ANTIVIRALELE

Prof.univ. V.Gonciar
 Chimioterapia antivirală
Virusurile sunt paraziţi intracelulari de dimensiuni
foarte mici, nedecelabili prin microscopia optică, a
căror multiplicare depinde de procesele de sinteză ale
celulei gazdă. Unele virusuri produc la om infecţii
virale, uneori deosebit de grave.
Fiecare virus este alcătuit din minimum două
componente:
un acid nucleic (ADN sau ARN), cu structură
polinucleotidică → polimer având monomerul alcătuit
dintr-o pentoză, o bază azotată şi o grupare fosfat.
Bazele azotate, purinice sau pirimidinice, sunt
reprezentate de adenină, guanină, timină şi citozină în
cazul ADN viral sau adenină, guanină, uracil şi
citozină în cazul ARN viral;
o mantă proteică (capsidă virală).
 Clasificarea virusurilor

În funcţie de natura genomului virusurile se împart

în:
virusuri ADN - genom ADN monocatenar sau
bicatenar;
virusuri ARN – genomul alcătuit dintr-un lanţ de
ARN;
retrovirusuri – conţin tot un lanţ de ARN, dar prin
revers-transcriptază (RT) se formează un lanţ de
ADN care va fi inclus în genomul celulei gazdă.
Virusuri ADN
adenovirusuri – grupurile I, II, III;
herpesvirusuri – virusurile herpes simplex (VHS),
varicelo-zoster (VVZ), citomegalic (VCM), Epstein-
Barr (VEB);
hepadnavirusuri – virusul hepatic B (VHB);
papilomavirusuri – virusul verucii vulgare,
candiloma acuminata;
poxvirusuri – virusurile vaccina, variolei, virusul
moluscului contagios.
 Virusuri ARN

picornavirusuri – enterovirusuri (poliomielitei,

ECHO, Coxackie), virusul hepatic A (VHA),
rhinovirusuri;
orthomyxovirusuri – virusuri gripale;
paramyxovirusuri – virusuri paragripale, virusul
sinciţial respirator (VSR), virusul rujeolei, virusul
urlian;
rhabdovirusuri – virusul rabic;
arbovirusuri – virusul encefalitei transmise prin
artropode, virusul febrei galbene;
 Virusuri ARN
arenavirusuri – virusuri ce produc meningită, febră
Lassa;
coronavirusuri – virusul bronşitei infecţioase,
virusul hepatitei murine, virusul gastroenteritei şi
catarul acut al căilor respiratorii;
flavivirusuri – virusul hepatic C (VHC);
togavirusuri – virusul rubeolic;
retrovirusuri – HIV (virusul imunodeficienţei
umane), virusuri oncogene (HTLV-1-human T
lymphotropic virus).
CLASIFICAREA după utilizarea clinică
I. ACTIVE FAŢĂ DE AND VIRUSURI

A. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE HERPESVIRUSURI

1. VIRUSURILE HERPETICE (HERPES SIMPLEX TIP I
şi II, VARICELO-ZOSTERIAN )

- aciclovir - cidofovir - idoxuridină

- valaciclovir - docosanol - trifluridină
- ciclofovir - fomivirsen - moroxidun
- famciclovir - foscarnet - interferonii
- penciclovir - vidarabină
2. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE VIRUSUL
CITOMEGALIC
- ganciclovir - foscarnet - maribavir
- valganciclovir - foscavir - lobucavir
- cidofovir - fomivirsen - interferonii

B. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE

ADENOVIRUSURI
- ribavirină

C. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE

PAPILOMAVIRUSURI
- aforvisen - interferonii - imiquimod
D. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE
HEPADNAVIRUSURI
Virusul hepatitic B
- interferon alfa-2b - lamivudină - emtricitabină
- interferon alfa-2a - ribavirină - clevudină
- PEG interferon alfa-2b - entecavir
- PEG interferon alfa-2a - adefovir dipivoxil

E. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE

POXVIRUSURI
- ribavirină
 II. ACTIVE FAŢĂ DE VIRUSURILE ARN

A. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE FLAVIVIRUSURI

Virusul hepatitic C
- interferon alfa-2b - levovirină
- interferon alfa-2a - ribavirină
- PEG interferon alfa-2b - PEG interferon alfa-2a

B. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE

ORTHOMYXOVIRUSURI (gripei)
- amantadină - rimantadină
- oseltamivir - zanamivir
C. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE
RETROVIRUSURI
VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI – HIV
- zidovudină - abacavir - ritonavir
- capravirin ă - stavudină - nevirapină
- nelfinavir - tipranavir - lamivudină
- delaviridină - amprenavir - tenofovir
- zalcitabină - saquinavir - lopinavir
- enfuvirtidă - didanozină - indinavir
- emivirină
D. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE
PARAMYXOVIRUSURI
VIRUSUL SINCIŢIAL RESPIRATOR – VSR
- ribavirină - palivizumab
- imunoglobuline anti VSR

E. ANTIVIRALE ACTIVE FAŢĂ DE

PICORNAVIRUSURI ŞI CORONAVIRUSURI
- pleconaril
 III. ACTIVE FAŢĂ DE VIRUSURILE
ADN şi ARN

ANTIVIRALE CU SPECTRU LARG

- interferonii (VHB, VHC, virus citomegalic,

papilomavirus, herpesvirusuri)

- ribavirină (VSR, virusurile gripale,

herpesvirusuri, adenovirusuri, poxvirusuri)
 CLASIFICAREA DUPĂ MECANISMUL
DE ACŢIUNE

A. INHIBITORI AI INTRĂRII VIRUSULUI ÎN

CELULĂ
 inhibitori ai adsorbţiei - palivizumab, zintevir
 inhibitori ai fuziunii virale – docosanol, enfuviridă
 inhibitori ai decapsidării cu dezasamblare virală –
amantadină, rimantadină, pleconaril
 B. INHIBITORI AI TRANSCRIERII
GENOMULUI VIRAL
 inhibitori ai IMPdehidrogenazei cu inhibiţia sintezei
bazelor azotate: ribavirină, acid micofenolic.
 inhibitori ai revers transcriptazei - abacavir,
amdoxovir, didanozină, emtricitabină, lamivudină,
stavudină, zalcitabină, zidovudină, tenofovir,
capravirină, delavirdină, efavirenz, nevirapină,
foscarnet, adefovir.
 inhibitori ai integrazei HIV – zintevir.
 inhibitori ai AND-polimerazei virale – Aciclovir,
cidofovir, idoxuridină, valaciclovir, trifluridină,
famciclovir, foscarnet, penciclovir, vidarabină,
ganciclovir, entecavir, Valganciclovir, adefovir,
brivudină, lobucavir, cidofovir, lamivudină.
 inhibitori ai proteinkinazei virale cu inhibarea
sintezei de ADN – maribavir.
 inhibitori ai transcrierii şi ai proteinelor
reglatoare HIV – leptomicină B, interferonii.
C. INHIBITORI AI PROCESULUI DE
MATURARE A ARNm VIRAL:
◦ inhibitorii S-adenozilmonocistein hidrolazei –
analogi ai adenozinei
D. INHIBITORI AI TRANSLAŢIEI ARNm
VIRAL - afovirsen, fomivirsen, ribozime, interferoni
E. INHIBITORI AI MODIFICĂRILOR
POSTTRANSCRIPŢIONALE
- inhibitori ai proteazei HIV - amprenavir,
atazanavir, lopinavir, mozenavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, tipranavir
 - inhibitori ai N-glicozilării - interferonii
F. INHIBITORI AI ASAMBLĂRII
COMPONENTELOR VIRALE ŞI ELIBERĂRII
VIRUSULUI
- inhibitori ai neuraminazei virale – zanamivir,
oseltamivir
G. INHIBITORI AI MATURĂRII VIRALE -
interferonii
 ANTIVIRALELE ACTIVE FAŢĂ DE VIRUSUL
GRIPAL

CLASIFICAREA:
◦ inhibitori ai proteinei M2: amantadină, rimantadină.
◦ inhibitori ai neuraminidazei: zanamivir, oseltamivir.
◦ inhibitorii transcripţiei virale: ribavirină.

