Date generale

• virusurile pot parazita omul, animalele, plantele si bacterille

• virus + bacterie => bacteriofag
• Virusurile au caracteristici comune
1. PARAZITEAZA STRICT INTRACELULAR : depind in totalitate de aparatul enzimatic
celular
2. DIMENSIUNI MICI : ultra ltrabile, vizibile doar la ME
exista si virusuri gigant
• care au si uzine de sinteza proteica proprie
• sunt virusuri ADN
• delimiteaza ordinul Megavirales cu mai multe genuri
Mimivirus Pandoravirus
Mollivirus Pithovirus
Marseillevirus Faustovirus
Molly mimeaza ca il iubeste pe Faustus, in timp ce se plimba in
Marseille, iar lumea o ia razna cu cutia Pandorei
3. STRUCTURA SIMPLA : genom + invelisuri proteice
A. genom=suportul infectivitatii virusurilor
B. invelisurile proteice= suportul antigenitatii acestora

capsida= OBLIGATORIE anvelopa = NEobligatorie

• capsomere asamblate • structura glucidico-
dupa reguli simetrice proteica=codi cata de genom
• codi cata integral de • structurile lipidice= lipide
genom imprumutate din timpul eliberarii
din celula
• virusurile NEanvelopate= mai REZISTENTE pentru ca structura asta externa este
doar proteica si e mai stabila la
- variatii de temperatura
- pH acid
- actiunea enzimelor proteolitice si a detergentilor
fi
fi
fi
Replicarea virusurilor
I. ECLIPSA
1. ADSORBTIA virionului parenteral :
• daca virusul este NEanvelopat : adsorbtia se face pe modelul creasta canion
• daca virusul este anvelopat: adsorbtia se face pe modelul in punte
• virusurile au tropism pe receptorii celulari speci ci
virusul rabic acetilcolina
HIV CD4
virusul gripal acid sialic
• dupa adsorbtie, apar niste modi cari conformationale ale proteinelor virale
care expun noi domenii ca sa se lege si de coreceptori
• exista o anume susceptibilitate care este dependenta de densitatea
receptorilor
unele virusuri sunt pantrope
alte virusuri sunt patogene doar pt om
daca omul se infecteaza repetat => se poate depasi bariera de specie:
SARS CoV, MERS CoV, SARS CoV-2
2. virusul este INTERNALIZAT si DECAPSIDAT
A. prin endocitoza daca este NEanvelopat: AN se elibereaza din
vezicula de endocitoza in citoplasma
B. prin fuziune daca este ANVELOPAT : direct AN in citoplasma

• mereu ai AN in citoplasma
in etapa asta actioneaza si vectorii virali :
Glybera= vector adeno-asociat ce compenseaza de citul de LPL si care este cauza
unor pancreatite severe
Imlygic= herpes virus modi cat genetic cu prop oncolitice pt tratamentul local al
leziunilor remanente de la melanomul malign
fi
fi
fi
fi
II. CRESTEREA LOGARITMICA
A. virusurile ADN
se replica in nucleu, cu exceptia poxvirusuri
folosesc ADN polimeraza celulara, cu exceptia herpesvirusurilor si a
poxvirusurilor care au ADN polimeraza virala
pentru a avea acces la ADN polimerazele celulare, virusul depinde de stadiul
ciclului celular , exceptie herpesvirusurile care se pot replica no matter what
stage the cell is in
exista virusuri ca papilomavirusurile care codi ca proteine timpurii ce inhiba
genele celulare responsabile de controlul ciclului celular => oncogenitate
B. virusurile ARN
se replica in citoplasma, cu exceptia orthomixovirusuri
isi sintetizeaza propriile ARN polimeraze
nu este foarte dela ARN polimeraza asta
• dupa ce a avut loc replicarea, in urma sintetizarii ARN m se formeaza 2 tipuri de
proteine
1. proteine timpurii
au rol enzimatic
inhiba procesele celulare
faciliteaza sinteza componentelor virale
participa la formarea incluziilor virale= centrii ai replicarii virale : diagnostic
microscopic
2. proteine tardive : in componenta invelisurilor - capsida si anvelopa
In functie de cum transcriu ARN m exista
• ADN ds : adenovirusuri, herpesvirusuri, poxvirusuri care fol ARN polimeraza
celulara
• ADN ss : parvovirusuri care folosesc ADN polimeraza celulara ca sa faca ADN ds
si apoi ARN polimeraza celulara
• ARN ds: reovirusuri care folosesc o ARN polimeraza ARN dependenta
• ARN ss + : picornavirusuri, Flavivirusuri, Calicivirusuri care reprezinta direct ARN
m. Refac ARN printr-o ARN polimeraza codi cata
ARN ss+ are la capat o secventa IRES 5’( locul pe unde intra in ribozom) la care
e atasat de VPg. Daca aiciintervin mutatii : asta fac medicamentele se
destabilizeaza structura secundara a ARN si implicit se atenueaza
infectivitatea
fi
fi
fi
• ARN ss - : orthovirusuri, paramixovirusuri care folosesc o transcriptaza virala,
introdusa odata cu virusul in celula, pentru a face un ARN complementar ce
devine ARN m
• ARN ss + care se replica prin intermediar ADN : retrovirusuri care isi codi ca o
reverstranscriptaza, face astfel un ADN proviral pe care il integreaza in ADN-ul
celulei
• ADN ds care se replica prin intermediar ARN : hepadnavirusuri - VHB

III. FAZA DE PLATOU

• se matureaza proteinele structurale
• se asambleaza AN in invelisurile proteice
• se elibereaza virionii prin citoliza: neanvelopati sau inmugurire:anvelopati
I. virusul patrunde la nivelul unei PORTI DE INTRARE
• unde exista celule susceptibile in care virusul incepe sa se replice => creste cant
de virus (inoculul initial se ampli ca foarte mult in urma replicarii initiale)
• in cursul replicarii aici pacientul, in general, nu prezinta simptome; se a a in faza
de incubatie- in functie de boala, incubatia este foarte variabila
• exista virusuri care patrund pe cale respiratorie si dau simptomatologie resp –
gripa, cu incubatie foarte scurta
• exista virusuri care patrund respirator, dar dau afectiuni eruptive la nivelul pielii si
mucoaselor – rujeola, rubeola, varicela – au perioada de incubatie mai lunga
II. virusul pleaca de la nivelul portii de intrare prin DISEMINARE

A. de obicei, viremica - prin sange

• capilare-limfatice- statiile gg cele mai apropiate de poarta de intrare
• de acolo intra in uxul sangvin prin limfaticele eferente
• disemineaza pana la nivelul tesutului-tinta
B. septinevritic
• pe calea tecilor nervoase
• sunt preluate de terminatiile nervoase de la nivelul tesuturilor periferice
• sunt transportate prin transport retrograd axonal pana la lvl MS si, uneori,
pana la lvl SNC – virusul rabic, virusul polio, (unele) herpesvirusuri
• Ac nu pot realiza neutralizarea pentru ca nu au o faza sangvina si nu pot
interferati de Ac => singurul mijloc de aparare este reprezentat de LTc.
fl
fi
fl
fi
fi
Transmitere
• orizontala → respiratorie, digestiva, la nivel de tegumente si mucoase: contact
direct, parenteral, sexual, prin intermediul unor vectori;
• verticala → MATERNO-FETALA:
A. antepartum (transplacentar – v. rubeolos, CMV)
B. peripartum (in cursul nasterii –HSV2; VHB; HIV)
C. postpartum (de cele mai multe ori prin alaptare – HIV).
Infectia = cu atat mai grava cu cat survine in fazele timpurii ale embriogenezei, mai
ales in primul trimestru al sarcinii.
Doua virusuri sunt atent monitorizate pentru POTENTIALUL TERATOGEN: virusul
rubeolei si CMV. Transmiterea poate antepartum, peripartum sau postpartum
TRANSMITEREA VERTICALA a contribuit la mentinerea virusurilor in colectivitatile
umane primitive (izolate) si cu densitate mica a locuitorilor.
fi
Imunitate antivirala
I. REZISTENTA NESPECIFICA
• sinteza de interferoni : rol antiviral, imunomodulator, anticelular
- efectele biologice ale IFN:
1. antiviral, speci c de specie, nespeci c fara de virus
2. anticelular – inhiba diviziunea celulelor normale si maligne
3. imunomodulator – stimuleaza sau inhiba actiunea altor citokine
• actiunea celulelor NK: lizeaza celulele infectate viral pt ca ele nu mai prezinta pe
suprafata receptorii MHC de clasa I care opreau NK din a liz celula
• Patogenii au pe suprafata PAMPS care sunt recunoscute de PRR ai organismului
uman:
- daca sunt membranari: TLR
- daca sunt citoplasmatici: RIG-1
- NLR- Nod-like receptors (NLRs)- recunosc PAMPS ce patrund prin fagocitoza
sau pori celulari- peptidoglican si < ADN viral
- NOD- nucleotide-binding oligomerization domain- componente ale in amazom
• Se initiaza o cascada de semnalizare ce activeaza factorul de transcriere IRF-3
• IRF-3 ajuta la exprimarea genelor pentru interferoni, iar ei odata ce sunt prezenti se
leaga de receptorii speci ci si activeaza calea de semnalzare JAK STAT
• activarea acestei cai determina expresia genelor stimulate => oligoadenilat
sintetaza, proteinkinaza dependenta de ARNds, proteine Mx
• se formeaza astfel o stare de rezistenta la replicarea virala in celulele invecinate pt
ca este facilitata degradarea ARNm si este inhibata sinteza proteica

II. REZISTENTA SPECIFICA

• sinteza de Ac antivirali de catre limf B
• actiunea Th si Tc
• imunitatea celulara= the most important
• limf B recunosc prin BCR epitopi conformationali (3D)
• limf T recunosc prin TCR epitopi liniari ( 2D: secventa de aa in urma procesarii de
catre CMH)
• la nivelul TCR are loc fenomenul dublei restrictrii care inseamna ca TCR
recunoaste si Ag virale, dar si lanturi peptidice scurte ce apartin CMH I sau CMH II
fi
fi
fi
fl
 A. Tc B. Th
recunosc epitopii cu ajutorul recunosc epitopii cu ajutorul CMH II
CMH I
sintetizeaza ILK-uri pentru raspunsul
se activeaza si determina e imun celular : Th1 IL2 si gamma
citoliza ( cu perforine si IFN
granzime) e apoptoza ( daca
se activeaza Tc prin FasL) sintetizeaza ILK-uri pentru raspunsul
imun umoral: Th2 IL4, IL5, IL6, IL10
• activarea LT naive necesita 2 semnale independente:
1. TCR- peptid-CMH
2. Semnal co-stimulator -CD28 -B7 (B7.1/CD80 ; B7.2/CD86)
• Ac sintetizati
se leaga de celula infectata si ii blocheaza adsorbtia sau decapsidarea virala
=> neutralizeaza astfel infectivitatea virionilor
se leaga de celula infectata si prin secventa lor Fc sunt recunoscuti de
limfocitele NK, macrofage, neutro le, eozino le lucru ce determina liza celulei

1. Infectie virala litica, PRODUCTIVA

• in celule permisive unde au loc toate etapele replicarii
• poate simptomatica sau clinic inaparenta
• no matter what exista excretie virala
• cele inaparente produc cantitati limitate de virioni, fara a genera modi cari
functionale sau morfologice la lvl celulei gazda
• in imunosupresie infectiile inaparente pot deveni infectii productive
2. Infectie virala PERSISTENTA
• in celule cu permisivitate limitata
• sunt selectate tulpini virale cu multiplicare lenta
• persista genomul viral sub forma episomala
• in tesutul infectat
exista echilibru: replicare virala- diviziune celulara
sunt factori extracelulari care protejeaza celulele inca neinfectate: IFN, ARN
interferent, Ac nonneutralizanti
• ! virusul se poate sa nu se replice : infectie abortiva, dar genomul lui se poate
integra in genomul celular => transformare celulara : papilomavirus
fi
fi
fi
fi
fi
fi
3. Infectie virala LATENTA
• se opreste ciclul replicativ in fazele timpurii
• unele celule nu pot asigura
asamblarea virionilor progeni
eliberarea virionilor
dar sustin sinteza proteinelor virale nonstructurale
• latenta este caracteristica herpesvirusurilor si necesita factori declansatori variati
pentru a-si relua replicarea completa
 Vaccinuri virale
Vaccinuri inactivate
• menti din particula virala doar proteinele virale care sunt antigenice
• cresti un virus => virioni pe care ii inactivezi prin procese chimice: formol, beta-
propriolactona
• imunogenitatea este pastrata nealterata
• det un raspuns imun semni cativ numai dupa scheme complete de imunizare
• imunitatea este limitata numai la unele antigene, care oricum pot uneori
modi cate de procesele de inactivare si de obicei tot astea sunt tinta variabilitatii
virale
• pentru poliomielita(dupa 2008), gripa, rabie, hepatita A

Vaccinuri vii atenuate

• se introduc niste modi cari (presori) la nivelul virusului, care determina o diminuare
a capacitatii replicative, astfel incat:
• virusul se multiplica, in principal, doar la nivelul portii de intrare si acesta
A. nu mai poate disemina => nu mai poate ajunge la nivelul organelor-tinta
B. disemineaza, replicarea nu este e cienta si nu determina boala.
• prin procese zice: se selecteaza tulpini reci ce sunt cultivate in laborator la
temperaturi suboptimale
• pentru poliomielita (pana in 2008), gripa, ROR, varicela, febra galbena

• avantaje • dezavantaje
- ele reusesc sa stimuleze - pot determina simptome nasoale la
imunitatea sistemica si cea ID
locala de la lvl portii de intrare
- stabilitatea la transport depinde de
- apare si o imunizare pasiva a mentinerea la frig
contactilor celor vaccinati
- au un risc de reversie la virulenta =>
- mai putine rapeluri in general revertanti patogeni ( pana acum
doar la vaccinul atenuat polio)
- interfera cu colegii de habitat
fi
fi
fi
fi
fi
fi
 Vaccinuri prin ADN recombinant
• se iau genele ce codi ca Ag virale si sunt introduse in alte celule ce se multiplica
mult mai rapid (E. coli)
• se foloseste din ultima etapa a ciclului replicativ proteinele virale => virus-like
particles care au in constitutie doar anvelopa virala,
• au e cienta si siguranta sporita
• pentru VHB, inf cu papilomavirus inclusiv cele cu risc oncogen crescut
fi
fi
 Variola
• virusul variolic din familia Poxviridae
• virus strict uman, fara rezervor animal
• perioada de incubatie de aproximativ 2 saptamani
• transmitere= respirator, foarte contagioasa
• leziunile cutanate evolueaza de la macule → papule →
vezicule → pustule, care fuzioneaza si care se acopera
de cruste si lasa in urma lor cicatrici (pox-uri ) pe toata
durata vietii
• leziunile se regasesc si la nivelul organelor interne,
varicela ind o boala cu mortalitate ridicata.
• chinezii au gasit o metoda denumita variolizare
- se luau crustele, se transformau in pulberi si erau
inhalate
- se determina astfel un raspuns imun
- a dus la diminuarea severitatii bolii si la scaderea mortalitatii.
• Edward Jenner a observat in cursul unor epidemii mari de variola ca exista
persoane care nu fac boala, constatand ca toti erau mulgatori de vaci si avusesera
la un moment dat o boala numita „nodulii laptarilor”
• ultimele cazuri de variola naturala au fost inregistrate:
- in 1975 – variola major (expresia completa a bolii)
- in 1977, in Somalia, un caz de variola minora (cu eruptie tegumentara scazuta)
• a fost folosit un VVA si pentru eradicarea variolei: Vaccinia ce determina o infectie
localizata - nodulii laptarilor, dar si o imunitate prelungita datorita faptului ca limf
Th si Tc pot trai zeci de ani
fi
 Poliomielita
• spinala → neuronii motori din coarnele anterioare ale maduvei spinarii =>
neuronoliza, neuronofagie, in ltrat in amator perineuronal important=> paralizia
asca distala asimetrica, cu sensibilitate pastrata
• bulbara → afecteaza TC, produce paralizii ale m. respiratori → bolnavii mor prin
as xie
• dupa o infectie ce pare vindecata, poate aparea sindromul postpolio cu
slabiciune musculara o mica runda replicativa a ramas inca activa in organism;

• 3 tipuri de virusuri poliomielitice intre care nu exista cross reactivitate

- din grupul Enterovirusuri
- familia Picornaviridae
- ARN ss + NEanvelopate, termostabile !! IRES 5’!!
- rezistente la pH acid , la enzimele proteolitice si la sarurile biliare
• omul=sg rezervor natural al acestor virusuri
• transmitere: fecal-orala
• eliminare: prelungita prin materii fecale, chiar si in infectiile asimptomatice

