofenolului - N-acetil-p-aminofenol
(N-acetil-p-aminofenol, 4`-
hidroxiacetanilidă).
• Face parte din aproximativ 50 de
medicamente combinate (Coldrex,
Solpadein, Panadein, Panadol-Extra,
Citramon, Taylolhot, Teraflu etc.)
Regimul de dozare
• Per os sau per rectum la adulți și adolescenți cu o greutate mai mare de 60 kg,
este utilizat într-o singură doză de 500 mg, frecvența administrării este de până
la 4 ori / zi.
Durata maximă a tratamentului este de 5-7 zile.
Doze maxime: unice - 1 g, zilnic - 4 g.

Doze unice pentru administrare orală la copii cu vârsta cuprinsă între

6-12 ani - 250-500 mg, 1-5 ani - 120-250 mg, de la 3 luni la 1 an - 60-120 mg,
până la 3 luni - 10 mg / kg. Doze unice pentru administrare rectală la copii cu
vârsta cuprinsă între 6-12 ani - 250-500 mg, 1-5 ani - 125-250 mg. Frecvența de
aplicare - de 4 ori / zi cu un interval de cel puțin 4 ore.
Durata maximă a tratamentului este de 3 zile.
Doza maximă: 4 doze unice pe zi.
Сauzele otrăvirii cu paracetamol
• Doze mari de medicament .
Se crede că riscul de supradozaj relativ și apariția efectelor toxice ale
paracetamolului este cel mai mare la persoanele care:

1.suferă de boli hepatice.

2.cardiopulmonare cornice.

3.insuficiență renală,la alcoolicii cronici.

4.la consumatorii de droguri care induc enzime hepatice.

5.femeile gravide.
 Doza toxică
• Efectele hepatotoxice sunt posibile la administrarea medicamentului la o doză de
4-5 g.
Când se utilizează o doză de 125 mg / kg, există riscul afectării ficatului, atunci
când se iau 250 mg / kg, se manifestă cu siguranță hepatotoxicitatea.
Copiii au o doză toxică de 100 mg / kg. Efectele hepatotoxice la adolescenți se
găsesc la doze cuprinse între 125-150 mg / kg.
La adulți, hepatotoxicitatea apare de obicei la o doză de 150 până la 250 mg / kg.

Volumdistribuție 0,8-1 l / kg.

Concentrația toxică a medicamentului în sânge este de 150-300-400 μg / ml,
letală -> 150-160 (în medie - 250) μg / ml.
Doza letală pentru copii este de 4 g,
pentru adulți - 8-10-15 g
Farmacocinetica
• La doze terapeutice, paracetamolul este rapid și aproape complet
absorbit în stomac și în părțile superioare ale intestinului subțire,
ajungând concentrația maximă în sânge după 30-120 de minute.
• Perioada jumătății în plasmă este de 1 până la 3 ore. Este solubil în
grăsimi un compus puternic, un acid slab. 15-25-50% din doza luată
este este asociat cu proteine .​​Doar 1 până la 3% din doza administrată
este excretată cu urina neschimbată. 96-99% din cantitatea de
paracetamol luată metabolizat în ficat de enzimele microsomale.
• Timpul de înjumătățire (T½) este de 1–4 ore. Este excretat de rinichi
sub formă de metaboliți, aproximativ 3% - neschimbat.
 Metabolismul paracetamolului
Paracetamol

30% + 4% + CYP 2E1 =N-

60% + glucuronicacid = Sulfotransferază =N- acetil-
glucuronat de N-acetil-p- acetil-p-aminofenol parabenzoquinonă
aminofenol(netoxic) sulfat(netoxic) imină(toxic)

+ glutation=
mercaptan
6% în forma
neschimbata 3-para cistein
acetominofen

Excreția în urină Necroză hepatocitară

Toxicocinetica paracetamolului
• Când se utilizează doze toxice de paracetamol, timpul
de absorbție și perioada timpul de înjumătățire crește
semnificativ. Concentrația maximă a plasmei este
atinsă cu 4 ore.
• Timpul de înjumătățire este prelungit semnificativ.
Când se prelungește până la 4 ore, se constată semne
de citoliză hepatocite, până la 12 ore - se dezvoltă
adesea encefalopatie hepatică.
 Toxicodinamica
paracetamolului.
• Căile metabolice ale paracetamolului rămân aceleași, dar raportul lor se
modifică semnificativ.
• Pe de o parte, ficatul, în condiții de stres crescut, eliberează mai puțini
metaboliți și o cantitate semnificativ mai mare de paracetamol
nemodificat în fluxul sanguin general.
• Pe de altă parte, ficatul este saturat cu produse de conjugare cu grupuri
sulfhidril și acid glucuronic, metabolismul se schimbă odată cu formarea
de metaboliți toxici intermediari, care sunt produși în cantități mari.
• O importanță deosebită este o creștere a cantității de metabolit instabil
extrem de reactiv al N-acetil-p-benzoquinonamină, din cauza sintezei
insuficiente sau a epuizării rezervelor de glutation.
Când este detoxifiat, se poate conjuga
imediat cu acid UDP-glucuronic sau
PAPS.
Cu toate acestea, ca urmare a oxidării
microsomale (MSO), acesta se
transformă într-un produs
(N-acetil benzoquinonamină), care
determină formarea de radicali liberi,
care accelerează peroxidarea lipidică a
membranelor hepatocitelor și
provoacă distrugerea acestora.
 Patogeneza