SPECTRUL DE ACŢIUNE
În gripa A – amantadina, rimantadina
În gripa A şi B – oseltamivir, zanamivir, ribavirina
 MECANISMUL DE ACŢIUNE
AMANTADINA şi RIMANTADINA → inhibă
proteina M2 (ce funcţionează ca un canal ionic) →
blochează influxul ionilor de hidrogen din citoplasma
celulei gazdă în virus →impiedică fuziunea şi
decapsidarea virusului cu eliberarea genomului sub
formă de ribonucleoproteine şi transportul lor în
nucleu pentru replicare.
În doze mari preparatele blochează influxul H* în
aparatul Golgi al celulei → afectarea hemaglutininei
pe cale secretorie → blochează transportul ei pentru
asamblarea unui nou virus într-o fază tardivă.
ZANAMIVIR şi OSELTAMIVIR →
interacţionează cu locul activ al enzimei şi inhibă
neuraminidaza (o glicoproteină de suprafaţă
necesară pentru replicarea virală) → determină
agregarea virală la suprafaţă → diminuie
răspândirea virusului în aparatul respirator.
 INDICAŢII
profilaxia sezonieră a gripei ca o alternativă la
vaccinarea antigripală;
profilaxia gripei în cazul epidemiilor la pacienţii cu
risc major (la personalul medico-sanitar, bătrâni,
pacienţi cu maladii cronice, contacţi familiali, la
persoanele ce nu pot fi vaccinate din cauza alergiei la
ouă);
tratamentul gripei la pacienţii cu risc mare;
pneumonie gripală şi crupul gripal (amantadina,
rimantadina).
Preparatele antivirale se consideră doar ca măsuri
adjuvante în cursul epidemiilor de gripă la pacienţii
cu risc pentru formele rare de maladie. Ele reduc
intensitatea şi durata simptomelor la administrarea în
primele 2 zile de la debutul gripei.
 CONTRAINDICAŢIILE

Amantadina: graviditate, epilepsia, afecţiunile

renale şi hepatice,
◦ contraindicaţii relative: asocierea cu
simpatomimetice şi anorexigene;
◦ precauţii: la asocierea cu psihotropele şi
băutirile alcoolice.
Zanamivir: astmul bronşic, bronhopneumopatia
cronică obstructivă.
Oseltamivir: insuficienţa renală.
 REACŢIILE ADVERSE
Amantadina (se suportă bine la utilizarea ca preparat
antigripal):
◦ tulburări neuropsihice: cefalee, ameţeli, anxietate,
insomnie, dificultăţi de concentraţie, confuzie (survin
în primele ore şi sunt corelate cu concentraţia
plasmatică)
◦ uneori: anorexie, greaţă, constipaţie;
Zanamivir : greaţă, bronhospasm, insuficienţă
respiratorie
Oseltamivir: greaţă, vomă, insomnie, cefalee, ameţeli,
tuse.
 REGIMUL DE DOZARE
1. Amantadina şi rimantadina în gripa A cu scop de
tratament şi profilaxie se administrează câte 100
mg de 2 ori/zi la mesele de dimineaţă şi prânz,
deobicei timp de 5 zile. Dozele profilactice pot
constitui şi 100 mg/zi (se suportă mai bine). La
copii 5-9 ani – câte 100 mg/zi. În insuficienţa
renală şi la vârstnici le folosesc doze mai mici.
2. La bolnavii cu risc major se administrează pe tot
timpul până persistă riscul infectării (4-8
săptămâni).
ANTIVIRALELE ACTIVE FAŢĂ DE VIRUSUL
HERPETIC

CLASIFICAREA ANTIHERPETICELOR
A. Analogi nucleozidici antivirusuri herpetice:
1) analogii guanozinei:
- medicamente active: aciclovir, penciclovir,
ganciclovir,
- promedicamente: valaciclovir, famciclovir,
valganciclovir
2) analogii timidinei: brivudină, idoxuridină,
trifluridină
3) analogii adenozinei: vidarabină
B.Analogi nucleotidici fosfonaţi antivirusuri
herpetice: cidofovir
C. Antivirusuri herpetice - inhibitoare ale fuziunii
virale: docosanol
D. Analogi nucleozidici aciclici antivirus
citomegalic:
- ganciclovir - valganciclovir
E. Compuşi pirofosfat organici: foscarnet
F. Oligonucleotide antisens: fomivirsen
G. Inhibitori ai proteinkinazei virale: maribavir
 VIRUSUL LOCALIZAREA PREPARATELE
Virus - cavitatea bucală - aciclovir, valaciclovir,
herpetic - faţa, piele penciclovir, famciclovir,
simplex tip I - esofag brivudină, trifluridină,
(VHS-1) - creier - vidarabină, idoxuridină,
cidofovir, docosanol, foscarnet
Virus - zona genitală - aciclovir, valaciclovir,
herpetic - rect penciclovir, famciclovir,
simplex tip II - piele trifluridină, foscarnet
(VHS-2) - meninge - vidarabină, idoxuridină,
cidofovir, docosanol,
Virus - varicela - aciclovir, valaciclovir,
varicelo- - zona zoster penciclovir, famciclovir,
zosterian brivudină, vidarabină,
(VVZ) - cidofovir, foscarnet
 VIRUSUL LOCALIZAREA PREPARATELE
Virus - retinită - aciclovir, valaciclovir,
citomegalic - pneumonie trifluridină, vidarabină,
(VCM) - enterită cidofovir, foscarnet,
- hepatită etc. ganciclovir, valganciclovir,
- fomivirsen, maribavir