• VI : • VVA:
- INJECTABIL Salk - ORAL Sabin
- este produs prin inactivare cu - are cele 3 serotipuri virale in rap
formaldehida 10:1:13
- virusul este izolat pe culturi de - este atenuat prin pasaje seriale la
celule Velcro( celule renale de la temperaturi suboptimale
maimuta verde africana) - ele difera de serotipul natural
- are imunogenitate excelenta : virulent printr-un numar mic de
>90% imuni dupa 2 doze, >99% mutatii intr-o regiune esentiala
imuni dupa 3 doze pentru replicarea virala= IRES 5’
NT =>
1. structura secundara a ARN-
ului destabilizata
2. defecte in traducerea
proteinelor virale VP1
• avantaj: diseminare la contactii
vaccinatilor => eliminarea virusului din
colectivitate
• dezavantaj: PPAV + nu se poate da la
ID
fl
fi
fi
fl
ROR
• vaccinul
- trivalent
- VVA
- prima doza e de la 12 luni
- imunogenitate excelenta >98% imuni daca primul vaccin incepe dupa 12 luni
- in cazuri speciale se poate incepe vaccinarea mai devreme de 12 luni, insa nu
de 6 luni
- imunitatea- for the whole life
 RUJEOLA
• boala febrila eruptiva
• febra + triplu catar( conjunctivita, rinoree, tuse)
• eruptia tipica: exantem si enantem MACULO-
PAPULAR cu tendinta la con uenta
• dupa o perioada de incubatie de 10-15 zile =>
viremie care in urmatoarea etapa va infecta
celule-tinta din SNC si plaman
• replicarea se face pe baza aparitiei celulelor sincitiale in aceste tesuturi (atat
plamanul, cat si secretia conjuctivala reprezinta o
sursa de infectie).
• virusul rujeolos
- familia Paramixoviridae
- genul Morbillivirus
- ARN ss -
- stabil dpdv antigenic
- NU prea rezista in mediul extern
- rapid inactivat prin caldura, lumina, pH acid, enzime proteolitice
• transmitere: aerogena cu contagiozitate foarte ridicata
• evolutie mai severa la cei ID, malnutriti, in special la cei cu de cit de vitamina A
complicatie tardiva: PESS
mai ales daca ai dobandit infectia inainte de 1 an (=boala lent degenerativa ce
apare la distanta)
Tuplini virale defective- mutatii la lvl genelor ce codi ca factorul de fuziune viral (F) si
proteina M, cu rol important in asamblarea virionilor progeni
Stadiul I: disfunctii cognitive cu agravare progresiva
Stadiile II si III: disfunctii motorii:
Stadiul IV: inlocuirea hipertoniei cu hipotonie, disfunctii corticale.
Diagnostic Pozitiv de PESS
1. pattern EEG caracteristic,
2. modif histopat in tesut cerebral (incluzii intranucleare si intracitoplasm in neuroni
si celule gliale)
3. lvl M de Ac anti v. rujeolos in LCR (IgM si/sau crestere semni cativa a titrului IgG)
(4) identi carea in tesut cerebral a ARN v. rujeolos prin RT PCR sau Ag virale prin
analiza IHC
fi
fl
fi
fi
fi
 RUBEOLA
• boala febrila
• eruptie MACULO-PAPULARA discreta
• limfadenopatii frecvent retroauricular
• virusul rubeolos
• ARN +
• familia Togaviridae
• genul Rubivirus
• transmitere: respirator
• ! in primul trimestru poate traversa placenta => infectie persistenta a fatului :
sindrom rubeolos congenital (catarcta, malformatii de cord si surditate)
• face parte din complexul TORCH (toxoplasma-others-rubeola-CMV-herpes
virusuri) care determina malformatii congenitale, uneori incompatibile cu viata,

Oreionul
• virusul urlian
- familia Paramixoviridae
- genul Parain uenza
- ARN ss -
- NEsegmentat
- stabil dpdv antigenic
- instabil in mediul extern
- se replica in meninge, glande salivare,
pancreas, testicule, ovare
• transmitere: respirator
• complicatii frecvente: meningita aseptica si
orhita
• VVA: tulpina Jeryl Lynn cu imunogenitate >95%

in familia Paramixoviridaelor sunt:

1. Pneumovirus: VRS
2. Metapneumovirus
3. Paramixovirus: v. paragripale
fl
Rotavirusuri
• virusuri
- ARN ds, segmentat
- capsida dubla ce contine epitopi implicati in seroneutralizare
- determina gastroneterite virale la sugari si copiii mici( 3 luni-5 ani) cu incubatie
scurta ( 1-3 zile)
• vindecarea nu este acompaniata de imunitate de durata
• sunt mai multe serotipuri care nu au cross reactivitate
• VVA: ORAL, de la 2 luni
- RV5 - 5 reasortanti, 3 doze de la 2 luni pana la 8 luni
- RV1: o tulpina atenuata de rotavirus uman, 2 doze, de la 2 la 6 luni
- imunogenitate 74-87% in gastroenterite si 85-98% in formele severe
Virusul gripal

virusurile
• din familia Orthomixoviridae, numele venind de la tropismul pentru arborele
respirator
• 3 tipuri
A: om, pasari, mamifere
B: doar om
C: doar om, dar cu patogenitate minima

Virusul gripal A
• ARN ss -
anvelopat
segmentat cu 8 mini gene ce au replicare independenta => variabilitate mare
care nu se regaseste la Paramixoviridae pt ca alea sunt si ele ARN ss -, dar
genom NEsegmentat
• la supraf anvelopei exista 2 glicoproteine
HA NA
faciliteaza atasarea virionului la faciliteaza eliberarea virionilor
receptorii celulari ce au acid
digera inhibitorii nespeci ci,
sialic
mucoproteici
are epitopi imunodominanti fata
faciliteaza diseminarea virionilor
de care se sintetizeaza Ac
progeni
proteina principala din vaccinul
inhibitorii de NA = pro laxie
antigripal inactivat subunitar
gripa

CICLUL REPLICATIV
fi
fi
I. ECLIPSA
1. Adsorbtia: implica legarea HA la receptorii celulari
• tulpinile gripale umane se leaga de 2,6 betagalactoza : epiteliul tractului
respirator superior
• tulpinile gripale aviare se leaga de 2,3 betagalactoza: GI la pasari si in densitate
scazuta in bronsiole si alveole pulmonare
• Aceasta particularitate previne traversarea barierei de specie
!! porcii au si 2,3 betagalactoza si 2,6 betagalactoza => exista posibilitatea de
formare de noi reasortanti ce caract SHIFT ANTIGENIC
2. Internalizarea
• endocitoza desi este anvelopat
• nu are factorii de fuziune
3. Decapsidare sub in uenta proteinei M2

II. CRESTEREA LOGARITMICA

• singurele virusuri ARN care se replica in nucleu

• au o ARN polimeraza ARN dependenta virala ce are 3 subunitati functionale
PB2 : se leaga de capul ARNm celular
PA : cliveaza ARNm celular in parti mai mici
PB1: utilizeaza secventele alea mai mici ca priemre pt sinteza ARN m viral

III. FAZA DE PLATOU

• se matureaza proteinele virale
• se elibereaza virionii intr-o maniera dependenta de NA pt ca asta cliveaza
reziduurile de ac sialic de pe suprafata celulelor infectate

VARIABILITATE
A. drift antigenic prin modi cari minore de antigenitate pt
ca nu este foarte dela ARN polimeraza ARN
dependenta virala
• driftul antigenic determina epidemii locale
fi
fl
fi
B. SHIFT ANTIGENIC prin modi cari majore de antigenitate pt
ca
• poate aparea reasortarea intre tulpinile gripale provenite de la
specii diferite : porcul
• poate sa se transfere direct unele tulpini gripale direct de la
animal la om: necesita modi cari conformationale la lvl HA
• poate sa re-emearga un virus care a determinat epidemii
long time ago
• shiftul antigenic determina pandemii
• numai tipul A poate determina SHIFT ANTIGENIC

REZERVORUL NATURAL = pasarile salbatice acvatice(rate, gaste)

• ele nu prezinta simptomatologie
• la ele virusurile se replica si se elimina in titruri inalte
• ciclul natural favorizeaza aparitia recombinatilor intre tulpini aviare, porcine si
umane
• virusurile gripale aviare sunt
LPAI
HPAI - asta poate traversa bariera de specie

MANIFESTARI CLINICE
• cea mai frecventa infectie acuta a cailor respiratorii
• copii sunt x2-3 ori mai susceptibili
• simptomele generale sunt mai marcate decat simptomele respiratorii (rinoree,
stranut, nas infundat) , iar asta diferentiaza gripa de alta viroza respiratorie
• complicatii
Guillan Barre sinuzita bacteriana
Sd Reye miozita, miocardita, pericardita
pneumonie virala, bacteriana encefalita gripala

TRANSMITEREA : aerogen, in special prin picaturile Flugge (implica nu numai

tusea sau stranutul fara a acoperi gura, ci si simpla respiratie sau vorbitul normal in
preajma unei persoane)
fi
fi
 PATOGENIE
• virulenta : nu este conditionata de o singura gena virala ci de o constelatie de
segmente din genomul viral
• modi carea virulentei este determinata de reasortarea minigenelor si mutatii
punctiforme
• HA si NA
principalii factori de virulenta
contribuie la largirea tropismului tisular si la declansarea raspunsului
in amator
• induc e cient secretia de interferon in secretiile respiratorii si in ser
interferonul se detecteaza dupa prima zi si atinge varful in z4
corelatie pozitiva intre titrul viral- raspuns febril-concentratie de interferon
• cei mai importanti efectori= Ac care persita 5-6 daca nu faci gripa inca o data

DIAGNOSTIC VIRUSOLOGIC:
• rT-PCR
• se pot detecta si Ag virale dar nu au o sensibilitate asa marita
• pentru a caracteriza tulpina virala trebuie sa o izolezi
• pentru a identi ca subtipul viral trebuie sa o hemaglutinoinhibi

VVI: VVA:
injectabil intranazal
cel mai frecvent subunitar are tulpini reci adaptate sa se replice la
22 C => la 36 C devine sensibile
tri sau tetra valent =>atenuate
se replica doar la nivelul nazofaringelui
numai pt pro laxia gripei la persoane cu
varsta intre 2 ani si 18 ani

Tratament
• impotriva M2: amantadina si rimantadina - inhibitori ai decapsidarii
• impotriva NA: oseltamivir si zanamivir - inhibitori ai neuraminidazei
• impotriva PB2 : baloxavir - inhibitor selectiv al endonucleazei cap dependente
• tratamentul gripei incepe din primele 24-36 ore
fl
fi
fi
fi
fi
Herpesvirusuri umane
• Caracteristica lor comuna este LATENTA.
- in cursul infectiei acute (simptomatice sau asimptomatice), herpesvirusurile
disemineaza de la locul infectiei initiale
stabilesc infectii latente in alte sedii celulare, in care ciclul replicativ viral este
suspendat la nivelul sintezei proteinelor virale timpurii.
- latenta= mecanism e cient de evadare de sub raspunsul imun al gazdei.
• in functie de SEDIUL LATENTEI herpesvirusurile au fost clasi cate in 3 subfamilii:

1. ALFA-HERPESVIRINAE: neuroni senzitivi din ganglionii radacinii posterioare a

nervilor spinali si nucleii senzitivi ai nervilor cranieni
- Herpes simplex 1 (HSV1- facial)
- Herpes simplex 2 (HSV2-genital)
- Virus varicelo-zosterian (VZV)
2. BETA-HERPESVIRINAE: limfocitul T, monocite, organe solide (plamani, rinichi)
- Virus citomegalic (CMV)
- Virus Herpetic uman 6 - HHV6
- Virus Herpetic uman 7 – HHV7

3. GAMA-HERPESVIRINAE: limfocitul B, endoteliu capilar

- Virus Epstein Barr (EBV)
- Virus Herpetic uman 8- HHV8 (asociat sarcomului Kaposi)

• STRUCTURA VIRIONULUI SI ORGANIZAREA GENOMICA

- similare pentru toate cele 8 herpes virusuri umane
fi
fi
 - alcatuit din :
1. anvelopa cu proiectii glicoproteice
cu ajutorul carora virusurile se ataseaza la receptorii celulari
care contin epitopi recunoscuti de raspunsul imun
2. tegument
o regiune electronodensa in ME
alcatuita din proteine virale ce joaca rol important in initierea replicarii
virale
sunt de fapt proteine virale deja sintetizate:
inhiba sinteza proteinelor celulare
inhiba mecanismele de aparare celulara
stimuleaza expresia genelor virale
3. capsida cu simetrie icosaedrica;
4. genom ADNds
liniar
asamblat ca un toroid
asociat cu o ADN polimeraza
pe ecare spira ADN exista o regiune unica lunga (UL) si una scurta
(US) marginite de secvente repetate inverse (IR), ce permit rearanjarea
regiunilor, astfel incat genomul viral poate exista in mai multe forme
izomere
multe proprietati biologice ale herpesvirusurilor (inclusiv latenta) sunt
deteminate de dispunerea secventiala al genelor virale
fi
 A. ALFA HERPESVIRINAELE - tropism primar pentru piele si mucoase
Replicarea
• replicarea rapida intranucleara
• neurotropism si neuroinvazivitate
• reactivari frecvente declansate de variati factori virali si celulari (modi cari
hormonale, expuneri la soare/frig/ radiatii uv; iritatii sau traumatisme, tratamente
ID, coinf virale sau bacteriene).

Replicarea alfaherpesvirusurilor
• intranucleara
• ADN-ul viral fol in 3 runde succesive pentru sinteza de ARNm => 3 specii de
proteine:
1. alfa (imediat timpurii)
2. beta (timpurii), ambele cu functii reglatorii, enzimatice
3. gama (tardive) - proteine structurale

Expresia proteinelor este coordonata intr-un lant in cascada

1. Gene alfa (imediat timpurii)
• rol transactivator pentru toate genele asociate cu infectia LITICA
• aici se regasesc secvente consens ce servesc ca loc de legare pentru
factori de transcriere :
A. virali (VP16, alfa TIF-din tegument)
B. celulari (HCF- host cell factor 1 - citoplasmatic si oct1-octamer
transcription factor).
2. Genele beta (timpurii)
• codi ca enzimele importante pt replicarea genomului viral ADN : ADN
polimeraza virala, timidinkinaza virala
• replicarea se desfasoara dupa
principiul ROLLING-CIRCLE
• iau nastere concatemeri (mol lungi
continue de ADN ce contin copii
multiple ale acelorasi secvente
legate in serie), clivati in monomeri in
cursul asamblarii nucleocapsidei, de
un complex viral (terminaza UL56/UL
86) .
fi
fi
 3. Genele gama (tardive) codi ca majoritar proteine structurale din capsida si
anvelopa

Latenta
• secventele repetitive din ADN-ul viral
codi ca molecule de ARN noncodant denumite LATs exprimate doar in
cursul infectiei latente
nu vor traduse in proteine
expresia de LAT inhiba genele IE si E => persistenta genomului
de ciente in transp moleculelor alfa-TIF din citoplasma catre nucleul
neuronilor => blocheaza inf HSV productiva

• Expresia LAT inhiba replicarea virala productiva prin :

1. modi carea histonelor ce convertesc portiuni din ADN viral in forme
neproductive, => arhitectura cromatiniana restrictiva
2. procesare LATs in miRNAs ce pot inhiba traducerea ARNm pentru promoterii
genelor imediat timpurii.
• Mutatiile in regiunea de codi care a LATs pot sa afecteze intrarea sau iesirea din
starea de latenta.
• Expresia diferentiata a unor proteine celulare contribuie, de asemenea, la
instalarea latentei prin
1. xarea unor proteine celulare cu actiune represoare, la nivelul secventelor din
ADN-ul viral care controleaza expresia genelor imediat timpurii ce initiaza
replicarea virala
2. reducerea sau absenta expresiei proteinelor celulare necesare activarii
genelor alfa
3. Prezenta unor de proteine care inhiba activitatea factorului viral care initiaza
replicarea - alfa-TIF.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
HSV1
• se transmite prin contact direct
• este in mod obisnuit asociat leziunilor periorale
A. infectie primara: gingivostomatita herpetica, poate si asimptomatica sau cu
simptomatologie blanda
B. reactivari: obisnuit herpes labial, posibil si alte localizari, sau leziuni multiple,
obisnuit prin autoinoculare
• complicatiile HSV 1( aparute in cursul reactivarilor virusului latent, la adulti ID)
A. keratoconjunctivita herpetica- cu frecvente ulceratii corneene
B. encefalita herpetica-cu mortalitate peste 70%
• efect citopatic pt HSV 1 si HSV2: sincitial si incluzionar (corpi Cowdry tip A)

HSV 2
• determina herpesul genital, o boala cu transmitere sexuala
• transmiterea virusului
A. se poate realiza si in absenta leziunilor aparente, pt ca exista excretie virala
asimptomatica
B. materno- fetala, HSV 2 determina herpesul neonatal, cu afectare
multiviscerala severa:
hepatita necrozanta cu/fara trombocitopenie
CID
encefalita NN
fi
 VIRUSUL VARICELO-ZOSTERIAN (VZV)
• se transmite pe cale aerogena
• in primo-infectie VARICELA:DEOSEBIT DE CONTAGIOASA
- viroza eruptiva a copilariei in care ecare val de leziuni
este precedat de febra
• in reactivarile virusului latent apare ZONA ZOSTER
- eruptie herpetiforma pe teritoriul cutanat aferent nervilor
spinali sau cranieni la nivelul carora exista virusul latent
- nevralgii severe
- nevralgia post zona zoster persista 4-5 luni de la
disparitia leziunilor, punand probleme speciale legate de
tratamentul antialgic
• recurente severe ale infectiilor cu alfaherpesvirusuri apar la pacientii ID
• si VZV poate transferat transplacentar ca HSV2, doar ca mai rar
• Pentru preventia INFECTIEI cu VZV este disponibil un VVA anti-varicela (Varivax)
- obtinut prin treceri repetate ale virusului pe culturi de broblaste diploide umane
- se administreaza copiilor intre 19-35 luni + o doza rapel la varsta de 6-7 ani
- confera protectie semni cativa pentru o perioada semni cativa de timp
- poate administrat simultan cu trivaccinul ROR (anti rujeolos-rubeolos- urlian).
• Pentru preventia REACTIVARILOR VZV latent exista 2 vaccinuri:
1. Zostavax 2. Shingrix
vaccin viu atenuat vaccin recombinant
contine aceeasi tulpina ca si indicat pentru prevenirea zonei
vaccinul antivaricelos zoster si a nevralgiei post-zona
zoster
are titru viral de aprox 14 ori mai
ridicat comparativ cu Varivax la adulti cu varsta de peste 50 de
ani
scade incidenta zonei zoster cu
cca 50% siguranta si e cienta sa sunt
superioare celor associate
diminueaza frecventa si
vaccinului viu atenuat
severitatea nevralgiei post-zona
zoster asta este recomandat preferential
in prezent
este recomandat persoanelor cu
varste peste 60 ani, care au avut se administreaza2 doze separate
varicela in antecedente, pentru de un interval de 2-6 luni, care
prevenirea zonei zoster. asigura protectie in >85% cazuri,
pentru cel putin 4 ani.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
 • pentru tratarea infectiilor cu alfaherpesvirusuri: analogi nucleozidici ce inhiba
elongarea ADN viral
1. ACYCLOVIR
- analog nucleozidic purinic
- derivat din guanina, de care difera structural prin prezenta unei catene laterale
aciclice
- nu este activ ca atare
- trebuie convertit intracelular in acyclovir trifosfat, forma in care competitioneaza
cu nucleozidele intracelulare pentru incorporarea in ADN viral progen
- este convertit in acyclovir monofosfat sub actiunea timidin- kinazei virus
codi cate; apoi monofosfatul trece in difosfat si trifosfat sub actiunea unor
kinaze celulare
- a diminuat marcat severitatea simptomatologiei infectiilor herpetice
- a contribuit la scaderea frecventei si gravitatii recurentelor
2. alaturi de acyclovir, se utilizeaza derivati ai sai cu biodisponibilitate orala
superioara: VALACYCLOVIR si FAMCICLOVIR
- preferate in tratamentul zonei zoster
- pentru tratamentul si supresia
recidivelor herpesului genital
infectiilor oculare cu herpes simplex.
Aceste medicamente sunt INCAPABILE sa elimine o infectie latenta stabilita.
La persoanele cu recurente frecvente se poate incerca un tratatment supresiv cu
doze mici de Acyclovir, Valaciclovir sau Famciclovir administrate zilnic, timp de
minim 1 an
Dozele zilnice se adapteaza individual, la concentratia cea mai mica necesara
prevenirii recurentelor.
fi
B. BETAHERPESVIRINAE