Scăderea depozitelor de glutation sub 30%

Etapa I - legarea covalentă a NAPQI la hepatocite,uneori - cu nefrocite, cu dezvoltarea

necrozei hepatocitelor și deteriorarea nefrocitelor. NAPQI începe un proces peroxidarea
enzimelor intracelulare

Etapa II - Cascada de peroxidare duce la acumularea de neutrofile și scăderea fluxului sanguin

în zonă microcirculație. Ca urmare a consumului redus sau livrarea de oxigen dezvoltă hipoxie
tisulară

Acidoza metabolică, lactatemie, insuficienţă hipocoagulare, insuficienţă hepatică acută, edem

cerebral
 Tabloul clinic al otrăvirii
• Etapa I - inițială (ușoară) - se dezvoltă în primele 2-4-12-24 ore, din momentul
administrării unei doze toxice de medicament, simptomele intoxicației pot fi
complet absente. Mai des apar dureri abdominale, greață, vărsături, lipsa poftei
de mâncare, slăbiciune, somnolență. În majoritatea cazurilor, intoxicația nu se
dezvoltă în continuare și apare însănătoșire.
• Etapa II - hepatită citolitică (moderată) - se dezvoltă la 24-48 de ore după
administrarea medicamentului, cu o doză mai mare de otravă sau pe fondul
unor boli hepatice anterioare, abuz de alcool.
• Durerile abdominale se intensifică, greața, vărsăturile cresc, apar semne de
encefalopatie. Icterul poate fi absent sau ușor.
• O creștere a conținutuluiniveluri sanguine de ALT și AST, bilirubină, prelungirea
timpului de protrombină, creatininemie, hiperfosfaturie, proteinurie, oligurie.
• Etapa III - insuficiență hepatică (severitate severă) - de la 3-6 zile de la
momentul otrăvirii, apar semne clare de insuficiență hepatică și hepa
tic-renală.
• Manifestări
Hipercolesterolemie. Manifestări moderat e sindrom colestatic
(activitate crescută a fosfatului alcalin)PS, gamma glutamil
transferază). O creștere a activității hidroxi buluitirat dehidrogenază,
lactat dehidrogenază. Tulburări de coagulare sânge
(hipoprotrombinemie). Leucocitoză.
Scăderea bicarbonatului de plasmă. Hipofosfatemie și hiperfosfaturie.
Rabdomioliză (necroză musculară scheletică acută). Edem cerebral,
dispnee, paralizie respiratorie centrala. Moarte rapidă (4-18 zile).
Tratament de otrăvire cu paracetamol.
• 1. Terapia antidot:N-acetilcisteina (ACC, fluimucil) este precursor al
glutationului și vă permite să creșteți rapid rezervele sale.
2. În prezent, protocolul intravenos „european” de 21 de ore este
utilizat în toată lumea (doza totală - 300 mg / kg):
Doza inițială 150 mg / kg în 250 ml soluție 5% glucoză timp de 60 de
minute
A doua doză 50 mg / kg în 500 ml soluție 5% glucoză timp de 4 ore
A treia doză 100 mg / kg în 1000 ml soluție 5% glucoză timp
de 16 ore.
 Îndepărtarea paracetamolului din corp:
• Spălarea tubului gastric este eficientă în primele 2ore după otrăvire, în
special cu massive otrăvire.
• Enterosorbție - cărbune activ 1 g / kg cel mai multeficace în primele 2
ore după otrăvire. Se efectuează până la 8 ore din momentul otrăvirii,
dacă nu a început terapia antidot.
• Diureza forțată nu este eficientă.
• Hemisorbție. Eficacitatea nu este confirmată.
Enterosorbție
Extragere a paracetamolului
• Majoritatea reacțiilor pentru detectarea paracetamolului izolat din
materialul biologic sunt reduse la detectarea p-aminofenolului.
• Pentru a efectua reacții la p-aminofenol.În acest scop, se introduc 0,5
ml de extract de cloroform într-o mică eprubetă, care este încălzită
într-o baie de apă (50-55 ° C) până când cloroformul se evaporă
complet.
• Reziduul uscat este dizolvat în 1-2 ml de acid clorhidric concentrat și
eprubeta este încălzită pe flacăra arzătorului până când volumul
lichidului este redus la aproximativ jumătate.
 Reacții de identificare
1.Reacție de formare a azocolorant . Se adăugarea de nitrit de sodiu,
acid și apoi β-naftol la p-aminofenol, se formează un colorant azoic.(sol.
de culare roșie)
 Reacții de identificare

• 2. O soluție de paracetamol sub acțiunea acidului azotic capătă o

culoare galben-maro.
3. Spre deosebire de fenacetină, o culoare violetă neschimbată apare
atunci când este expusă la o soluție de dicromat de potasiu și acid
clorhidric diluat în prezența paracetamolului. Fenacetina în aceste
condiții capătă o culoare violet, care se transformă în roșu vișiniu.
• Paracetamolul, când este fiert (2 minute) cu acid clorhidric sau
sulfuric diluat, datorită hidrolizei, eliberează acid acetic, care poate fi
detectat prin miros specific
Bibliografie
• https://studbooks.net/1979387/meditsina/farmatsevticheskaya_himi
ya_paratsetamola
• https://xumuk.ru/toxicchem/
• https://vuzlit.ru/729175/sintez_proizvodnyh_para_aminofenola
• https://www.vidal.ru/drugs/molecule/800
• https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F
%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%86%D0%B5%D1%82%D0%B0%D0%B
C%D0%BE%D0%BB