Virus - mononucleoza - aciclovir, valaciclovir,

Epştein-Barr infecţioasă penciclovir, famciclovir,
(VEB) foscarnet, maribavir
 SPECTRUL DE ACŢIUNE
Aciclovir şi valaciclovir: VHS-1>VHS-
2>VVZ>VEB>VCM
Penciclovir şi famciclovir: VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB,
VHB
Idoxuridina şi docosanol: VHS
Brivudina: VHS-1, VVZ
Trifluridina: VHS-1, VHS-2, VCM, unele adenovirusuri
Cidofovir: VHS(1,2,6,8), VVZ, VCM, papilomavirusuri
umane, adenovirusuri, poliomavirusuri, poxvirusuri,
VHB
Ganciclovir şi valganciclovir: herpesvirusuri, în special
VCM
Foscarnet: VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, VCM, HIV.
Fomivirsen şi maribavir: VCM
 Aciclovir şi valaciclovir
Spectru antiviral: herpesvirusuri.
Mecanism de acţiune: Inhibă selectiv replicarea
ADN-ului virusului herpetic.
Aciclovirul este captat preferenţial în celula infectată.
Fosforilarea iniţială a aciclovirului este facilitată de
timidin kinaza virală ceea ce explică specificitatea
pentru VHS şi VVZ.
Enzimele celulare transformă aciclovir monofosfatul
(aciclo-GMP) în aciclovir trifosfat (aciclo-GTP).
Analogul nucleozidic format inhibă ADN
polimeraza virală competiţionând cu
deoxiguanozintrifosfat (dGTP).
Fragmentul de ADN terminal care conţine aciclovir
se leagă de enzimă pe care o inhibă ireversibil.
Incorporat în ADN-ul viral are rol de „codon stop”,
împiedicând alungirea lanţului de ADN prin adaus
de nucleotide.
Are efect numai pe virusurile cu replicare rapidă şi
nu influnţează virusurile latente.
MECANISMUL DE ACŢIUNE
Promedicamentele (valaciclovir, famciclovir, valganciclovir) sunt
activate la primul pasaj intestinal şi hepatic în
↓
Medicamente active (aciclovir, penciclovir, ganciclovir, brivudina,
vidarabina)
↓
Timidin kinaza viral ă
↓
Aciclovir, penciclovir, ganciclovir monofosfat sau brivudina mono- şi
difosfat
↓
Enzimele celulare
↓
Aciclovir, penciclovir, brivudina, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina,
trifluridina trifosfat
↓
A D N – polimeraza
↓
Împiedică sinteza şi elongarea ADN-lui viral cu reducerea
integrităţii şi funcţionalităţii
 Docosanol - blocada intrării virusului în celulă datorită
împiedicării fuziunii membranelor virală şi celulară
 Foscarnet - interacţiunea directă cu ADN-polimeraza cu
împiedicarea ulterioară a extensiei lanţului ADN viral
 Fomivirsen

a) interacţionează cu ARNm ţintă cu formarea unui duplex

ce opreşte translarea cu dereglarea ARNm cu inhibarea
sintezei unor proteine cu proprietăţi fiziologice importante
şi împiedică replicarea VCM.
b) poate inhiba şi adsorbţia virusului pe suprafaţa celulei.
 Marinavir - blochează proteinkinaza virală, responsabilă de
eliberarea nucleocapsidei VCM uman din nucleu ce
micşorează replicarea virală
 INDICAŢIILE