CITOMEGALOVIRUS
Cel mai raspandit betaherpesvirus este virusul CMV care se caracterizeaza prin:
1. replicare lenta
2. citopatogenicitate redusa
3. latenta prelungita
4. dependenta replicarii de stadiul mitotic al celulei gazda
5. capacitatea de a traversa placenta si de a produce malformatii la fat

CMV are sedii de latenta multiple limfocitul T, monocite, celule endoteliale si

organe solide (plamani, rinichi)
reactivarile sunt legate in particular de scaderea imunitatii gazdei
infectia cu CMV
A. este majoritar asimptomatica
B. poate imbraca forme severe la persoanele ID :
• post transplant de organ au celule stem hematopoietice - pneumonie
severa, cu letalitate ridicata (> 75% din cazuri)
• infectie HIV std avansate- retinita si encefalite
• post-transfuzii frecvente- infectie mononucleosis-like

Transmiterea materno-fetala a CMV poate surveni:

A. Prenatal - este TERATOGEN –
determina malformatii congenitale
severe (microcefalie, retard mental,
chorioretinita, anomalii osoase);
B. Perinatal - determina boala cu
incluzii citomegalice a nou
nascutului (HSmegalie, icter,
anemie hemolitica, trombocitopenie,
sechele de tip surditate neuro-
senz)
C. Postnatal – infectie asimptomatica
sau asemanatoare mononucleozei
 Diagnostic de laborator
A. Serologic : Ac anti CMV IgM (optim pt diagnosticarea PRIMOINFECTIEI si a
INFECTIEI CONGENITALE), seroconversie sau cresterea semni cativa a titrului de ac
speci ci IgG + aviditate.
B. Infectie activa: optim detectie ADN CMV sau detectia Agpp65 prin IF
C. Izolare
• CMV este excretat asimptomatic pentru perioade lungi => un rezultat pozitiv la
izolarea pe culturi este greu de interpretat
• important pentru diagnosticul INFECTIEI CONGENITALE pentru ca un astfel de
copil continua excretia de virus ani de zile
• metoda sensibila de diag= cultura rapida a virusului : SHELL VIAL/SPIN-
ENHANCED CULTURE
pe lamele individuale care sunt centrifugate la viteza mica dupa
inocularea produsului patologic
facilitata adsorbtia virusului si evidentierea antigenelor timpurii prin
imuno uorescenta cu anticorpi monoclonali, dupa numai 2-4 zile

Tratament

1. ganciclovir 3. cidofovir (indicat in retinita

citomegalica la pacientii cu infectie
medicament inrudit structural si
HIV avansata) + foscarnet
farmacologic cu acyclovirul
activi in infectia cu CMV
administrat intravenos
pot administrati si pro lactic
2. valganciclovir
recipientilor tranplantelor de
derivat al ganciclovirului organe

administrat per os

Efect citopatic pantognomonic: incluzii INTRANUCLEARE “in ochi de bufnita”

fi
fi
fl
fi
fi
Virusul herpetic uman 6 (HHV6)
• patogen semni cativ in pediatrie
• determina boala a 6-a eruptiva febrila a copilului mic s.m.n ROSEOLA INFANTUM sau
EXANTEM SUBIT

- eruptie
- MACULO - PAPULARA NEpruriginoasa
- cu durata de 2-3 zile
- precedata si urmata de un sindrom febril.

N.B. Restul bolilor febrile eruptive ale copilariei sunt: rujeola, scarlatina,
rubeola, varicela, eritemul infectios (cauzat de parvovirusul B19)

Virusul herpetic uman 7 (HHV7)

• descoperit in 1990 la adulti sanatosi
• poate determina
- roseola infantum sau exantem subit
- infectii respiratorii la pacientii ID
• pare a actiona ca un cofactor in sindroamele induse de HHV6

HHV6 si HHV 7
• au fost descoperite initial la pacienti HIV pozitivi
• au tropism pentru limfocitele T CD4+, celule tinta in infectia HIV
• latenta in glandele salivare.
fi
 C. GAMAHERPESVIRINAELE- au capacitate transformanta in vitro si
oncogena in vivo

VIRUSUL EPSTEIN BARR (EBV)

• spectru ingust de gazda
• infecteaza numai anumite subseturi celulare specializate functional:
- epiteliul orofaringelui la lvl caruia determina o infectie PRODUCTIVA, dar
PASAGERA - mononucleoza infectioasa,
- limfocitele B, unde infectia este NEPRODUCTIVA, dar conduce la LATENTA,
stimulare policlonala si, uneori, la transformare celulara.

Mononucleoza infectioasa
• apare la adolescenti
• se manifesta prin febra, faringita, adenopatii imp, splenomegalie
• modi cari caracteristice ale frotiului sangvin
• aceiasi simptomatologie ce caracterizeaza
- infectiile post-transf cu CMV
- cateodata, infectia primara HIV.

in infectia HIV, EBV este frecvent reactivat, ind implicat in etiologia unei stomatite
hiperplazice cu aspect particular - leucoplazia viloasa a limbii
Aparitia cancerelor post infectie EBV= rar si sunt asociate reactivarii infectiei latente:
1. Limfomul Burkitt
proliferarea limfocitelor B transformate, ce invadeaza tesuturile moi
exista hiperexpresia antigenelor virale asociate EBNA - Epstein Barr nuclear
antigens
este asociat cu anomalii cromozomiale caracteristice (cel mai frecvent
translocatia cz8 : c-myc si cz 14: lantul greu al Ig)
caracter endemic in zonele afectate de malarie, pentru anemia indusa de
malarie det si o hiperactivitate compensatorie a celulelor MOH => fav
translocatiile astea cz
2. Carcinomul nazofaringian (endemic in Sud Estul Asiei): hiperexpresia unor Ag
asociate latentei
3. Boala limfoproliferativa post transplant: hiperexpresia unor Ag asociate LMP.
In carcinogeneza intervin si alti cofactori; o mare parte din populatie are
anticorpi anti EBV, fara sa dezvolte ulterior tumori.
fi
fi
VIRUSUL HERPETIC UMAN 8 (HHV8)
• virusul asociat sarcomului Kaposi =un cancer al celulelor endoteliale, caracterizat
prin
- proliferarea anormala, haotica a celulei imature pluripotente endoteliale
- angiogeneza si neoformare de conglomerate vasculare atipice
- aparitia unor zone hipercrome, indolore, dar extrem de friabile, ce determina
hemoragii masive
• exista mai multe forme de sarcom Kaposi:
A. Clasic :frecvent la batranii de sex masculin, cu descendenta mediteraneana,
cu manifestari cutanate, mai ales pe membrele inferioare
B. Asociat infectiei HIV (este o afectiune indicatoare pentru SIDA), cu
manifestari cutanate si/sau intra-viscerale, ce dau nastere unor hemoragii
masive pulmonare si gastro-intestinale.
Raspunde bine la tratamentul intralezional cu interferon.
 INFECTII VIRALE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
(NEUROVIROZE)

MENINGITE VIRALE: in amatia meningelor si iritatie

meningeana + hipertensiune intracraniana

Aceastra triada: febra, cefalee, redoarea cefei poate

incompleta sau asociata, chiar inlocuita cu alte semne
nespeci ce
La copiii mici pana intr-un an, simptomatologia poate
absolut nula, avand doar o stare subfebrila !!! Singurul
semn poate : bombarea fontanelei

VIRUSURI
• familia Picornaviridae ( s.n. asa pt ca au dimensiuni de ordinul pico)
• genul Enterovirusuri
• ARNss +
• forma sferica si diametrul de aproximativ 30 nm
• NEanvelopate
• rezistente la solventi organici, detergenti neionici
• enterovirusurile ca regula sunt stabile in pH<3 si pot rezista zile, saptamani in apa
si apa menajera
• inactivate de temperaturi peste 56 de grade Celsius, lumina UV, formaldehida si
prin clorinare.
CLASIFICARE
• POLIOVIRUSURILE (agentul etiologic al poliomielitei si prototipul Fam. Picornaviridae)
• VIRUSURILE COXSACKIE
grup A 1-24 meningite, faringite, exantem, enanteme, rash-uri, herpangina cu
aspect vezicular in cavitatea bucala !! confundate cu inf herpetice
grup B 1-6 meningite asociate cu leziuni pluriorganice – pancreatite,
pericardite, pleurite, boala Bornholm (asocierea meningitei cu pleurita)
• VIRUSURILE ECHO (Enteric Cytopatogeic Human Orphans) deb ca o viroza
respiratorie (IACRS) ~banala raceala ce poate evolua ca o meningita
• ENTEROVIRUSUL 71 − det epidemii de boli chiar cu paralizii de nervi cranieni
• ENTEROVIRUSUL 68 − a det in SUA epidemii de boli resp asoc cu meningite virale.
fi
fi
fl
fi
fi
 TRANSMITERE
• fecal orala este frecventa la copii in sezonul cald
• prin contact direct, interpersonal
• incidenta acestor infectii scade cu varsta
• cei mai frecventi agenti etiologici ai meningitelor virale( aprox 90% din cazuri)

Enterovirusurile au efect citopatic de tip LITIC.

DIAGNOSTIC:
Enterovirusurile
aprox 2 saptamani in nazofaringe
mai multe saptamani-luni in fecale
1. IZOLAREA ENTEROVIRUSURILOR PE CULTURI DE CELULE
• reprezinta metoda de electie pentru diagnostic
• susceptibilitatea culturilor de celule la enterovirusuri este variabila
★liniile celulare din rinichi de maimuta au o sensibiliatate buna pentru
poliovirusuri, CoxB si ECHO
★liniile celulare din broblaste umane diploide si broblaste pulmonare din
embrion uman sunt folosite pentru CoxA
★celulele RD, derivate din rabdomiosarcom uman sunt cele mai sensibile
pentru CoxA
• timpul necesar izolarii este de 4-8 zile
• folosirea culturilor SHELL VIALS scade acest timp la 2-3 zile
2. IZOLAREA PE ANIMAL DE LABORATOR
A. virusurile Cox
pe soarece nou-nascut este cea mai sensibila metoda de izolare
este di cila din punct de vedere tehnic
Cox A produce la soarecele inoculat sub 2 zile de la nastere miozite
difuze si pareze
Cox B produce la soarecele inoculta sub 2 zile de la nastere miozite
focale si pareze spastice, miocardite, pancreatite.
B. Virusurile ECHO si Polio NU sunt patogene pt soarece
fi
fi
fi
 3. TEHNICILE MOLECULARE
• RT-PCR si NASBA
• indrepate spre regiuni inalt conservate ale enterovirusurilor : 5ˈNCR
• diagnostic rapid, speci c si sensibil
• Real-time RT- PCR are avantajul detectiei simultane a ampliconului, ind o
metoda mai rapida comparativ cu RT-PCR
• pp: LCR, fecale, sange, exsudat nazo-faringian
4. DIAGNOSTIC SEROLOGIC
• metodele imuno-enzimatice: rol limitat in diagnosticul infectiei cu enterovirusuri
din cauza marii varietati de serotipuri
din cauza neidenti carii unui singur antigen comun al enterovirusurilor
• dezavantajul acestor metode este dat si de o sensibilitate scazuta si reactii
incrucisate cu alte genuri ale familiei Picornaviridae
• poate furniza informatii epidemiologice, daca un serotip speci c este cunoscut
sau suspectat intr-o epidemie
• serurile pereche: perioada acuta vs convalescenta - crestere x 4 ori a titrului de
anticorpi in cea dea doua proba => infectie cu enterovirusuri
• diagnosticul serologic NU este o optiune practica pentru diagnosticul de FAZA
ACUTA.
5. IDENTIFICAREA SPECIFICA A SEROTIPULUI DE ENTEROVIRUS
• reactie de seroneutralizare
• amestecuri de antiser ecvin (metoda Line si Benyesh-Melnick)
• prezinta limite:
identi ca doar 40 dintre serotipurile de enterovirusuri cunoscute
NU recunoaste niciun enterovirus nou
metoda laborioasa si necesita timp indelungat.
• in prezent: Ac monoclonali anti-enterovirusuri, serotip speci ci
• reactia de seroneutralizare = metoda standard de a distinge virusurile Polio intre
ele si a de le diferentia de celelalte enterovirusuri si implica neutralizarea
izolatelor virale cu un antiser speci c.

PROFILAXIE SI TRATAMENT
Vaccinarea este disponibila doar pentru poliovirusuri si nu protejeaza impotriva
serotipurilor de enterovirusuri nonpolio
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
 POLIOVIRUSURILE

• prototipul genului Enterovirus

• se transmit
pe cale fecal – orala
mai rar prin aerosoli
• replicarea virala: in nazo-faringe
• se raspandeste prin limfaticele tractului respirator superior
• pot izolate si din tesutul tonsilar al persoanelor infectate.
• stabile la pH acid => pot trece prin stomac spre tubul digestiv inferior, unde se vor
replica din nou la nivelul placilor Peyer
• dupa replicare apare o viremie scazuta cu infectarea altor organe : SNC, cat,
pancreas, inima
• replicarea in aceste organe determina o viremie secundra asociata cu semne si
simptome ale infectiei.
• sunt descrise 3 serotipuri : PV1, PV2 si PV3

• Musculatura inervata de neuronii afectati sufera paralizii, urmate de atro i

secundare
- 90-95% din infectiile asimptomatice
- paralizii asce
doar 1-2% din infectiile din timpul epidemiilor
frecvent precedate de mialgii, mai ales la adulti
pot insotite de hiperestezie si parestezie
de obicei asimetrica
afecteaza mai mult musculatura proximala decat cea distala si mai
mult membrele inferioare, mai mult decat membrele superioare
fi
fi
fl
fi
fi
 cel mai frecvent este afectat un singur membru
poate intalnita si tetraplegia
paralizia musculaturii diafragmului determina insu cienta respiratorie

- paralizie bulbara
afectarea nervilor cranieni
centrii medulari ce controleaza respiratia si functiile vasomotorii pot
afectate, ducand la deces

• infectia poate avea manifestari variabile: de la pareze tranzitorii cu recuperare

completa, la paralizii rapid progresive, permanente si complete.
• PROGNOSTICUL PE TERMEN LUNG al infectiei
poate evaluat in primele 6 luni de la infectie
daca nu se observa imbunatatiri in aceasta perioada, se va instala paralizia
permanenta, cu atro a si deformarea membrului afectat.
• mortalitatea globala in poliomielita spinala : 5%, iar in cea bulbara: > 50%
• SINDROM POSTPOLIO
- la 20-40% din persoanele infectate cu poliovirusuri si care s-
au vindecat
- la 25-30 de ani de la infectia initiala
- caracterizat prin
atro i musculare
durere
slabiciune musculara
rar apare disfunctia totala a zonei afectate.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
VIRUSURILE COXSACKIE
• alaturi de ECHO si celelalte enterovirusuri neclasi cate dau infectii blande
• puse in evidenta in cursul supravegherii epidemiologice a poliomielitei
• transmiterea: digestiva
contaminarea alimentelor si a apei cu materii fecale
• replicarea initiala la niveul portii de intrare cu
viremie primara la nivelul tesutului limfatic asociat tractului gastro-intestinal
viremie secundara cu afectarea multor organe interne.
• cele mai frecvente cazuri sunt la copiii sub 10 ani
• MANIF CLINICE la virusurile Coxsackie
sindroame asemanatoare racelii comune
miocardita
meningita aseptica
paralizie
cea mai cunoscuta boala produsa de Coxackie A este
BOALA MANA – PICIOR – GURA , o boala a copilariei,
produsa adesea de catre Coxackie A16
virusurile Coxsackie B produc simptome gastro-intestinale minore, paralizii,
miocardite, malformatii fetale( cele mai multe infectii sunt blande/ subclinice)
• MIOCARDITELE ACUTE DE ETIOLOGIE VIRALA

au fost mult timp atribuite infectiei cu virusuri

Coxsackie B
in prezent prin biopsia endomiocardului si tehnici
de diagnostic molecular au fost frecvent
evidentiate si infectii cu adenovirusuri,
parvovirusuri, herpesvirusuri (EBV, HHV6)
in prima faza a infectiior viremia este urmata de
liza cardiomiocitelor, consecinta directa a replicarii
virale
are loc si activarea raspunsului in amator
multi pacienti se pot vindeca fara sechele
putini insa produc anticorpi care recunosc epitopi
virali si epitopi ai cardiomiocitelor modi cate de
infectia virala=> IC det de distrugeri ample ale
tesutului cardiac.
fl
fi
fi
VIRUSURILE ECHO
• initial
nu au fost asociate cu manifestari clinice
considerate nepatogene pentru om
• actual se stie ca produc 2/3 din meningitele virale la copii si adolescenti
• meningita aseptica: frecvent cauzata de
virusurile ECHO, iar ECHO 11 este cel mai frecvent serotip ce determina
meningite cronice, la pacientii cu de cit de anticorpi
virusurile Coxsakie, iar coxsakie B este cel mai frecvent asociat cu
meningita la varste mai mici de 3 luni.
• simptomatologia( in general autolimitata)
febra 38-39 C, cu aspect bifazic
cefalee insotita de fotofobie
redoare de ceafa (apare la varste peste 1-2
ani)
mialgii
• examenul citochimic LCR arata
monocitoza usoara
nivel normal sau usor scazut al glucozei
proteine normale sau usor crescute.
fi
 Encefalite
• afectarea parenchimului cerebral
• febra,cefalee, alterarea status mental
• agitatie psihomotorie, crize convulsive, tulburari s ncteriene, paralizii, pareze de
nervi cranieni/ somnolenta, obnubilare, dezorientare temporospatiala, coma

Arbovirusuri
• transmise prin insecte vectoare-arthropode-borne
• ARNss, ANVELOPATE
• peste 400 de specii, din care numai o parte sunt
clasi cate in patru familii distincte:
- togaviridae aviviridae : ARN +
- bunyaviridae arenaviridae: ARN - segmentat
• Ciclul de viata al arbovirusurilor trebuie urmarit in trei tipuri de gazde:

1. rezervorul de virus (pasari si mamifere, salbatice sau domestice)

2. insecta vectoare sau, pentru altele, rozatoare- vector (robovirusuri), la care
se realizeaza "incubatia extrinseca" (perioada de timp necesara pentru ca
replicarea sa asigure un titru su cient pentru infectia vertebratelor)
3. gazda terminala (dead-end) : omul la care viremia este insuf pt a favoriza
transmisia interumana in lipsa vectorilor
fi
fl
fi
fi
INFECTIILE ARBOVIRALE
• zoonoze
• prevenit prin controlul vectorilor
• studiile de seroprevalenta indica raspandirea arbovirusurilor cu preponderenta in
zonele tropicale si subtropicale
• pot provoca insa, focare epidemice si in alte areale
• in Romania, transportul virusurilor si al vectorilor de catre pasarile migratoare
explica incidenta mai mare a arbovirozelor in Delta Dunarii si in regiunile limitrofe
• transportul vectorilor este legat si de activitatea umana : comertul
transcontinental de fructe poate vehicula insecte vectoare, explicand aparitia
unor arboviroze in zone urbane
• sanitatia precara, spatiile inundate din subsoluri sunt locuri in care tantarii pot
hiberna, perpetuand rezervorul de virus de la un an la altul.