ACICLOVIR ŞI VALACICLOVIR:
infecţii herpetice oftalmice (keratită etc.);
infecţii herpetice cutanate sau mucoase (orofacial);
infecţii herpetice genitale recurente;
infecţii herpetice sistemice (encefalite, herpes
neonatal);
infecţii herpetice cu VHS (encefalite) sau VVZ
(varicelă şi zona zoster)la pacienţii
imunocompromişi;
profilaxia antiVCM la pacienţii imunodeprimaţi
(transplant de organ);
infecţii cu VEB (efecte tranzitorii).
PENCICLOVIR şi FAMCICLOVIR în infecţii cu
VHS-1, VHS-2 şi VVZ:
◦ herpes vaginal primar sau herpes vaginal
recidivant cronic;
◦ infecţii recurente orolabiale sau genitale cu VHS
la persoanele cu HIV.
IDOXURIDINA:
◦ keratita cu VHS (principala indicaţie);
◦ herpes labial, genital, zona zoster.
BRIVUDINA în infecţii cu VHS-1 şi VVZ:
◦ keratita herpetică;
◦ herpes labial;
◦ infecţii cu VHS sau VVZ la bolnavii
imunodeprimaţi.
TRIFLURIDINA:
◦ keratita herpetică (principala indicaţie);
CIDOFOVIR:
retinita cu VCM la pacienţii infectaţi cu HIV;
Infecţii cu VHS aciclovir rezistenţi;
Herpes genital recurent;
Condilom acuminat;
Leziuni papilomatoase şi laringiene;
Moluscum contagiosum extensiv;
Keratoconjunctivită cu adenovirus;
Leucoencefalită multifocală
DOCOSANOL:
herpes orolabial recurent
GANCICLOVIR şi valganciclovir în
herpesvirusuri, în special VCM:
retinita cu VCM la pacienţii imunocompromişi;
prevenirea infecţiei cu VCM în transplant de
organe;
alte sindroame infecţioase cu VCM
(gastroenterită, hepatită) la bolnavii cu SIDA sau
transplant de organe;
keratita cu VHS (gancliclovir);
hepapita cu virusul hepatitic B (ganciclovir);
pneumonia cu VCM (asociată la imunoglobuline).
FOMIVIRSEN – activ faţă de tulpini la VCM
rezistent la ganciclovir, foscarnet, cidofovir
retinita cu VCM la bolnavii intoleranţi sau ce nu
răspund la alte terapii;
retinita cu VCM la pacienţii cu HIV.

FOSCARNET:
retinită cu VCM, inclusiv rezistent la ganciclovir;
retitita cu VCM la bolnavii cu SIDA
infecţii cutaneomucoase cu VHS şi VVZ,
rezistente la aciclovir.
MARIBAVIR:
infecţii cu VCM
CONTRAINDICAŢIILE

sensibilitatea la preparat;
sarcină şi alaptare (relative);
 REACŢIILE ADVERSE
la administrarea i/v sau internă:
fenomene toxice neurologice şi psihice (cefalee,
confuzie, delir, halucinaţii, tulburări de comportament,
mai rar convulsii sau comă);
nefrotoxicitate (proteinurie, glucozurie, insuficienţă
renală);
mielosupresie (trombocitopenie, neutropenie, mai rar
anemie);
insuficienţă hepato-renală (hiperbilirubinemie,
creşterea transaminazelor);
dereglări dispeptice (greaţă, vomă, diaree, dureri
abdominale etc.);
febră,flebite (i/v);
dereglări hidroelectrolitice (foscarnet -
hipokaliemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie,
hipo- sau hipercalciemie);
potenţial carcinogen, teratogen, mutagen;

la administrarea topică:
 iritare locală (senzaţii de arsură, înţepătură etc.);
 dureri locale, ulceraţii;
 eritem, urticarie, prurit;
 inflamaţie, edem
 ANTIVIRALELE ACTIVE FAŢĂ DE
VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI
UMANE
CLASIFICAREA
A. INHIBITORII REVERSTRANSCRIPTAZEI
1.Analogii nucleozidici:
- zidovudină - didanozină - tenofovir
- stavudină - zalcitabină - emtricitabină
- lamivudină - abacavir - amdoxovir
2. Analogii non-nucleozidici:
- delavirdină - nevirapină
- efavirenz
B. INHIBITORI AI PROTEAZEI VIRALE
- amprenavir - indinavir
- ritonavir - lopinavir
- nelfinavir - sacvinavir
C. INHIBITORI AI FUZIUNII VIRUS-
CELULA ŢINTĂ
- enfuvirtidă
 MECANISMUL DE ACŢIUNE
INHIBAREA REVERSTRANSCRIPTAZEI ( RT)
 RT sau ADN polimeraza ARN-dependentă asigură
trecerea de la ARN genomic monocatenar →ADN
proviral bicatenar →integrarea în cromozomul celulei
gazdă.
1. Analogii nucleozidici iniţiali → preparat trifosfat →
inhibă RT prin competiţie cu dezoxinucleotidele
trifosfatate naturale → incorporarea în ADN-viral →
opresc elongarea lanţului ADN.
2. Analogii non-nucleozidici se leagă alosteric de
enzimă în afara locului de legare a substratului →
forme nefuncţionale ale enzimei → împiedică sinteza
ADN-viral (acţiune specifică anti-HIV-1).
 INHIBITORI AI PROTEAZEI VIRALE
Proteinele virale (HIV) → fragmente mai mici
lanţuri polipeptidice lungi (proteine structurale mature şi
funcţionale
↑
proteazele virale
↓
Inhibitorii proteazelor virale → situsurile de clivare
→blocarea maturării virale
↓ ↓
Substrat pentru P-glicoproteină se produc particule
virale (pompă de eflux) imature şi nefuncţionale
↓
Limitează penetrarea în celule
şi difuziunea în ţesuturi
 INHIBITORI AI FUZIUNII VIRUS-CELULĂ
ŢINŢĂ
Blochează acţiunea glicoproteinei gp41 → se
inhibă ancorarea în membrana celulei ţinţă şi
iniţierea fuziunii celor două învelişuri lipidice
(viral şi membrana celulară)
 INDICAŢII
chimioprofilaxia la persoanele sănătoase expuse
riscului infectării;
prevenirea transmisiei prenatale la femeea gravidă
infectată cu HIV;
infecţiile cu HIV la adulţi şi copii (mai frecvent în
asocieri de inhibitori ai RT nucleozidici, nucleozidici
+ non-nucleozidici, nucleozidici + inhbitori ai
proteazei);
infecţii HIV-1 la adulţi (non-nucleozidici + alţi
antiretrovirali);
infecţii cu HIV cu tulpini multirezistente
(efuvirtida).
REACŢIILE ADVERSE

tulburări gastrointestinale: greaţă, vomă, diaree,

dureri abdominale etc.
pancreatită, uneori acută, fatală;
hepatotoxicitate (hepatomegalie, creşterea
transaminazelor, hiperbilirubinemie etc.);
dereglări neurologice: cefalee, ameţeli, insomnii,
agitaţii etc;
neuropatie peiferică, parestezii, retinită şi nevrită
optică;
REACŢIILE ADVERSE

mielosupresie: anemie, neutropenie,

trombocitopenie, eozinofilie;
alergice: febră, erupţii cutanate, dermatite (uneori
severe), eritem, noduli, sindromul Stivens Jonson,
rash etc.
acidoză lactică, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, diabet;
diverse: cristalurie, căderea părului, uscăciunea
pielii, modificări ale gustului.
 ANTIVIRALELE ÎN HEPATITELE B şi C

În hepatita produsă de virusul hepatitic B:

interferon alfa-2a; - interferon alfa-2b;
peginterferon alfa-2a; - peginterferon alfa-2b;
lamivudina; - adenovir dipivoxil;
tenofovir; - timozină - alfa 1;
În hepatita produsă de virusul hepatitic C:
 interferon alfa-2a; - interferon alfa-2b;
peginterferon alfa-2a; - peginterferon alfa-2b;
ribavirină
 INTERFERONII
Interferonii (INF) se clasifică: INF-alfa, INF-beta,
INF –gama
INF sunt citochine cu acţiune:
 - antivirală;
 - imunomodulatoare;
 - antiproliferativă
- sunt sintetizaţi de celule sub influenţa diferitor
inductori;
- induc modificări biochimice ce creează o stare
antivirală în celule infectate.
INF-alfa şi INF-beta:
se numesc interferoni de tip I;
sunt acidostabili ce acţionează pe aceeaşi receptori pe
celula ţintă;
se produc practic de toate celulele ca răspuns la
infecţii virale şi la alţi stimului ca IL-1; IL-2; TNF-
alfa;
INF-gama:
se numesc interferoni de tip II;
este proteină acidoinstabilă ce acţionează pe alţi
receptori pe celulele ţintă;
este produs de T-limfocite, macrofage, celulele
naturale kiler;
are o activitate imunoreglatoare mai puternică;
acţiunea antivirală este mai slabă
reglează clasa I de antigene de mare
histocompatibilitate şi alţi markeri de suprafaţă.
 MECANISMUL DE ACŢIUNE
INF acţionează în mare măsură selectiv pe specia
care îi produce.
INF + receptor membranar specific → activează
calea de traducere a semnalului JAK-STAT (tirozin
kinaze din familia Janus kinazelor ce fosforilează
proteinele STAT - signal de traducere şi activarea
transcripţiei) → se deplasează în nucleu → se leagă
de genele care conţin un element ce răspunde
specific la INF şi le depresează.
 Efectele antivirale se realizează prin:
inhibiţia penetrării virusului şi decapsidării;
inhibiţia sintezei ARNm viral;
inhibiţia translaţiei proteinelor virale şi/sau
asamblării şi eliberării virusului.
Principala acţiune antivirală este inhibiţia sintezei
proteinelor.
INF induc enzime care blochează replicarea virală
prin inhibarea translaţiei ARNm în proteine.
 Efectele INF asupra sintezei proteinelor
ce intervin în replicare virală sunt:
1. Inhibiţia transcrierii:
◦ activează proteina Mx (proteina celulară specifică);
◦ blochează sinteza ARNm.
2. Inhibiţia translaţiei:
◦ activează metilaza →blochează metilarea ARNm;
◦ activează oligoadenilatsintetaza şi o proteinkinază,
care pot inhiba sinteza proteinei în prezenţa ARNm
dublu catenar;
◦ activează o fosfodiesterază care clivează o porţiune a
ARNt, prevenind elongaţia peptidică şi funcţia
ARNt.
3. Inhibiţia procesării proteinelor:
◦ acţionează pe glicoziltransferază → blochează
glicozilarea proteinelor.
4. Inhibiţia maturării virusului:
◦ acţionează pe glicozil transferază → blochează
maturarea proteinelor;
◦ produce leziuni membranare → blochează
înmugurirea virală.
INF pot ameliora infecţia virală şi prin modificarea
răspunsului imun la infecţie → creşterea efectelor
citolitice ale T-limfocitelor.
 INDICAŢIILE

INF-alfa-2a şi INF-alfa-2b sunt indicaţi în:

hepatite cronice cu virusul hepatitic B şi C;
sarcom Kapoşi (la pacienţii înfectaţi cu HIV);
leucemia cu celule păroase;
leucemia granulocitară cronică;
infecţii cu papilomavirusuri (vegetaţiile venerice în
condilomata acuminatum)
scleroza multiplă;
boli virale maligne.
Pentru alte preparate de interferoni:
INF-alfa 2c – infecţii herpetice oftalmice (forme
epiteliale acute şi recidivante);
INF-alfa-nl – leucemia cu celule păroase;
INF- alfa-n3 – vegetaţii veneriene;
INF-beta – infecţii virotice grave (i/v) : encefalite,
herpes zoster generalizat şi varicela la
imunodeprimaţi;
- vegetaţiile veneriene.
INF – gama – granulomatoza cronică (sau
granulomatoza septică).
REACŢIILE ADVERSE
1. sindrom pseudogripal (la câteva ore după
injectare):
astenie, febră, frisoane, transpiraţii;
cefalee, mialgii, artralgii;
greaţă, vomă, diaree
2. efecte toxice sistemice:
neurotoxicitate: somnolenţă, confuzii,
tulburări de comportament şi de memorie,
depresie, anxietate, insomnii, convulsii;
REACŢIILE ADVERSE

mielosupresie: granulocitopenie,
trombocitopenie;
mialgii, rash;
tiroidită autoimună;
mai rar: insuficienţă cardiacă, renală,
fibroză pulmonară, retinopatie,
hepatotoxicitate, alopecie;
uneori: formarea de anticorpi antiinterferoni
alfa-2a cu reducerea eficacităţii.
INF pegilaţi (PEGINF)