Patogenia bolii la om
• muscatura insectelor vectoare (numai femelele sunt hematofage)
• replicare in endoteliul capilar
• diseminare sistemica
• simptomatologia
A. neurologica (meningo-encefalite)
B. cutanata (febre hemoragice)
C. vizeaza alte organe ( cat, articulatii etc.)
Exista vaccinuri aplicate in arealele endemice (ex. impotriva febrei galbene,
impotriva encefalitei japoneze).
Replicarea arbovirusurilor se face in functie de tipul de ARN
Asamblarea virionilor maturi se face prin inmugurire la nivelul membranei celulare.
fi
 Familia Flaviviridae
• se replica
in insecte vectoare (tantari)
la pasari care raman asimptomatice
• spectrul bolilor produse la mamifere si om este variat:
meningo-encefalite afectiuni articulare cu rash
febre hemoragice nu sunt rare nici infectiile
asimptomatice
hepatite

• formele neurologice sunt mai frecvente la batrani, unde letalitatea poate ajunge
la 10% (in Romania in cursul epidemiei de meningo-encefalita West Nile din vara
1996 mortalitatea a atins 8%).
• avivirusuri importante sunt
1. virusul West Nile
2. virusul encefalitei de capuse
3. virusul febrei galbene (boala pentru care se cere certi cat international de
vaccinare)
4. virusul febrei denga (broken- bones disease).
fl
fi
 MENINGO-ENCEFALITA WEST NILE
• meningo-encefalitele virale sunt mai frecvente decat cele
bacteriene
• examenul biochimic si citologic al LCR ofera o prima
indicatie asupra etiologiei
lichidul clar
valori mici ale celularitatii si proteinorahiei
• este o infectie sistemica
- adesea pauci- simptomatica
- cu posibilitatea afectarii SNC intr-o proportie semni cativa, in cazul unor
epidemii favorizate de conditii socio-climatice precum: seceta, lipsa de
sanitatie, contact apropiat cu insectele vectoare
• diagnosticul meningo-encefalitei West Nile se bazeaza pe evidentierea
anticorpilor anti virus West-Nile
- sunt de tip IgM (imunoenzimatic)
- pot persista peste 6 luni dupa infectia acuta
- reactioneaza adesea incrucisat cu anticorpi impotriva altor Flavivirusuri (Denga,
encefalita Saint-Louis)
- ideal compari probele de ser recoltate la debut si dupa 3-4 saptamani, pentu
evidentierea seroconversiei sau a cresterii semni cative a titrului anticorpilor
speci ci de tip IgG
- in formele neurologice, Ig M si Ig G sunt prezenti in LCR, iar prezenta lor se
traduce ca o
permeabilizare barierei hematoencefalice
sinteza intratecala de imunoglobuline
• faci culturi ca sa vezi EFECTUL CITOPATIC
• detectia genomului viral prin RT-PCR : di cila, din cauza titrurilor virale mici.
• Ordinea etapelor de diagnostic: izolare virala → detectia Ag → detectia Ac → dg.
molecular prin PCR → genotipare
Dg arbovirozelor este rezervat laboratoarelor cu nivel de biosecuritate peste 3.
• Epidemia meningoencefalita West Nile Romania 1996, unde au fost izolate
doua tulpini virale
1. una de la tantari capturati in focare epidemice din Romania
2. a 2-a dintr-o proba de LCR recoltata timpuriu in cursul bolii-conf prin
virus-neutralizare cu Ac din seruri luate in convalescenta si prin RT-
PCR
fi
fi
fi
fi
VIRUSUL ZIKA (ZIKV)
• familia Flaviviridae
• ARNss + nesegmentat, anvelopat
• a devenit o problema de sanitate publica dupa ce s-au observat o serie de cazuri
de microcefalie aparute la copii nascuti din mame infectate in cursul sarcinii.
• ZIKV
- infecteaza progenitori neurali
- determina crestere anormala si moarte celulara
• consecintele microcefaliei la copil:
- afectarea dezvoltarii intelectuale
- perturbari ale functiilor motorii
- pot varia de la forme blande pana la forme severe
- vor dura intreaga viata, deoarece pentru microcefalie nu
exista niciun tratament curativ, doar tratamente
simptomatice.
• consecintele infectiei la adult
- forma usoara
- apare numai la 20% dintre pacienti
- dureaza de la cateva zile pana la cateva saptamani
- simptomele apar cam la 2-7 zile dupa intepatura de tantar:
1. Febra
2. Durere articulara
3. Conjuctivita
• diagnosticul diferential se face cu febra Denga si Chikungunya

• virusul Zika este transmis in principal prin intermediul intepaturilor de tantarilor

Aedes aegypti si Aedes albopictus, iar Aedes albopictus (gasit de obicei in
Africa /Asia de Sud) este prezent si in Romania din 2014.

• se poate transmite si prin contact sexual, transfuzii de sange

 FAMILIA TOGAVIRIDAE
• virusurile din genul Alphavirus – exemplu: Virusul Encefalitei Eqvine de Est
• Boli asociate: encefalite umane, mai multe vaccinuri inactivate testate

RABIA

virusul rabic
familia Rhabdoviridae
ARNss - nesegmentat
cu nucleocapsida helicoidala
anvelopa ce prezinta pe suprafata proiectii glicoproteice (proteina G -cu rol in
atasarea la receptori, inalt conservata intre diferitele specii, mai putin la liliac,
contine determinanti antigeni importanti in neutralizarea infectivitatii)
Morfologia in forma de glont, cu capsida si anvelopa cu proiectii
glicoproteice.
din aceeasi familie, dar intr-un gen separat (veziculovirus): virusul stomatitei
veziculare.
inalt neurotrop
cu a nitate pentru receptorul acetilcolinic
replicare la nivelul jonctiunii neuro-musculare
patogenia este dominata de diseminarea septinevritica a virusului
• initial CENTRIPETA (de la nivelul placii neuromusculare periferice de la locul
muscaturii catre SNC)
• ulterior CENTRIFUGA (din SNC pe calea letelor nervoase senzitive catre glande
salivare, cornee, glande lacrimale)
• in celulele glandelor salivare virusul
- se replica si se elibereaza prin inmugurire la nivelul membranei celulare
- reprezinta o adaptare e cienta pentru propagarea infectiei la o noua gazda
incubatia in rabie
• intre 10 zile si peste 6 luni (in medie 30-90 zile)
• depinde de
1. caracterele plagii muscate
2. specia animalului rabid
• ind lunga permite vaccinarea imediat dupa contactul infectant
fi
fi
fi
fi
 Clinic
• se manifesta ca o encefalomielita
• debuteaza cu:
1. prodrom (2-10 zile) cu febra moderata,
inapetenta, greata, varsaturi, anxietate, fotofobie,
cefalee, tuse, hiperestezie in jurul ranii,
2. sindromul neurologic acut (6-12 zile):
hiperexcitabilitate a simpaticului (hipersalivatie,
lacrimare, transpiratii), anxietate, agitatie,
disfagie, hidrofobie, aerofobie, paralizii, episoade
de delir
3. Coma (2-7 zile) care conduce inevitabil catre
deces a prin stop cardiac sau dupa o perioada
paralitica prin insu cienta respiratorie

La nivelul SNC replicarea

• are loc exclusiv intraneuronal, cu predilectii in
- neuronii din cornul Ammon din hipocamp
- celulele Purkinje din cerebel
• evidentiata prin aparitia leziunilor patognomonice:
incluzii intracitoplasmatice acido le, numite CORPII
BABES NEGRI= situsul replicarii virale

Virusul rabic salbatic

• este numit "de strada”
• are o incubatie variabila
• pasaje intracerebrale repetate la aceiasi specie stabilizeaza si
scurteaza incubatia, tulpinile ind etichetate ca "virus rabic x”
• prezinta leziunile citopatice
- exclusiv intracitoplasmatice
- au aspectul unor incluzii granulare dar sunt mai mici
• in afara neuronilor si celulelor glandelor salivare, antigenul rabic
mai poate evidentiat in cornee, piele, mucoasa bucala - elemente care au valoare
diagnostica.
fi
fi
fi
fi
fi
 Rezervorul de infectie
• in Europa este “silvatic” la animalele salbatice (vulpi, ursi in special)
• in alte tari rezervorul este reprezentat de sacali, lupi, raccooni sau lilieci-vampiri:
de la ei se poate propaga si prin aerosoli.

!! Rabie transmisa prin transplant de organ: cornee (cel mai frecvent), dar si 4
cazuri de encefalita letala la primitori de rinichi, cat, segment de artera iliaca de la
un donator infectat, decedat cu hemoragie intraarahnoidina de cauza initail
necunoscuta

Diagnosticul de laborator = URGENTA

I. in primul rand, la diagnosticul bolii la animalul banuit a rabid se face prin:
examinarea creierului pentru incluziile patognomonice Babes Negri
(diagnostic in cateva ore)
inocularea animalelor de laborator (diagnostic in 4-21 zile)- Soarecele sugar
este animalul cel mai susceptibil
II. diagnostic rapid prin imuno uorescenta pentru identi carea antigenelor rabice.
III. con rmarea serologica a diagnosticului la animal trebuie facuta, pentru ca
animalele pot muri cu infectii intercurente sau ca urmare a multiplicarii altor
virusuri din specimenul de diagnostic
exista alte incluzii care pot mima corpii Babes Negri.
• la caine sau pisica se urmareste comportamentul animalului izolat in cusca
- daca supravietuieste fara simptome peste 8 zile => not rabies
- daca animalul este sacri cat=> urm lez din hipocamp si prezenta Ag prin IF
• la om
- diagnosticul este di cil
- in caz de suspiciune de infectie cu virus rabic se recurge IMEDIAT la vaccinare
si seropro laxie
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
 - diagnosticul pus dupa aparitia simptomelor clinice echivaleaza cu o
condamnare la moarte.
• pp:
- saliva recoltata prin aspirare sau cu tampoane, amprente de cornee, biopsii de
tegument, sange, LCR
- Post-mortem: tesut cerebral (segmente de maduva, trunchi cerebral, cerebel,
hipocamp), fragmente de tegument
- in biopsiile din jurul plagii sau pe amprente corneene se poate incerca
diagnostic rapid prin imuno uorescenta. Detectia ARN viral se poate realiza prin
RT-PCR, insa aceasta nu se practica de rutina. Diagnosticul in rabie trebuie sa
e rapid, sensibil, speci c si economic.

Tratament si pro laxie

I. In scop terapeutic se practica:
1. ingrijirea imediata a ranilor (spalare cu apa, sapun, detergenti anionici)
2. seropro laxie pasiva (administrare de Ig antirabice) optim imuniglobuline
umane antirabice preparate din plasma donatorilor hiperimunizati- preparat
extrem de scump, cu disponibilitatea redusa. Se administreaza in jurul ranii si
intramuscular
3. administrare de VI (in primele 48 de la expunere. In total se recomanda 4-5
doze a 0.5-1 ml, administrate intramuscular, in decurs de 4 saptamani).
Regimul de imunizare post-expunere se mentine si daca persoana a mai fost
vaccinata antirabic, dar in forma modi cata, si fara administrare de
seropro laxie. .
II. Pro laxie pre-expunere.
• Imunizarea antirabica cu vaccinul inactivat in scop pro lactic se practica la
persoanele cu risc profesional:
- ingrijitori de animale - veterinari
- personal de laborator - vanatori

• se administreaza 3 doze intradeltoidian la 0,7, 21-28 zile

• OI doza booster poate administrata la 1 an distanta si ulterior la 3-5 ani pentru
cei cu risc continuu
• testarea raspunsului in anticorpi se face la doua - trei saptamani de la ultima
inoculare.
III. Vaccinarea antirabica a animalelor domestice (OBLIGATORIE) si salbatice
este metoda speci ca pentru controlul rabiei silvatice. In 90% din cazuri, cainii
sunt responsabili de infectia omului.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
Odata aparuta simptomatologia SNC
• nu exista tratament speci c
• singura optiune este terapia suportiva
• foarte putine persoane au supravietuit infectiei rabice – sunt raportate
5 cazuri cu pro laxie postexpunere tardiva
un caz fara tratament/ pro laxie tratat prin inducerea unei come
medicamentoase (protocolul Milwakee) - expunerea s-a facut prin muscatura
unui liliac, posibil cu o varianta virala atenuata, iar raspunsul imun inascut a
jucat un rol deosebit in recuperare.
fi
fi
fi
 INFECTIA CU PARAMIXOVIRUSURI NOI

Virusul Nipah
• izolat si identi cat pentru prima oara in epidemia de encefalite si infectii
respiratorii din Malaezia si Singapore in 1999
• ulterior a fost identi cat in alte izbucniri epidemice din Asia de Sud-Est (India,
Bangladesh)
• contextul epidemiologic ramane extrem de important ca unul din primii pasi pentru
diagnosticul virusologic.
• diagnosticul virusologic in infectia cu virusul Nipah se bazeaza
- pe izolarea virala
- pe identi carea genomului viral prin Rt-PCR avand ca produse patologice LCR,
SNF, urina sau sange la debutul bolii
• ulterior putand utiliza si diagnosticul serologic prin identi carea anticorpilor de tip
IgM si IgG

V. Hendra
• a fost identi cat initial in 1994, in Australia
• determina
- simptomatologie severa respiratorie
- semne de meningoencefalita
• a fost transmis la om
- prin contact direct cu cai de rasa
- prin secretii respiratorii
fi
fi
fi
fi
fi
RETROVIRIDAE
Familia retroviridae cuprinde trei subfamilii:
• Oncovirinae (virusuri cu potential oncogen) : HTLV
• LENTIVIRINAE (grupeaza agenti ai unor afectiuni lent degenerative) : HIV
• Spumavirinae (produc infectii persistente, asimptomatice)

Retrovirusurile = particulare prin modul de expresie a informatie genetice:

• au genom ARNss +
• replicarea implica sinteza unui intermediar de tip ADNc = ADN proviral, iar
reverstranscrierea mediata de o enzima virala- reverstranscriptaza
• ADN proviral este integrat in genomul gazdei sub actiunea altei enzime virale-
integraza => infectie persistenta
• formarea virionilor progeni se realizeaza prin sinteza unor specii de ARNm de catre
polimeraza celulara II, utilizand ca matrita provirusul integrat : va servi ca
ARN progen
pentru transcrierea proteinelor structurale virale
 VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE DOBADITE (HIV) - SIDA este o suferinta
cronica datorata infectiei cu virusul imunode cientei umane.
Patru stadii:
1. infectia primara
2. stadiul asimptomatic
3. ARC (Aids Related Complex)
4. sindromul de imunode cienta dobandita (SIDA/AIDS).
Origine.
• considerata initial o zoonoza, in care agentul etiologic –un virus simian (SIV- virusul
imunode cientei simiene) s-a adaptat treptat la om
• exista doua tipuri antigenic distincte ale virusului HIV:
- HIV1 (ce domina pandemia umana), derivat din SIV ce infecteaza o specie
particulara de cimpanzei (PAN TROGLODITES TROGLODITES)

- HIV2 (mai atenuat, cu distrib geogra ca mai restrictiva, in general in Africa V,

zonele cu prevalenta inalta ind Guinea-Bissau si Senegal)- derivat din SIV ce
infecteaza SOOTY MANGABEY

• HIV - VIRUSURILE SIMIENE

- similitudini in organizarea genomului
- inrudire logenetica
- prevalenta in gazda naturala
- areal geogra c comun
- cai plauzibile de transmitere (contact percutan/permucos cu uide provenite de
la primate infectate in cursul vanatarilor si sacri carii animalelor)
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
 • Testarea neinvaziva (detectie de Ac speci ci si AN
viral in materii fecale si urina, recoltate de la
primate ce traiesc in salbaticie) arata patru
transferuri distincte ale SIV catre specia umana
=> HIV1, logenetic distincte:
1. M (grupul principal, responsabil de mai mult
de 95% din infectiile HIV)
2. O (outlier, gasit in Africa CV, infectand
aproximativ 15000 de persoane in Camerun,
recent s-a sugerat ca ar putea proveni dintr-
un virus simian ce infecteaza gorilele
salbatice)
3. P (izolat recent de la o pers din Camerun)
4. N (izolat in 1998, ulterior foarte rar, la circa 50
de persoane din Camerun)
In prezent circula multe subtipuri a partinand M notate A-I, si forme recombinate
unice sau circulante, rezultate probabil din suprainfectii ale unui subiect cu mai
multe subtipuri, succesiv.
Subtipul HIV-1 M
1. subtipul C: prevalenta cea mai ridicata in prezent este, predominant in tarile
subsahariene (unde se a a doua treimi din persoanele infectate)
2. Subtipul A : devine din ce in ce mai raspandit la utilizatorii de droguri din
toate regiunile globului
3. subtipul B: predomina in Europa de Vest si SUA
4. subtipul F: Romania , doar in America Latina( mainly Brasil) si in Angola a
mai fost raportat
Identi carea subtipurilor are implicatii privind lamurirea cailor de transmitere,
evolutia rezistentei la medicamente si perspectiva prepararii unui vaccin.