INF standard sunt pegilaţi prin suplimentarea unor

molecule mari de polietilenglicol ce determină:
1. ameliorarea farmacocineticii:
creşte T0,5;
 scade clearance-ul renal;
concentraţii plasmatice eficiente mai îndelungate;
reduce fluctuaţiile plasmatice;
prelungeşte durata efectului terapeutic la o
săptămână;
2. scade antigenitatea proteinei de care se leagă;
3. scade imunogenecitatea şi toxicitatea;
4. creşte solubilitatea şi rezistenţa la proteoliză;
5. administrare comodă (o singură dată pe săptămână).
ALTE ANTIVIRALE

LAMIVUDINA
Mecanismul de acţiune.
Lamivudina → lamivudină trifosfat → inhibă
competitiv ADN polimeraza VHB → blochează
terminarea lanţului de ADN viral.
Lamivudina → lamivudina trifosfat → concurează
cu deoxicitidina trifosfat şi se leagă de revers
transcriptaza HIV → inhibă RT → se încorporează
în ADN → împiedică elongarea lanţului ADN
proviral.
 INDICAŢIILE
hepatita cronică cu virusul hepatitic B la bolnavii
ce nu răspund la interferoni;
ciroză compensată;
profilaxia infectării după transplant;
infecţia HIV la adulţi şi copii în asociere cu alţi
agenţi antiretrovirali;
REACŢIILE ADVERSE
 cefalee, fatigabilitate, insomnie;
 tulburări gastrointestinale;
 hematotoxicitate; neutropenie;
 RIBAVIRINA şi analogii

levovirina – izomer al ribavirinei ce mai rar produce

anemie hemolitică;
viramidina – promedicament al ribavirinei ce se
captează preferenţial de ficat.
Spectrul de acţiune:
- VHC, VSR, HIV-1, virusurile gripei A şi B,
- Virusurile paragripale, VHS, paramixovirusuri
MECANISMUL DE ACŢIUNE

Ribavirina sub acţiunea adenozin-kinazelor celulei

parazitare → ribavirină monofosfat → inhibă
trecerea inozinmonofosfatului în xantin
monofosfat → inhibă sinteza GTP şi
deoxiguanozintrifosfatului → inhibă sinteza
acidului nucleic → stoparea replicării virale.
În VHC:
mecanisme directe:
împiedică proteina nestructurală 5B care codifică o
ARN polimerază dependentă de ARN, responsabilă
de replicarea virală;
acţionează cu un ARN mutagen introducând
mutaţii în genomul VHC ce induce formaea de
particule virale cu defect şi reduce infectarea;
mecanisme indirecte:
creşte imunitatea mediată de celulele T ale gazdei
impotriva infecţiei virale;
inhibă inozinmonofosfat dehidrogenaza în celula
gazdă.
În gripă:
Inhibă transcriptaza virală → dereglează
transcrierea ARN genomic gripal.
Induce o mutageneză letală a virusurilor ARN
(numită catastrofa genomică).
Inhibă formarea porţiunii cap a ARNm viral.
Efect citotoxic asupra celulelor infectate cu VHS-1,
virusul hepatic A.
 INDICAŢIILE
bronşiolita şi pneumonia cu VSR la copii;
hepatita VHC cronică (asociată cu INF – alfa 2b);

ocazional în:
infecţii grave cu virusul gripei;
infecţii cu adenovirusuri, vaccinia sau virusul
paragripal la bolnavii imunocompromişi;
infecţii cu arenavirusuri (virusul febrei Lassa şi alte
ce produc febre hemoragice).
 CONTRAINDICAŢIILE ŞI
PRECAUŢII
graviditate;
forme uşoare – moderate cu VSR;
asocierea cu zidovudina;
copii cu ventilaţie asistată.
 REACŢIILE ADVERSE
deprimarea funcţiei respiratorii (va necesita
respiraţia asistată);
tuse, dispnee, apnee, pneumonie, pneumotorax;
hipotensiune, aritmii, stop cardiac; anemie
hemolitică;
rash cutanat, prurit;
depresie, iritabilitate;
efect teratogen
la persoanele sănătoase ce lucrează în încăperea
unde se administrează pacientului trebuie protejate
de inhalare ribavirinei.