Morfologia virionului.
• familiei Retroviridae
• subfamilia lentivirinae
• genomul HIV este diploid: doua copii
identice ARNss +
fi
fi
fl
fi
 • mai multe gene suprapuse:
1. STRUCTURALE: (env, gag si pol) => proteinele de aici pot separate
electroforetic, in funct de greutatea lor moleculara + pot transferate pe o
MEMBRANA DE NITROCELULOZA=> identi ci Ac speci ci anti-proteine
structurale in serul pacientilor -TESTUL DE CONFIRMARE WESTERN BLOT.

env codi ca proteinele gag codi ca antigenele pol codi ca complexul

de anvelopa de grup polimerazic
gp 160= precursor matrice p17 reverstranscriptaza -p
gp 120= de suprafata ce capsidara p24 55/66
leaga receptorul CD4 si nucleocapsida p7 integraza- p 11
coreceptorii virali proteaza p 32
gp 41= transmembranar
–factor de fuziune

2. REGLATORII (rev, tat, nef)

3. DE MATURARE (vif, vpu, vpr).
• la capete o serie de secv noncodante importante pentru replicarea virala
- s.n. LTR (long terminal repeats)
- asigura corectitudinea sintezei ADN proviral in cursul reverstranscrierii
- ofera semnale importante pentru integrarea si impachetarea genomului
- ofera primeri pentru initierea reverstranscrierii.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
Receptori si coreceptori HIV
• receptori CD4
- limfocite T helper
- monocite/macrofage xe (celulele Kuppfer, celule
endoteliale, celule gliale )
- celule foliculare dendritice (CFD).
• atasarea gp120 la receptorii CD4 induce modi cari
conformationale in structura acesteia => permit
cuplarea coreceptorilor.
• pentru HIV s-au descris nu mai putin de 10
coreceptori, iar cei mai importanti sunt:
A. receptorii pentru betachemokine (CCR5)-
pe suprafata macrofagelor si celulelor
prezentatoare de antigen
B. receptorii pentru alfa chemokine CXCR4- suprafata limfocitelor Th.
• tropismul celular al izolatelor HIV variaza in functie de evolutia bolii:
1. In infectia primara: izolate macrofagotrope (M-trop) si NONsincitizante
(NSI): coreceptorul CCR5
2. In infectia tardiva: tropism pentru limfocite (T-trope) si sincitizante (SI):
coreceptorul CXCR4
• la nivelul CCR5 a fost descrisa o deletie de 32 de perechi de baze, care poate :
- genotip CCR5 delta 32 HT ( la 10% din populatia caucaziana) => infectie HIV
cu evolutie lenta (nonprogresori, supravietuitori de lunga durata)
- genotip CCR5 delta 32 HM (la <1 % din populatia caucaziana, NICIODATA la
rasa neagra) => rezistenta la infectia naturala HIV (pacienti expusi, dar
neinfectati HIV)
- aceasta particularitate a fost utilizata in scop terapeutic, in singurul caz
cunoscut de vindecare a infectie HIV: pacientul ”Berlin”
pacient infectat HIV , diagnosticat cu leucemie mieloida acuta
a primit un transplant de celule stem hematopoietice de la un donator cu
genotipul CCR5 delta32 HM , dupa ablatia maduvei osoase
a eradicat complet infectia HIV
viremie nedetectabila
supresia completa a rezervoarelor virale in absenta oricarei terapii
antiretrovirale
!!!!variabilitate mare la VHC si HIV => CVASISPECII!!!
fi
fi
fi
 Replicare virionului
• ATASARE la receptori si coreceptori prin gp120
• internalizare prin FUZIUNEA anvelopei cu membrana celulara
prin gp41
• efect citopatic SINCITIZANT
• DECAPSIDARE

• CRESTERE LOGARITMICA

- reverstranscrierea ARNss in ADN proviral=> o singura

spira ADN pe matrita ARN viral, iar apoi si spira ADN
complementara
- translocarea ADN proviral in nucleul celulei infectate si insertia in genomul
gazdei prin actiunea integrazei – de la captele ADN proviral: LTR
- integrarea= dezvoltarea unei infectii lente, in timpul careia secventele ADN
provirale nu pot deosebite de ADN celular, urmand aceleasi reguli de traducere
a informatiei genetice.
- se transcrie ADN proviral
- mai multe specii de ARNm, care vor servi
A. e ca genom progen (ARNss, cu polaritate pozitiva)
B. e ca matrita pentru traducerea proteinelor virale= sintetizate sub forma unui
precursor polipetidic gag-pol, clivat ulterior in proteine individuale sub
actiunea proteazei virale
• eliberare prin INMUGURIRE.
fi
fi
fi
Exista o serie de factori virali si celulari care moduleaza replicarea virala:
I. Proteine celulare care incearca sa se OPUNA replicarii virale:

la primate intervine in degradarea

TRIM5α (TRIpartite Motif)
APOBEC3G citozin deaminaza
(inactivata de proteina vif a HIV)
Theterina- factor restrictiv al gazdei-
inductibil de IFN (inactivata de proteina
vpu a HIV).
complexului de reverstranscriere in
proteazomi
converteste citozina in uracil in cursul
sintezei ADNss(-)
blocheaza eliberarea virionilor prin
ancorarea acestora la nivelul rafturi
lipidice membranare bogate in colesterol;

II. Factori virali implicati in replicarea HIV

1. Gene de maturare (importante pentru patogenitate in vivo):

promoveaza transportul intranuclear al complexului preintegrativ

Vpr
(ADN proviral)
promoveaza infectivitatea virionilor, stimuleaza formarea ADN
Vif
proviral, prin blocarea APOBEC3G celular
creste eliberarea virionilor HIV, antagonizeaza activitatea theterinei
Vpu
prin interactiune directa cu domeniul TM

2. Gene reglatorii

transactivator al promoterului HIV, implicata in relatia cu factori de

Tat
transcriere celulari
activatoare a productiei de virus, stimuleaza exportul citoplasmatic
Rev
al ARNm si faciliteaza transcrierea preferentiala a ADN proviral
creste infectivitatea virala, interactioneaza cu proteine celulare
implicate in semnalizarea celulara permitand supravietuirea pe
Nef
termen lung a LT helper infectate si promovarea apoptozei LT
neinfectate ,
Cai de transmitere
• percutan sau permucos prin contact cu uide
infectioase provenite de la persoane infectate
toti donatorii de sange sunt testati serologic
pentru infectia HIV, totusi trebuie considerat si
riscul rezidual asociat tranfuziilor (donatori a ati
in faza de fereastra serologica).
• sexual (homo si heterosexual). Utilizarea constanta,
cu toti partenerii sexuali, a prezervativului reduce
riscul de trans a infectiei
ABC: abstinence/be faithful/condom

• materno-fetal (intrapartum; peripartum si post-partum)

in absenta masurilor pro lactice riscul transmiterii materno-fetale este de
15-30%
mai ales in cursul nasterii (intrapartum)
posibil post-partum (inclusiv prin alaptare) : lapte +microleziuni
depinde de incarcarea virala si stadiul de imunosupresie al mamei in
momentul declansarii travaliului, precum si de durata travaliului.

Simptomatologia infectiei HIV

• Monitorizarea evolutiei naturale si sub tratament a infectiei HIV
1. parametrii imunologici
3
numar celule CD4 +- normal :500-1200c/mm
40- 68% din total limfocite
raport CD4/CD8-normal >1
2. parametrii virusologici
incarcare virala - nr copii ARN HIV /ml plasma
• “longsurvivors” sau nonprogresorii pe termen lung- 4-7% din persoanele HIV
pozitive au infectie HIV
- serologic demonstrata (>7 ani la adulti sau >5 ani la copii)
- asimptomatica
- cu numar limfocitelor CD4 + constant > 500/ml
- viremie minima , in absenta oricarui tratament antiretroviral
- au raspuns al limf Tc puternic
- pastreaza arhitectura a ganglionilor limfatici
fi
fl
fl
 Infectia HIV prezinta urmatoarele stadii clinice:

1. infectia primara (sindrom retroviral acut) - sindrom pasager asemanator

mononucleozei infectioase sau complet asimptomatic = FEREASTRA
SEROLOGICA : 4-6 SAPT

2. infectia asimptomatica; de latenta clinica (cu sau fara limfadenopatie

generalizata)
3. Infectia simptomatica timpurie (numita anterior ARC -AIDS related complex)-in
care apar infectii oportuniste (IO) fara risc vital (leucoplakia orala paroasa,
candidiaze).

4. SIDA/ AIDS –
- etapa marcata - de nita de scaderea numarului de
celulel CD4 sub 200/ml, indiferent de
A. de evolutia unor IO cu risc vital
simptomatologie , cateodata se
B. de neoplasme oportuniste foloseste termenul de infectie HIV
avansata pentru etapa in care nr
C. de manifestari directe ale
celulelor CD4 sub 50/ml
citopatogenitatii HIV care, de
asemenea, ameninta viata (exemplu:
encefalopatia HIV)

Patogenie
1. In infectia primara
• virusul infecteaza preponderent macrofagele, care joaca rolul unui
CAL TROIAN, permitand diseminarea in ganglionii limfatici
• simptomatologie nespeci ce sau absente
• titrul viral este ridicat (> 10 milioane copii ARN HIV/ml)
• are loc o scadere tranzitorie a numarului de celule CD4+
• de cele mai multe ori aceasta etapa coincide cu fereastra serologica (cand
anticorpii speci ci nu s-au dezvoltat) => un risc rezidual pentru transfuziile de
sange, in absenta testarii acidului nucleic viral
• se formeaza si rezervoarele virale (sub forma ADN proviral integrat celular) la
nivelul SNC, organelor limfoide centrale, tractului genital etc), care sunt
inaccesibile raspunsului imun sau terapiei antiretrovirale
2. In faza asimptomatica
• echilibrul intre replicarea virala si raspunsul imun
• valori relativ normale ale numarului de limfocite CD4
fi
fi
fi
 • viremie scazuta in raport cu etapa anterioara, chiar in absenta oricarui tratament
• aceasta latenta clinica poate dura si 10 ani
• meanwhile in ganglionii limfatici (si in alte organe limfoide centrale)
replicarea virala este foarte productiva
in ecare zi circa 10 miliarde de virioni sunt produsi
99% din acesti virioni sunt produsi de limfocitele CD4 in urma unei infectii
litice (semiviata lor este de numai 1,6 zile)
• efortul sistemului imun de a balansa citopatogenitatea virusului = diviziunea rapida
a precursorilor limfocitari
• mult timp numarul limfocitelor CD4 in periferie ramane constant (>500 celule/mmc)
declinul CD4 precede intrarea bolnavului in stadiul simptomatic
• e cienta raspusului imun in infectia primara
in uenteaza nivelul incarcarii virale, xand un asa numit “set-point” (o
anumita concentratie plasmatica a virusului)
cu cat raspunsul imun este mai puternic, cu atat nivelul incarcarii virale este
mai mic si evolutia ulterioara este mai buna, cu progresie lenta catre SIDA
balanta dintre factorii inductori si supresori ai replicarii virale in cursul bolii
3. Etapa simptomatica
• apare in momentul in care capacitatea de refacere a numarului de limfocite din
periferie se epuizeaza
• virusul se replica continuu, scapand de sub supravegherea imuna
• infectie progresiva, cu mortalitate ridicata
• eludarea raspunsului imun se
explica prin marea variabilitate a
genomului retroviral datorata
1. numarului mare de erori ale
reverstranscriptazei dispune
de un mecanism de corectie a
incorporarilor gresite de
nucleotide
2. frecventelor recombinari din
timpul reverstranscrierii
3. nivelului crescut al replicarii
HIV-1 (10 miliarde de virioni
ind produsi in ecare zi).
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fl
 Principalele caracteristici ale infectiei simptomatice HIV la om sunt:
• replicare virala masiva in tesutul limfoid,cu selectia tulpinilor limfotrope, ce
utilizeaza receptorii CXCR4, sincitizante

• depletia limfocitelor T CD4+ infectate, mai ales la nivelul mucoaselor(GALT),

cu scadere progresisva ulterioara in sange, pana la pragul de 200 celule/ml, care
de neste SIDA imunologic
• hiperreactivitate imuna generalizata
- activarea imuna aberanta, mediata atat de produsii virali cat si de imbalanta
intre citokine
- translocatie bacteriana
- reactivarea virusurilor latente
- astea det epuizarea sistemului imun (in faza de SIDA)
- declinul capacitatii regenerative celulare si imunosenescenta
- cel mai frecvente infectii oportuniste sunt
virale bacteriene
reactivari ale herpesvirusurilor Pneumocystis carinii
latente
TBC atat cu Mycobacterium
leucoencefalopatia progresiva tuberculosis, cat si cu
multifocala-infectie cu Mycobacterium avium complex
papovavirusul JC
fungice
molluscum contagiosum -infectie
cu poxvirusul molluscum criptosporidiaza
contagiosum microsporidiaza

Cauze importante de mortalitate la pacientii HIV + sunt

1. hepatitele cronice- prin coinfectii cu VHB sau/si VHC
2. neoplaziile (in special cele cu etiologie virala- sarcomul Kaposi- reactivarea
herpesvirusului uman HHV8; cancerul de col uterin- infectie persistenta cu HPV
cu risc oncogen inalt, leucemii si limfoame- reactivarea infectiilor cu EBV),
fi
 Medicamente antiretroviral
ARV sunt incadrate dpdv al mecanismul de actiune in 6 clase farmacologic diferite

Clasa de ARV / Mecanism de actiune Reactii adverse

Abrevierea Reprezentanti frecvente
internationala
Competitie cu Zidovudina
nucleoz(t)idele ziologice, (azidothymidine AZT), greata, varsaturi,
incorporarea preferentiala in Didanosine, rash, neuropatie
lantul ADNc nascent si (dideoxyinosine, ddI) periferica, acidoza
NRTIs blocarea elongarii acestuia Stavudine lactica cu steatoza
Compusii sunt inactivi ca Abacavir (ABC) hepatica si
atare, necesita fosforilarea Tenofovir disoproxil pancreatita
intracelulara fumarate
Nevirapine
Efavirenz
Blocheaza direct situsul rash, hepatita
NNRTIs- Delavirdine
catalitic al RT severa (NVP)
Etravirine
Rilpivirine
Nel navir
Fosamprenavir
Saquinavir complicatii
Indinavir metabolice
PI hiperglicemie sau
never Blocheaza situsul catalitic al Tipranavir
diabet,
proteazei, impiedica clivarea Darunavir
tease dislipidemie,
precursorilor gag-polsi Atazanavir
a lipodistro e,
maturarea virionilor progeni *Ritonavir (booster
pro distributie
farmacocinetic- creste anormala a
nivelul plasmatica pt tesutului adipos
ceilalti PI prin actiune
asupra P450 )
Inhiba legarea ADN proviral
Raltegravir rash, greata,
INSTIs (complex preintegrativ) la
Dolutegravir varsaturi, diaree
ADN celular
Inhibitori ai Stabilizeaza conformatia
Enfuvirtide dureri, abcese la
fuziunii gp41, inhiba internalizarea
loc injectare

Blocant al coreceptorilor pt
beta chemokine, prin
Antagonisti In uenza – like,
schimbari conformationale Maraviroc
CCR5 dureri abdominale
ale acestora impiedica
atasarea HIV

Mai exista inhib ai atasarii la CD4 : Ibalizumab -Ac monocl umanizat anti CD4
fl
f
fi
fi
 Terapia in infectia HIV

• administrarea unor combinatii divergente de ARV

cART (combined antiretroviral therapy)

HAART (highly active antiretroviral therapy)

• ofera supresie masiva a replicarii virale, cu efecte adverse limitate

• este compusa din cel putin trei medicamente diferite

obisnuit doi NRTI asociati

e cu un NNRT, e cu un PI , e un inhibitor de integraza

• exista o serie de combinatii medicamentoase care se pot administra in doza unica,

ceea ce creste mult aderenta pacientilor

• in prezent: initierea tratamentului ART la toti pacientii diagnosticati cu infectie HIV,

indiferent de numarul de CD4 pt ca o initiere precoce a terapiei
- evita degradarea imunologica
- scade gradul de in amatie si de activare a sistemului imun, caracteristic
infectiei HIV cronice
- previne anomaliile functionale ale celulelor T
- posibila diminuare a rezervoarelor virale.
• toate schemele terapeutice trebuie sa asigure:
- scaderea rapida si durabila a incarcarii virale, optim la nivel nedetectabil (<50
copii/ml)
- refacerea numarului de limfocite CD4 (peste 500 cel/ml)
- evitarea aparitiei IO sau, optim, mentinerea pacientului in stadiul asimptomatic
- intarzierea emergentei mutantelor rezistente
• In afara efectelor adverse cumulative (deloc neglijabile), un factor limitativ
important in cursul tratamentului antiretroviral este aparitia mutantelor virale
rezistente
- in general NRTI si NNRTI au bariera joasa de rezistenta
- rezistenta la PI se dezvolta mai greu
- combinatiile scad riscul emergentei tulpinilor rezistente, dar nu il elimina
complet
- aceste tulpini rezistente se pot transmit
fi
fi
fl
fi
 - la ora actuala intre 5-15% cazurilor nou con rmate sunt cu astfel de mutante.
• tratamentul disponibil la ora actuala
- NU asigura eliminarea completa a viruului
- NU pot determina vindecarea infectiei
• antiretroviralele nu au penetrabilitate buna la nivelul sanctuarelor tisulare (ganglioni
limfatici, SNC, tract genital)
antiretroviralele nu actioneaza asupra provirusului integrat
• intreruperea tratamentului determina reluarea rapida a replicarii virale, datorita
rezervoarelor de ADN proviral integrat, in special in limfocitele de memorie, astfel
incat terapia cART trebuie mentinuta toata viata.
I. Preventia transmiterii materno-fetale
• tratament antiretroviral administrat mamei, in vederea scaderii incarcarii virale
(optim la nivel nedetectabil) si NN 6 saptamani, cat mai repede dupa nastere
• cezariana
A. de electie : inaintea rupturii membranelor, dupa s37 de sarcina
B. de urgenta :
- dupa inceperea contractiilor sau dupa ruptura membranelor, indiferent
de varsta gestationala
- determina o expunere prelungita a fatului la secretiile genitale
- este asociata cu risc mai mare de transmitere a virusului
• evitarea alaptarii pentru prevenirea transmiterii postpartum a HIV.
• trei optiuni terapeutice:
1. Monoterapie cu 2. Doza unica de 3. Tripla terapie ca
zidovudina(NRTI) nevirapina(NNRTI) pro laxie
administrata
mama la debutul antepartum din
mamei antepartum travaliului saptamana 14
(preferabil din s14)
NN in primele 48 de intrapartum
si intrapartum
ora de viata
in primele 7 zile
NN timp de 6 postpartum daca
saptamani mama alapteaza

• Ghidul european recomanda tripla terapie (HAART) ca pro laxie (din saptamana
28 de sarcina) si tratament timp de 6 saptamani adminstrat nou nascutului.
Alaptarea este contraindicata.
fi
fi
fi
 II. Pro laxia post-expunere
• dupa expuneri ocupationale la uide potential infectioase provenite de la o
pesoana diagnosticata cu infectie HIV
• se recomanda administratrea pro laxiei post expunere (initiata cat mai rapid, optim
in primele 4 ore, admis in primele 72 de ore) daca exista
solutii de continuitate la nivelul tegumentelor
contact prelungit/cu cantitati semni cative la nivelul mucoaselor
A. biterapie (2 NRTI: ZDV + 3TC/ d4T + 3TC/ TDF + 3TC)
B. triterapie (cu NRTI mentionati anterior in asociere cu un inhibitor de proteaza)
timp de 28 de zile.
III. Pro laxia preexpunere (PrEP)
• noua strategie de preventie
• antiretrovirale celor NEinfectati, dar fac parte din gr cu risc M de achizitie a
infectiei
• administrarea zilnica orala a unei combinatii cu doza xa de tenofovir disoproxil
fumarate (TDF, 300 mg) si emtricitabina (FTC, 200 mg), comercializata sub numele
Truvada
• recomandata in SUA pentru preventia transmiterii HIV la
adultii hetero- si homosexuali cu risc inalt de achizitie a virusului
cei din cupluri serodiscordante si la utilizatorii de droguri injectabile

Strategii in vederea vindecarii infectiei HIV

1. Exista cazuri documentate de pacienti capabili sa controleze replicarea virala
dupa intreruperea fortuita a tratamentului
2. exista un caz unic de eradicare completa a infectiei (fara replicare virala activa si
fara rezervoare detectabile)- pacientul Berlin
• Eliminarea replicarii virale reziduale- intensi carea cART (fara rezultate pe
rezervoare) cu initiere foarte timpurie a tratamentului (inainte sau imediat dupa
seroconversie)
• Terapie genica:
- blocarea expresiei coreceptorilor CCR5 (knock-out CCR5 -Host gene editing)-
zinc nger nucleaze (Tebas NEJM 2014)- reducerea a viremiei cu1-2 log;
- silentiere genica si inhibitori endogeni HIV (vector lentiviral pt knovk down
CCR5 si inhibitor de fuziune la nivel membranar)
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
• Stimularea expresiei virusului latent din rezervoare (inhibitori HDAC- vorinostat,
panobinostat, romidepsin- impact asupra condensarii cromatiniene si transcriptiei
virale, activatori PKC)
• Stimularea imunitatii inascute(IFN alfa) si adaptative (inclusiv vaccinare
terapeutica cu vector CMV )

Vaccinuri in infectia HIV: clinical trials

- vaccin subunitar produs prin tehnologia ADN recombinant care sintetizeaza
glicoproteina gp 120 cu epitopi ai subtipurilor B sau B si E (AIDSVAX B/B and
AIDSVAX B/E);
- vaccinul produs pe platforma adenovirusului tip 5 recombinant care exprima
proteinele HIV-1 Gag, Pol, si Nef;
- Vaccinuri produse pe platforma virusului vaccinal recombinant ALVAC-HIV
vCP1521;
- Combinatii secventiale ale vaccinurilor mentionate mai sus.
Epidemiologie
Numarul cumulat de cazuri raportat de Romania din perioada 1985-2018 era de
23.892 pacienti, dintre care >15.500 are alive si aprox 600 noi cazuri anual. Grupele
de risc care furnizeaza cel mai mare numar de cazuri noi sunt consumatorii de
droguri si MSM.
Worldwide: 37 milioane (predominant in Africa subecuatoriala). Anually: + 2,5
milioane cazuri noi (din care aprox. 300.000 la copii infectati materno-fetal) si 1,5
milioane decese.
 HEPATITE VIRALE
• afectiuni initial asemanatoare ca simptomatologie
• evolutie clinica si prognostic complet diferite
• determinate de o serie de virusuri hepatotrope, din familii taxonomic distincte
• Virusurile cu tropism exclusiv pentru hepatocit sunt numite virusuri hepatitice si
cuprind:
A. Virusurile hepatitelor cu transmitere enterica (digestiva, fecal-orala) :
- Virusul Hepatitic A (VHA) din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus
- Virusul Hepatitic E (VHE) din familia Hepeviridae
B. Virusurile hepatitelor cu transmitere predominant parenterala (percutan/
permucoasa):
- Virusul Hepatitic B (VHB) din familia Hepadnaviridae
- Virusul Hepatitic C (VHC) din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus
- Virusul Hepatitic delta
virus defectiv
neincadrat taxonomic intr-o familie
• O serie de virusuri nou descoperite
- un avivirus inrudit in proportie de sub 30% cu VHC
- numit provizoriu virus hepatitic G- cu 2 izolate VHG si GB tip C si un
anellovirus-TTv
- sunt incomplet caracterizate
- sunt regasite cu prevalenta mare in randul donatorilor de sange
- nu par a reprezenta cauze importante pentru hepatitele acute sau cronice
fl
A. HEPATITELE CU TRANSMITERE ENTERICA

1. VIRUSUL HEPATITEI A (VHA)

Caracteristici structurale
• prototipul unui gen separat in familia Picornaviridae
numit Hepatovirus
• determina peste 90% din hepatitele virale acute
• ARNss +
• talie mica (~30 nm)
• NEanvelopat
• rezistenta VHA la dezinfectante, la actiunea enzimelor proteolitice, a pH-ului acid
al sucului gastric si a sarurilor biliare
• rezistent la caldura

• inactivat numai de erberea la peste 85oC, pentru cel putin 3 min

Transmitere: transmis prin ape si alimente contaminate cu materii fecale

Patogenie
• transmitere digestiva
• replicare virala initiala la nivelul orofarigelui
• diseminare la gg limfatici mezenterici si tesutului limfatic din placile lui Peyer
• excretie prin bila
• replicare ulterior in hepatocit
• eliminare prelungita (cateva sapt ) in materiile fecale
• INCUBATIA este lunga, PANA LA 30 ZILE
• infectia ramane in multe cazuri (mai ales la copii) asimptomatica
• in Romania, peste 80% din copiii sub 10 ani au trecut prin infectie, de cele mai
multe ori forme asimptomatice.

Clinica
• in cazurile clinic aparente simptomatologia se caracterizeaza prin:
stare generala alterata anorexie febra
astenie greata
fi
 • urmate de un sindrom icteric, datorat precipitarii bilirubinei directe, exprimat prin
colorarea in galben a tegumentelor si mucoaselor, urini hipercrome, scaun
decolorat, insotit de hepatomegalie dureroasa la palpare
• rareori (1:10.000), la adulti pot apare forme severe de hepatite fulminante,
cateodata letale
infectia VHA NU cronicizeaza niciodata, majoritatea cazurilor se vindeca
imunitatea persista toata viata asigurand protectie impotriva reinfectiilor

Diagnostic
A. Infectia acuta: Ac anti VHA de tip IgM (prin ELISA de captura)
B. Infectie vindecata sau vaccinare: Ac anti VHA de tip IgG (persista toata viata
dupa boala naturala sau dupa vaccinare)- prin ELISA indirecta/ de competitie

Pro laxie

A. Pre-expunere:
administrarea unui VI anti VHA
nu este inclus intre imunizarile
obligatorii in Romania
se recomanda tuturor copiilor inainte de
intrarea in colectivitate.
B. Postexpunere:
administrarea de Ig intr-o doza unica de
0,02 ml/kc
concentratie mica de Ig standard
(preparate din plasma donatorilor)
contine su cienti anticorpi anti VHA
pentru a preveni infectia sau pentru a
atenua simptomatologia

respectarea masurilor de igiena personla si in colectivitate

asigurarea surselor de apa potabila
utilizarea unor agenti virulicizi pentru dezinfectie si decontaminare.
fi
fi
2. VIRUSUL HEPATITEI E (VHE)

Caracteristici
• familia Hepeviridae
• ARN +
• NEanvelopat
• dimensiuni relativ mici ∼7.2 Kilobaze
• proteinele virionului sunt transcrise pe trei cadre de citire distincte
• 4 genotipuri:
- 1 si 2 infecteaza numai omul si sunt asociate cu epidemii in tarile in curs de
dezvoltare
- 3 si 4, izolate in Europa si SUA, care infecteaza o serie de animale domestice
(porcii, iepurii, in special) si care se pot transmite zoonotic la om.
Patogenie
• agentul unor hepatite cu transmitere fecal-orala
• frecvente in tarile in curs de dezvoltare (India si America Centrala)
• rata de atac (raportul dintre cazurile simptomatice si asimptomatice) in cursul
acestor epidemii a variat intre 1 si 15%, mai mare la adulti (3 – 30%) decat la copii
(0.2-10%)
• epidemiile cu rata de atac inalta dau si mortalitate ridicata.

Epidemiologie
• in zonele ne-endemice = responsabil de < 1% din hepatitele virale acute
• datele serologice din zonele neendemice indica cifre de seroprevalenta mult mai
mari decat cele anticipate
• hepatita E poate considerata o zoonoza, transmisa de la suine prin consumul
carnii si organelor insu cient preparate termic
• rolul porcilor ca sursa a infectiei umane nu a fost de nitiv probat
• la ID, inclusiv la bolnavii cu transplant, infectia VHE cronica poate surveni in urma
transmiterii virusului prin transfuzii

Clinica
A. in forma epidemica
- este frecvent asimptomatica
- poate prezenta forme icterice si un spectru larg de simptome extrahepatice
inclusiv neurologice
- colestaza este simptomul cel mai frapant in hepatita E
- faza icterica incepe brusc, coincide cu cresterea transaminazelor si se poate
prelungi la peste doua saptamani
B. in forma clasica endemica,
- hepatita E NU cronicizeaza
- formele cu evolutie fulminanta sunt rare
- cazuri de hepatita E cronica ai fost raportate in cazul genotipurilor 3 si 4 la
persoane ID (primitorii de transplant de organe)
- hepatita E endemica se remarca prin gravitatea evolutiei la femeile insarcinate
- Consecintele infectiei VHE la gravide sunt:
avorturi sau nasteri premature: 12 - 30% cazuri;
fi
fi
fi
 moartea fatului in utero: 25%;
decesul mamei prin hepatita fulminanta
vulnerabilitatea gravidelor creste dp cu varsta gestationala:
A. in trimestrele 2 sau 3 de sarcina => forme severe din cauza incarcarii
virale mari, urmare a replicarii virusului in catul fatului
B. in ultimul trimestru al sarcinii mortalitatea materna (prin tulburari de
coagulare) atinge 25%.

Diagnosticul
1. pe baza semnelor clinice
2. de laborator
- evidentierea Ac IgM anti VHE
- detectia acidului nucleic viral prin RT-PCR
• DURATA EXCRETIEI VIRUSULUI in fecale ca si DURATA VIREMIEI nu depasesc 28 zile
• contagiozitatea inceteaza in general, dupa revenirea la valori normale a
transaminaze hepatice
• diagnosticul de hepatita E trebuie luat in consideratie la pacientii
- cu cresteri de transaminaze
- cu antecedente epidemiologice sugestive- calatorii in zonele endemice

Tratament
• tratamentul cu ribavirina si Peg-Interferon atenueaza formele severe
• pro laxia hepatitei E =conditionata de
ameliorarea sanitatiei
asigurarea unor surse de apa necontaminate
pastrarea bunei conduite in igiena individuala
• atentie particulara trebuie acordata protectiei gravidelor in epidemii
• in prezent nu exista un vaccin anti hepatita E aprobat in Europa sau SUA
• in China, insa este utilizat un vaccin bazat pe o proteina imunogena HEV 239,
sintetizata prin tehnica ADN recombinat
VHE este de interes daca xenotransplantarea (organe de porc modi cate
antigenic pt a acceptate de specia umana) va deveni aplicabila, atunci triajul
pentru aceasta infectie trebuie sa devina o regula
fi
fi
fi
fi
 B. HEPATITELE CU TRANSMITERE PREPONDERENT PARENTERALA
• cauza majora de morbiditate si mortalitate
• infectiile cu VHB sau cu VHC POT croniciza
• afectiuni hepatice severe, cu evolutie catre CH si carcinom hepatic primitiv (CHP)
• din cauza cailor comune de transmisie, infectiile simultane cu ambele virusuri sau
co-infectiile cu virusul HIV sunt foarte frecvente.

1. VIRUSUL HEPATITEI B (VHB)

Caracteristici
• familia Hepadnaviridae – virus cu genom circular
• ADN partial ds (o spira lunga, alta scurta)
• mai multe gene (numite orf sau cadre de citire) partial
suprapuse => mutatii intr- un punct al genomului sa
afecteze simultan proteinele codi cate de doua sau trei
gene
• genele VHB codi ca:
1. Ag de suprafata AgHBs (Gena S, cu 3
componente: preS1+preS2+S);

2. Ag de centru AgHBc (Gena C, pre C) : NU in

sange care prin clivare produce AgHBe (marker de
infectivitate): DA in cant M in sange
3. Reverstranscriptaza (gena pol), tinta
medicamentelor antivirale;
4. Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena
X, implicata in cancerizare).
In urma replicarii virale rezulta
A. particule complete (cu anvelopa, capsisa si acid nucleic), cu dimensiuni
de 42 nm - particulele Dane
B. particule vide, rezultate din autoasamblarea mol de AgHBs sintetizate in
exces :
diametrul de 22 nm, sferice sau numai imunogene
lamentoase
intervin in liza imun- mediata a
nu contin ADN VHB hepatocitelor
nu sunt infectante servesc ca invelis proteic pentru
virusul hepatitei delta
fi
fi
fi
Replicarea VHB se caracterizeaza prin:
o etape de reverstranscriere in urma careia se sintetizeaza noul genom viral
disproportie intre sinteza particulele virale complete si cele vide
producere in exces a proteinelor virale vs genomul viral ( de 10^6 mai multe prot)

Persistenta ADNccc sub forma episomala in nucleul hepatocitului infectat

• se internalizeaza virusului in hepatocit
• se elibereaza AN viral= ADN partial dublu spirat, partial circularizat
• este completata secventa spirei scurte, sub actiunea ADN polimerazei virale
• se formeaza ADNds relaxat
• este transportat in nucleu
• formeaza ADN circular inchis (ADNccc - closed covalent circular)
• acest ADNccc
- este mentinut in forma episomala, NEintegrata cromozomial
- constituie un rezervor viral, ce explica persistenta virusului si posibilitatea
reactivarilor mai ales in conditii de imunosupresie
- serveste pentru transcrierea mai multor specii de ARNm liniar:
1. o parte numita ARN pregenomic va matrita pentru reverstranscriptaza
virala care va sintetiza noul genom viral ADNds
2. celelalte pentru sintetiza proteinelor virale
• medicamentele antivirale utilizate in tratamentul hepatitei B
- intervin in etapa de reverstranscriere
- mutatiile in gena pol, induse frecvent de noile medicamente antivirale, modi ca
si celelalte gene.
fi
fi
 • f importanta este natura aparte a polimerazei virale care joaca numeroase roluri:
- repararea ADN partial dublu catenar si partial circularizat
- recrutarea ARN pregenomic si directionarea spre capsida virala
- conducerea etapei de reverstranscriere
- activitatea de ARN-aza

Rolurile particulelor vide

1. principalele responsabile de patogenia infectiei cu virus hepatitic B
• se asambleaza la nivelul membranei hepatocitare
• aici ajung ca antigene liniare, neasamblate, putand sa capteze moleculele
MHC I, prezente pe toate celulele, inclusive pe hepatocit
• particulele astea vide se leaga de MHC I si marcheaza hepatocitul ca tinta
pentru raspunsul imun citotoxic
• prin urmare se activeaza limfocitul CD8+ care realizeaza liza hepatocitara
• liza asta imun mediata e principala responsabila de leziunile hepatice din
hepatita cronica.
!!! Virusul per se nu este inalt citopatogen, replicarea nedistrugand multe
hepatocite, insa aceasta liza directionata determina necroza, apoptoza si, in nal,
broza hepatocitara !!!!
2. raman in sange si pot servi ca vectori pentru alti agenti infectiosi, de obicei, ind
utilizate de un al doilea virus hepatitic cu transmitere pareneterala: virusul
hepatitic D
fi
fi
fi
 Transmiterea VHB
• percutan sau permucos prin contact cu uide
infectioase provenite de la persoane infectate
- testare obligatorie a tuturor donatorilor de
sange pentru prezenta AgHBs
- exista insa FEREASTRA SEROLOGICA LUNGA (~ 75
ZILE)

- exista un risc rezidual asociat transfuziei, ce ar

putea scazut/eliminat complet prin
introducerea testarii ADN VHB in sangele
donatorilor (metoda prea costisitoare inca
pentru maj sistemelor de sanatate publica)
• sexual (hetero si homosexual)
- toate persoanele sunt expuse riscului de
infectie cu VHB
- cei cu parteneri sexuali multipli, in special cei
care intretin relatii sexuale neprotejate (fara prezervativ) au risc inalt de infectare
• materno-fetal (PERINATAL, nu transplacentar)
• prin contact direct cu o persoana infectata (virusul realizeaza concentratii ridicate
in saliva) !!!! HIV NU PUTEA SA FACA ASTA!!!!
• foarte rezistent
la stocare
la erbere
la dezinfectante
are infectivitate de 50-100 de ori mai mare decat HIV
• isi pastreaza infectivitatea la 30°C-pt minim 6 luni si la –15°C pt 15 ani
• ramane infectios in pete de sange uscat – pentru minim o saptamana
• expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt cel putin 6 h) si caldura (98°C pt 1 min; 60°C pt
10 h) nu distrug immunogenicitatea sau antigenicitate – inactivarea poate
incompleta daca titrul viral este ridicat
• infectivitatea este distrusa dupa
- autoclavare la 121°C pt 20 min
- expunere la Q uscata 160°C pt 1 h
- substante dezinfectante sunt e ciente pe VHB:
‣ hipoclorit de sodiu---500 mg clor liber / litru (expunere minim 10 minute)
‣ glutaraldehida solutie 2% (expunere 5 minute la temperatuta camerei)
fi
fi
fi
fl
fi
 ‣ formaldehida 18.5 g/l
‣ alcool isopropilic 70%
‣ alcool etilic 80% expunere pentru minim 2 minute
‣ β-propriolactonain
‣ tratament combinat cu iradiere UV

Epidemiologie : problema majora de sanatate publica

• purtatori cronici ai VHB reprezinta un rezervor pentru transmiterea continua a
infectiei
• infectia cronica cu VHB este
- cauza principala a CH si a carcinomului hepatic primitiv (CPC)
- una din primele zece cauze de mortalitate la nivel global.

Clinica
• incubatia dureaza in medie 75 de zile, timp in care pacientul este contagios
• debutul este discret
• simptomatologie nespeci ca (astenie, inapetenta/anorexie, greturi, disconfort
abdominal, artralgii/mialgii,)
• icter:
- apare la < 10% copiii intre 1-5 ani
- mai frecvent 30-50% din cazuri la copiii mari si adulti
persistenta AgHBs > 6 luni de la deb icterului = indiciu de hepatita B cronica
• cresterea nivelului transaminazelor

Hepatita B cronica se caracterizeaza prin mai multe etape clinice:

1. Faza de imunotoleranta, cu nivel normal de transaminaze si leziuni hepatocitare
minime, in ciuda unui nivel foarte ridicat al ADN VHB
2. Faza activa, cu replicarea virala, raspuns imun sustinut, transaminaze crescute
si leziuni hepatocitare necroin amatorii
3. Faza inactiva cu
- ADN VHB scazut/ nedetectabil
- transaminaze normale
- ameliorarea evidenta a histopatologiei hepatice
fi
fl
 - seroconversie AgHBe la Ac HBe
- rata anuala a seroconversiei spontane este 8-15%, mai mica la cei cu
transaminaze normale
A. o parte din pacienti vor ramane in acest stadiu, putand sa realizeze
seroconversie AgHBs catre Ac HBs (si deci clearence viral) complet
B. in timp ce altii vor trece din nou in faza activa, cu reluarea replicarii virale
si a sindromului in amator.

Evolutia este distincta in functie de varsta la achizitia infectiei

1. la NN, dupa transmitere materno-fetala
• infectia este asimptomatica in majoritatea cazurilor
• cronicizarea survine in > 90% cazuri
• apare o faza prelungite de imunotoleranta, datorata transferului transplacentar al
AgHBe, ce induce
un raspuns citotoxic ine cient fata de AgHBc
blocarea functiilor LTc si APC prin inhibitia citokine proin amatorii
• viremia este inalta
• nu se asociaza cu transaminaze crescute
• nu se asociaza cu modi cari importante la nivel hepatocitar : asta arata lipsa
citopatogenitatii VHB
• evolutia la copii este mult timp subclinica cu transaminaze normale si activitate
in amatorie hepatica minima
• reactivarea se produce tardiv, dupa 10-30 ani, la cei cu factori de risc.
2. la copii mari (peste 5 ani) rata de cronicizare este de 30-50% + la adulti rata de
cronicizare este de 8-10%
• pierderea rapida a fazei de imunotoleranta precipita liza imun- indusa a
hepatocitelor infectate
• replicarea virala masiva
• modi cari histopatologice hepatocitare importante (activ necroin amatorie
urmata de broza progresiva).
fl
fi
fi
fl
fi
fi
fl
fl
Evolutia hepatitei B

Complicatii tardive severe

1. CH: mai frecventa in hepatita B cronica cu AgHBe negativ
2. carcinomul hepatocelular (CHC)
• factori asociati cu progresia catre CH si carcinom hepatic primitiv sunt:
expunere la substante hepatotoxice (consumul de alcool, factori asociati
dietei- expunere la concentratii mari de a atoxina, medicamente)
varsta inaintata
sexul masculin
tulpini virale VHB din genotipul C
coinfectia VHC
• mecanismul oncogenezei induse de VHB este incomplet elucidat
• carcinomul hepatocelular C (CHC) poate aparea in absenta cirozei in hepatita
cronica B si are factorii de risc
infectia cu genotipul C al VHB nivel ADN VHB ridicat
varsta > 40 ani mutatii in regiunea precore
(A1762Y si G1764A)
fl
 • ADN ccc poate integrat in genomul celular in cursul regenerarii hepatocitelor,
proces ce
poate inactiva antioncogenele
poate determina activarea aberanta a oncogenelor virale
• proteina reglatorie codi cata de gena virala X (frecvent identif in tumori hepatice
asociate VHB) are rol
transactivator asupra unor factori implicati in semnalizarea citoplasmatica si
cea intranucleara
in crestera celulara, apoptoza si repararea ADNului
HBx intervine in procesul de brogeneza si angiogeneza.

Diagnostic de laborator
Infectie acuta cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgM, ADN VHB
Infectie cronica cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgG

Infectia cronica VHB poate

A. Infectia cronica activa (cu replicarea virala sustinuta):
ADN VHB prezent si AgHBe prezent
EXCEPTIEfac cazurile cu mutante core/precore in care AgHBe poate negativ,
dar ADN VHB este prezent in concentratii ridicate
B. Infectia cronica persistenta (cu replicare virala redusa, intermitenta): de obicei
AgHBe negativ, si ADN VHB in concentratii mici

Con rmarea infectiei cronice se realizeaza prin

• persistenta AgHBs >6 luni,
• valori ale incarcarii virale >10.000 copii/ml ADN/VHB
• transaminaze persistent sau intermitent crescute
• activitatea necroin amatorie progresiva+/- broza la biopsia hepatica.
Hepatita B oculta:
• Ac anti HBc izolati, fara AgHBs prezent, dar cu replicarea virala evidentiata prin
detectia ADN-VHB (obisnuit < 10. 000UI/ml plasma)
• pacientii pot transmite VHB in special prin transfuzii sau transplant de organ
• leziunile hepatice evolueaza in special in conditii de imunosupresie.
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
 Vindecarea hepatitei B:
anticorpi anti-HBc de tip IgG prezenti (markerul trecerii prin infectia naturala)
anticorpi anti HBs- singurii care neutralizeaza virusul
Vaccinare e cienta impotriva VHB : Ac anti HBs serici (titru>10 mUi/ml).
Preventie
A. pro laxie speci ca: vaccin recombinant ce contine numai antigen HBs obtinut
prin biotehnologie. In Romania, din 1995, a fost introdusa vaccinarea universala
a nou nascutilor impotriva hepatitei B. Acesta se incepe in maternitatea si
cuprinde o schema de 4 doze de vaccin (0-2-4-11 luni) .
B. pro laxie nespeci ca: triajul donatorilor de sange, administrarea de
gamaglobuline speci ce anti VHB la contacti sau nou nascuti, respectarea
masurilor de precautie universala

C. precautiile standard includ:

• Utilizarea echipamentului de protectie individuala si schimbarea manusilor/
mastilor intre pacienti
• Igiena riguroasa a mainilor
• Reducerea manipularii instrumentelor taioase (inclusiv a echipamentului de
injectare)
• Separarea zica a ariilor si echipamentelor “curate” si contaminate pentru
evitarea cros-contaminarii
• Evitarea contaminarii medicatiei administrate injectabil
• Siguranta injectiilor –separarea si eliminarea deseurilor taioase/contaminate/
dezinfectia si sterilizarea mediului

D. pro laxia transmiterii materno-fetale la copiii nascuti de mame AgHBs

pozitive ( mai ales cele care au replicare activa, cu AgHbe pozitiv si ADN VHB) se
recomanda asocierea vaccinarii in maternitate in primele 12-24 ore dupa nastere
cu administrarea injectabila de imunoglobuline speci ce anti VHB), ulterior,
rapeluri: (2-4- 11 luni)

Orice program de prevenire a hepatitelor virale B trebuie sa combine

1. vaccinarea
2. screeningul
3. diagnosticul corect
4. terapia
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
 Tratamentul cu antivirale in hepatita B cronica urmareste
• incetinirea progresiei brozei catre ciroza
• prevenirea insu cientei hepatice
• prevenirea aparitiei CHC
• disparitia markerilor de replicarea virala activa: AgHBs, AgHBe si ADN VHB
(cel mai sensibil si mai persistent)
• scopul tratamentului este obtinerea unui raspuns virusologic sustinut (RVS- ADN
VHB nedetectabil la 6 luni de la stoparea tratamentului)
vindecarea <= sinteza Ac anti HBs, singurii care neutralizeaza replicarea virala.
Criteriile de apreciere a succesului terapeutic in hepatita B cronica sunt
1. reducerea incarcarii virale (optim ADN VHB nedetectabil)- succes virusologic
2. normalizarea transaminazelor
3. seroconversia la antiHBe (succes serologic) si pierderea AgHBs cu
seroconversie antiHBs (vindecare). Aceasta arata incetarea replicarii virale
4. ameliorarea histologiei hepatice (scaderea scorului activitatii necroin amatorii
sau brozei).

Antiviralele
• nu reusesc sa vindece compet infectia
• mereu ai formele replicative din cauza ADN ccc din nucleul hepatocitelor infectate
inaccesibil raspunsului imun sau medicamentelor
explica recaderile la intreruperea terapiei sau in conditii de imunosupresie
• actual se realizeaza monoterapie cu analogi nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai
reverstranscriptazei (NUC) sau cu Interferon pegylat (PEG-IFN) .
• NUC:
A. entecavir si tenofovir - mai noi
B. lamivudina, adefovir, telbivudina - mai vechi si ind grevate de rate mari de
rezistenta, rapid instalata
- administrate zilnic, timp de peste 1 an (cateodata chiar inde nit - pana la
obtinerea succesului terapeutic)
- sunt bine tolerate
- determina scadere importanta a replicarii virale, cu sanse mari (90%) de
obtinere a unui raspuns virusologic initial si consolidat
- sunt active si pe mutantele VHB rezistente la lamivudina
fi
fi
fi
fi
fi
fl
 • terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta), desi nu
exista dovezi ca una din combinatiile PEG-IFN + NUC sau 2 NUC ar superioara
monoterapiei.

Initierea tratamentului se realizeaza

A. la pacienti cu AgHBe pozitiv daca:
ADN VHB > 2000 IU/mL (conform criteriilor Europene-EASL)
daca ADN VHB > 20.000 IU/mL si ALT > 2 (conform criteriilor din SUA-
AASLD )
B. la pacienti cu Ag HBe negativ daca:ADN VHB > 2000 IU/mL si ALT crescute
(EASL si AASLD)
O scadere in titrul AgHBs la saptamana 12 sau 24 in cursul tratamentului cu PEG-
IFN pare sa e predictiva pentru RSV
coinfectia cu HIV sau VHC inrautateste evolutia si prognosticul afectiunii
hepatice: accelereaza broza si limiteaza rata de succes a terapiei antivirale.

Noi terapii in infectia VHB

1. Myrcludex B (Bulevirtide) peptid sintetic analog preS1, inhiba legarea de
receptorul NTCP (std faza 2b - coinfectie B-D)
2. Inhibitia secretiei AgHBs (Polimeri de acizi nucleici –REP2139; previn atasarea la
GAG, activitate dependenta de marime si de caracterul am patic
3. Terapii care tintesc ADNccc
• Distrugere prin endonucleaze speci ce-CRISPR/cas, ZFN, TALEN
• Silentiere functionala
• siRNA (small interfering RNA)
fi
fi
fi
fi
fi
2. VIRUSUL HEPATITEI DELTA (VHD)

• cel mai mic virus uman cunoscut

• grupat intre agentii subvirali (virusoid)
• mai apropiat ca structura de virusurile plantelor
• virusoizii au un genom
mic ARN partial circular (VHD are 1700 baze)
incapabil sa codi ce proteinele structurale ale virionului
replicarea VHD depinde de un virus helper - virusul hepatitic B (VHB), care ii
asigura invelisurile proteice

• ARN ss -
• NU are o ARN polimeraza proprie
• utilizeaza polimerazele gazdei pentru replicare
• practic genomul VHD se incapsideza in particulele vide formate in exces in cursul
replicarii VHB prin autoasamblarea AgHBs
hepatita Delta survine numai in infectie mixta cu hepatita B
• infectiile sunt achizitionate
A. simultan – coinfectie
B. succesiv:
- peste o hepatita B cronica se suprapune infectia delta – suprainfectie
- este o conditie agravanta cu risc de hepatita fulminanta sau de cronicizare
in forme agresive
fi
 virusul delta nu este citopatogen
• leziunile sunt imun-mediate, determinand progresie mai rapida catre ciroza si
crescand riscul de aparitie a carcinomului hepatocelular
• diagnosticul infectiei : evidentierea
- anticorpilor anti VHD prin ELISA
- ARN VHD prin Rt-PCR
• pro l serologic sugestiv
A. pentru coinfectia B-delta este AgHBs pozitiv, antiHBc IgM pozitivi, anti VHD
IgM pozitivi
B. pentru suprainfectie B-delta: AgHBs pozitiv, antiHBc IgG pozitivi, anti VHD
IgM pozitivi.

La pacientii cu infectie dubla B-delta, domina replicarea virusului hepatitic

delta, nivelul ADN VHB ind scazut
Tratament.
• Interferon pegylat pentru 48 de saptamani la cei cu boala activa compensata
• rata de raspuns este scazuta
• boala progreseaza frecvent catre insu cienta hepatica
• la cei cu replicarea VHB importanta (>2000 UI/ml) se poate administra un analog
nucleotidic inhibitor al reverstranscriptazei
• de asemenea terapiile noi includ Mircludex B (inhibitor al receptorului NTCP) si
Lonafarnib (inhibitor de prenilare, inhiba farnesil transferaza celulara, administrat
oral impreuna cu RTV +/- PEGIFN)
Pro laxia hepatitei delta
• vaccinare impotriva VHB
• din cei 350 milioane de purtatori cronici ai VHB, 15 milioane sunt coinf cu VHD
• prevalenta hepatitei delta este in scadere, in mare parte ca urmare a programului
de vaccinare anti VHB.
fi
fi
fi
fi
3. VIRUSUL HEPATITEI C (VHC)
✴infectie cu potential foarte mare de cronicizare
✴1/4 din cei cu HIV sunt coinfectate cu VHC (conditie agravanta pentru evolutia bolii
hepatice, ce a devenit una din pincipalele cauze de mortalitate si morbiditate la
pacientii HIV pozitivi).

Caracteristici
• familia Flaviviridae
• genul Hepacivirus
• ARNss + 9500 nucleotide
• anvelopa cu proiectii din proteine
hidrofobe care se imbraca in
betalipoproteine plasmatice
- ce ecraneaza antigenitatea virusului
- explica de ce SEROCONVERSIA dupa
infectie este tardiva (dupa circa 100 zile)
=>risc rezidual important asociat transfuziilor de sange, in cazul in care triajul
donatorilor testati doar prin teste serologice.

Replicarea VHC
1. debuteaza cu adsorbtia la receptori
• complex de receptori care conditioneaza patrunderea in hepatocit
• 2 sunt mai importanti:
receptor selectiv pentru preluarea esterilor de colesterol din HDL: SR-BI;
receptorul utilizat de LDL pentru patrundere la nivel hepatocitar: LDLR;
sunt foarte importanti pentru atasarea initiala si internalizarea in hepatocit
2. internalizarea se face prin endocitoza
• inainte de internalizare virusul trebuie sa sufere o serie de modif conformationale,
care apar dupa atasarea la LDLR si de NPC1L1 (mai recent descrisa: proteina
critica pentru absorbtia colesterolului – molecula cheie in internalizarea VHC)
legatura profunda intre metabolismul lipidic si infectarea VHC
• incidenta mult mai mare a BCV, a dislipidemiilor si a sindromului metabolic
pentru bolnavii VHC
• tendinta de asociere a tratamentului antiviral cu un tratament anticolesterolemic
cu administrarea pe termen lung de statine.
 3. Odata patruns in citoplasma urmeaza fazele obisnuite pentru ARNss + :
• AN este tradus direct
- prin ribozomii gazdei
- intr-un singur precursor polipeptidic
cu o lungime egala cu lungimea genomului viral
care va clivat apoi in mai multe proteine functionale
• clivarea se face cu o proteaza virala (proteina non-structurala a VHC)
- codi cata de genele NS3, NS4A
- care taie precursorul polipeptidic in 2 componente:
A. proteine structurale, care vor alcatui capsida si glicoproiteinele
anvelopei
B. proteine non-structurale, cu rol enzimatic, care vor conduce mai
departe replicarea virala:
proteaza insasi (NS3−NS4A)
NS5A
NS5B
4. eliberarea – asamblarea virionilor progeni
• se realizeaza in stransa legatura cu formarea LDL
• in asamblarea acestori virioni intervenind apolipoproteina E care recruteaza o
serie de factori celulari care conditioneaza biogeneza acestor particule lipidice
• la polul apical al hepatocitului se elibereaza partic care formeaza LDL si virionii
• eliberarea este la polul apical pt ca exista o densitate M de rafturi lipidice cu
continut bogat in LDL, care sunt preluate de VHC si cu care circula liber prin
plasma, ecranandu-si antigenicitatea
!!! Daca celulele = depletate de ins membr lipidice => elib particulelor virale scade
foarte mult –moleculele LDL ind esentiale pentru eliberare si intrare in organism !!!

NS5B
• polimeraza VHC (ARN polimeraza ARN-dependenta)
• asigura formarea unui complex replicativ (cu factori
celulari) care se asambleaza la nivelul membranei
hepatocitare
• genereaza incluziile citoplasmatice care dau aspectul
tipic spongios al catului pacientilor non-A/non-B
fi
fi
fi
fi
 • asigura replicarea genomului viral impreuna cu factori de
transcriere celulari recrutati de aceasta proteina la nivelul
membranei hepatocitare => web membranos, o retea de
incluzii citoplasmatice in care se replica virusul.
NS5A are rol dublu:
1. face parte din complexul replicativ
- recrutata de NS5B la nivelul webului membranos
- participa la replicarea genomului;
2. conduce asamblarea proteinelor virale nou-asamblate cu acizii nucleici nou-
formati
- recruteaza o serie de factori celulari implicati, in mod normal, in formarea LDL,
care vor
- deturnati de la scopul lor
- folositi pentru asamblarea particulelor virale.
Pentru replicare, este importanta si o componenta celulara= miR122
• reprezentata de un microARN (mecanisme de silentiere a unor gene, in mod
normal)
• esential
- pentru a asigura stabilitatea acidului nucleic viral
- pentru a promova replicarea VHC
• miR122 se atasaza la genomul VHC in 2 locuri, care sunt apropiate spatial de
regiunea non-codanta, de regiunea care codi ca proteinele nestructurale
• legarea asta stimuleaza replicarea VHC, contribuind la reasamblarea membranelor
din interiorul hepatocitului.
fi
fi
 Variabilitatea
• responsabila de o serie de caracteristici ale infectiei virale – 85% dintre cazuri
cronicizeaza → infectie persistenta
• datorata naturii extrem de in dele a ARN polimeraza ARN-dependenta (NS5B)
• polimeraza executa foarte multe greseli in cursul replicarii VHC:
- mutatii punctiforme, neomogen distribuite in acidul nucleic
- tind sa se concentreze intr-o secventa scurta (regiune hipervariabila, care se
regaseste in genele pentru GP anvelopei, care au principalii determinanti
antigenici, deci un situs care ar trebui relativ conservat este extrem de variabil).
!!!Modi carile sunt inglobate intr-un genom viral foarte mic cu rata M de replicare=>
nr M de mutatii pe o secventa genomica scurta cu o replicare rapida => ecare
virion rezultat poate sa aiba cel putin o mutatie in interiorul sau !!
• au rezultat de-a lungul timpului 6 genotipuri majore
- complet distincte antigenic
- fara cross-reactivitate – 20-48% diferente in ceea ce priveste nucleotidele.
- acestea contureaza posibilitatea unor infectii multiple, care genereaza rata
inalta de cronicizare
- in interiorul ecarui genotip viral exista cvasispeciile = tulpini virale foarte
inrudite d.p.d.v. al secventei nucleotidice, dar totusi distincte antigenic.
In momentul in care ne infectam cu un genotip, ne infectam cu toate
cvasispeciile acestui genotip
Raspunsul Imun Al Gazdei
- incearca sa neutralizeze aceste variante virale
- nu poate sa se concentreze asupra ecarui individ
- se va concentra pe cvasispecia dominanta, lasand unele tulpini virale, care sunt
minoritare initial, sa se replice in mod obisnuit
acestea vor scapa de sub supravegherea RI
vor da o infectie persistenta, cronica
Poate sa scape o varianta care este complet neutralizabila de RI, dar poate
selectata si o cvasispecie non-neutralizabila – „escape mutants” – care
evadeaza de sub RI, det o rata enorma de cronicizare a infectiei cu VHC.
Distribution of Them Genotypes
- Europa − genotipul 1b
- SUA − genotipul 1a
- Asia - genotipurile 2 si 3 cu rate > de progresie catre cancer hepatic primitiv;
fi
fi
fi

fi
fi
fi
 - Egipt si Africa de Nord – genotipul 4 : prin transmitere iatrogena, tratamente
parenterale injectabile pt. Schistostoma Mansoni cu seringi care nu erau de
unica utilizare
- droguri injectabile- alte genotipuri fata de cele clasice din populatia generala,
ceea ce explica de ce peste tot in Europa apar in prezent aceste noi genotipuri
– genotipurile 1a, 3
- Africa de sud si Hong Kong – genotipurile 5 si 6.
Genotipurile au rate diferite de progresie: evolutia naturala este mai severa
pentru genotipul 1, in particular 1b.
Tratamentele clasice evolueaza cel mai slab pe genotipul 1, 1b mai ales.

Cai de transmitere
• rezista in mediul extern doar 16-23 ore
• preponderent percutan sau permucos, prin contact cu uide
infectioase provenite de la persoane infectate
• persoanele care au risc mai mare de a infectati cu VHC sunt cele
- care au primit transfuzii de sange (mai ales inainte de 1993)
- care au suferit interventii chirurgicale sau tratamente parenterale
✴triajul donatorilor de sange pentru infectia cu VHC
este obligatoriu,
risc rezidual de trans asociat tranfuziei <=seroconv tardive (dupa ~100 zile),
✴folosirea in comun a acelor, siringilor si altor instrumente de catre
consum de droguri este acum cea mai imp cale de trans parenterala
• pe cale sexuala (homo si heterosexuala)
- este posibila
- riscul este mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B
sau HIV)
- utilizarea constanta a prezervativului scade riscul de transmitere
- recent s-au raportat focare de transmitere VHC la MSM fara alti factori de risc
• transmiterea materno-fetala a VHC
- este posibila
- rata transmiterii este redusa (in jur de 6%), mult mai scazut decat in cazul altor
virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV)
- riscul de transmitere creste in cazul coinfectiei HIV-VHC la mama.
fi
fl
 Clinica
1. Infectia acuta 2. Infectia cu VHC cronicizeaza
• adesea asimptomatica (70-80% din • frecvent (in >80% din cazuri)
cazuri)
• evoluand catre o infectie persistenta
• formele clinic aparente (stare
• in 1/3 cazuri progreseaza lent (pe
subfebrila, oboseala,pierderea
parcursul mai multor decade) catre
apetitului, greata, dureri abdominale,
dureri articulare, urini • insu cienta hepatica
hipercrome,acaune acolurice, icter)
sunt usoare. • ciroza

• Predictorii vindecarii spontane a • carcinom hepatic primitiv.

infectiei acute VHC sunt:
- sexul feminin
- varsta tanara
- formele simptomatice
- prezenta unui polimor sm genetic
favorabil la nivelul genei pentru
IL28B (implicat si in rata de
raspuns la tratamentul cu IFN
recombinant)

Boala hepatica terminala determinata de infectia cronica cu VHC este

principala indicatie de transplant hepatic.

Diagnostic
1. teste imunoenzimatice de detectie a Ac speci ci anti VHC (inainte rezultatul
trebuia con rmat prin RIBA, Western Blot, astazi sunt foarte speci ce
=>su ciente pentru diagnostic)
2. teste de detectie a incarcarii virale (numar de copii ARN VHC/ml plasma) si de
teste genotipare.
Este important de retinut ca:
• ARN- VHC poate detectat din primele zile ale infectiei, mult inaintea
aparitiei anticorpilor anti VHC.
• numai evidentierea incarcarii virala (ARN-VHC) indica replicare virala activa
si potential infectant al pacientului.
in cursul infectiei cronice cu VHC evolutia viremiei este uctuanta, deci
ARN-VHC poate detectat intermitent.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
 Prevenire
1. pro laxie speci ca: Nu exista vaccin impotriva hepatitei C si, datorita marii
variabilitati a virusului, sunt putine sanse de a obtinut intr-un termen scurt.
2. pro laxie nespeci ca: Deoarece VHC se transmite prin sange si lichide
biologice, prevenirea infectiei se poate realiza prin:

3. Triajul donatorilor de sange pentru prezenta infectiei VHC (obligatoriu in

Romania la ora actuala)
4. Evitarea consumului ilegal de drogurilor; in cazul consumatorilor de droguri
injectabile-utilizarea acelor si siringilor de unica folosinta si evitarea folosirii in
comun a acelor, seringilor si altor echipamente de preparare a drogurilor
5. Utilizarea acelor de unica folosinta in cazul tatuajelor si body piercing-urilor
6. Sterilizarea corecta a instrumentelor de la cosmetica, manechiura sau frizerie
7. Respectarea bunelor practici pentru utilizarea, depozitarea si distrugerea acelor
de seringa de catre personalul medical.
8. Masuri de precautie universala
9. Evitarea folosirii in comun a obiectelor personale precum periuta de dinti,
aparate de ras, cercei, forfecute, unghiera
10. Utilizarea constanta si corecta a prezervativului in orice tip de relatie sexuala, cu
toti partenerii sexuali;
Orice program de prevenire a hepatitei virale C trebuie sa combine
1. screeningul
2. diagnosticul corect
3. terapia

Tratament
• Scopul = eradicarea replicarii virale
• pana in 2011
- tratamentul standard al hepatitei C cronice consta in administrarea combinata
a Interferonului pegylat (Peginterferoni alfa) si ribavirinei, pentru 24-48 de
saptamani.
- rata de raspuns varia mult in funtie de genotipul viral
- cea mai scazuta de cca 40-50% in cazul genotipului 1
- cea mai ridicata 70-80% in cazul genotipurilor 2 si 3
fi
fi
fi
fi
fi
 - tratamentul era asociat cu serie de reactii adverse severe (anemie,
neutropenie, trombocitopenie, depresie, iritabilitate, somnolenta etc).
• noile meds cu actiune directa antivirala –DAA (inhibitori de proteaza , inhibitori de
polimeraza, inhibitori ai proteinei NS5A)
- pentru tratamnentul de prima linie
- pentru tratamentul non-responderilor la tratamentul standard
• medicamentele aprobate pana in prezent sunt:
- Inhibitorii de proteaza:-Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir
- Inhibitorii de polimeraza – Sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Bioscences).
- Inhibitorii de fosfoproteia NS5A- Ledipasvir

Din 2018, in Romania se trateaza toti pacientii VHC cu F1-F4 (ciroza compensata)-
12- 24 saptamani cu 3 regimuri disponibile:

Sofosbuvir+ Grazoprevir Ombitasvir/Paritaprevir/

Ledipasvir +Elbasvir ritonavir+ Dasabuvir

Aceste medicamente
• au activitate pangenotipica
• administrate oral, multe in doza unica
• au putine reactii adverse
• au ratele de raspuns, dupa numai 12 sapt super: 90-99% din cazuri ai RVS-
(ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la oprirea tratamentului) = vindecarea
infectiei, caci in hepatita C nu exista rezervoare virale.

Mai multe elemente prognosticheaza un raspuns moderat sau absent la

terapie:
1. un nivel ridicat al replicarii virale inainte de initierea tratamentului (ARN VHC
>800 000UI/ml)
2. grad avansat de broza hepatica (functie de vechimea infectiei)
3. sexul masculin
4. infectia cu anumite genotipuri.
In curs de dezvoltare sunt terapii bazate
pe inhibarea unor factori celulari imporatanti pentru replicarea virala (ca ciclo linele
sau HMG-CoA reductaza)
pe utilizarea unor antagonosti nucleotidici ce sechestreaza molecule microARN
fi
fi
VIRUSURI SI CANCERE
infectiile virale sunt implicate in circa 16% din cancerele umane, cu variatii
importante intre tarile cu economie dezvoltata si cele in curs de dezvoltare
Virusurile oncogene
• actioneaza asupra mecanismelor celulare ce coordoneaza diviziunea normala a
celulelor
• induc mutatii discrete
• altereaza expresia genelor cheie implicate in controlul ciclului celular
• exista:
A. virusuri oncogene ce determina
activarea aberanta a unor PROTO-ONCOGENE(= gene celulare N ce controleaza
progresia corecta in ciclul replicativ, funct ca GF, R ai GF, proteine implicate in
semnalizarea intracel sau factori de transcriere )
supraexpresia proteinelor codi cate de acestea
asa fac VHB si EBV
B. virusuri oncogene ce inactiveaza ANTIONCOGENE celulare- gene supresoare ale
tumorilor (HPV)

proto-oncogenele impun intrarea in ciclul replicativ

ciclinele si kinazele dependente de cicline controleaza progresia in ciclul
replicativ
antioncogenele controleaza calitatea materialului genetic si daca vad ceva
nasol opresc ciclul celular, induc mecanisme sa repare genomul si dupa aia
dau drumul la treaba baietii
fi
Retrovirusuri oncogene
doua categorii importante
1. oncovirusuri rapid oncogene in vivo si transformante in vitro
au oncogene virale proprii, dar in general sunt defective din punct de
vedere replicativ
au nevoie de virusuri helper pentru a-si exprima capacitatea
transformanta
2. oncovirusuri lent oncogene in vivo si non-transformante in vitro
NU au oncogene virale proprii
pot altera expresia unor proto-oncogene celuare

1. ONCOVIRUSURILE RAPID ONCOGENE IN VIVO SI TRANSFORMANTE IN VITRO

• patogene pentru o serie de specii animale
• NU patogene pt om
• au propriile oncogene - gene virale capabile
- sa induca transformare celulara, prin insertie in genomul celulei gazda
- sa preia controlului ciclului celular, generand diviziune si proliferare celulara
haotica, necontrolata, cu dezvoltarea rapida a unor cancere extreme de
agresive
• sunt in general defective din punct de vedere replicativ
- oncogenele inlocuiesc de fapt portiuni din genele structurale
- EXCEPTIE importanta- virusul sarcomului Rous (primul virus oncogen descris) -
un retrovirus care
✴este competent replicativ
✴prezenta o oncogena proprie (v-src),
separata de genele structurale
ce determina transformare celulara in vitro
si in vivo,
✴generand un cancer extrem de agresiv la puii de gaina (sarcomul
Rous).
• retrovirusurile rapid oncogene au fost modele importante pentru
1. descifrarea controlului ciclului celular
2. intelegerea oncogenezei.
• cercetari bazate pe studiul actiunii acestor virusuri au dus la descoperirea:
1. modului de interactiune a virusurilor oncogene cu materialul genetic celular
2. originii oncogenelor VIRALE din oncogenele CELULARE (ipoteza formulata
de Michael Bishop si Harold Varmus, laureati ai premiului Nobel pentru
Medicina in 1989)
• nowadays se considera ca oncogenele virale sunt de fapt gene celulare
- achizitionate de virusuri in cursul replicarii
- selectate datorita capacitatii lor transformante
• oncogenele virale
- au structura similara cu a proto-oncogenelor celulare (le lipsesc doar intronii)
- sunt sub controlul altor promotori (virali)
- prezinta mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic, de obicei exprimat
fuzionat cu alte proteine virale
- oncogena v- src, din virusul sarcomului Rous, are structura similara cu proto-
oncogene din familia src -kinazelor- importante componente ale semnalizarii
celulare in cursul diviziunii celulare
- oncogena erb B (din virusul eritroblastozei aviare) este similara cu proto-
oncogena Her2/Neu- membru al familiei receptorilor pentru factorul de crestere
epitelial. Ampli carea acestei proto-oncogene celulare joaca un rol important in
dezvoltarea unor tipuri agresive de cancer de san, aceasta proteina ind un
biomarker valoros pentru monitorizarea progresiei, si o tinta pentru terapia
bazata pe un un anticorp monoclonal speci c - Trastuzumab (Herceptin)

2. ONCOVIRUSURILE LENT ONCOGENE IN VIVO SI NON-TRANSFORMANTE IN VITRO

• genereaza cancere prin mutageneza insertionala
• replicarea urmeaza pasii normali pentru un retrovirus: genomul viral- ARNss +
este reverstranscris intr-un ADN proviral, care se va integra in genomul celular
- aceasta integrare nu se face random, ci intotdeauna in imediata vecinatate a
unei proto-oncogene celulare
- insertia provirusului duce la expresia aberanta proto- oncogenei respective,
ceea ce genereaza
1. perturbarea diviziunii celulare
2. proliferare haotica
3. transformare celulara.
fi
fi
fi
HTLV
Singurele retrovirusuri umane oncogene sunt delta retrovirusurile: HTLV I si II
(Human T cell leukemia viruses).

Se transmit
• pareneteral, prin sange si derivate de sange
• sexual
• materno fetal
Incidenta infectiei
• cu HTLV I este mare in anumite regiuni din Japonia, Caraibe si Africa
• cu HTLV II in America de Nord, de Sud si Centrala.
HTLV I determina
• leucemia cu celule T a adultului (ATL)
• forma de leucemie cu prognostic foarte rezervat, din
cauza
• ID indusa
• rezistenta la chimioterapie
• limfoame cutanate cu celule T
• o boala neurodegenerativa: parapareza spastica tropicala (TSP) s.m.n mielopatie
asociata cu HTLV-1 (HAM)
sugerata posibila implicare a HTLV I si in aparitia
• unor leucemii limfocitare cronice
• a limfoamelor non-Hodgkin
• a mielomului multiplu
Odata integrat in genomul celular HTLV sintetizeaza proteine reglatorii - TAX, ce
• promoveaza replicarea virala
• asigura transformarea limfocitelor T in vitro
• sunt transactivatoare pentru regiunile LTR (long terminal repeats de la capetele
genomului viral)
• sunt capabile sa creasca transcrierea virala LTR mediata si sa genereze
supraexpresia si modularea unor promotori celulari implicati in
- proliferarea si diferentierea celulara
- sinteza
 citokinelor
a receptorilor pentru citokine
a moleculelor costimulatorii
- mecanismele de reparare a ADN
expresia genei tax este relativ frecvent inactivata in cazurile de ATL
• recently rol critic in oncogeneza il are gena HBZ (HTLV-1 basic leucine zipper
factor) ce codi ca un factor esential pentru
- infectivitatea HTLV
- promovarea proliferarii celulelor T
HTLV pot sa stimuleaza cresterea celulara necontrolata si prin legare directa de
kinazele dependende de cicline ce controleaza normal trecerea dintr-o etapa de
repaus in una activa a ciclului celular.
fi
Papilomavirusurile umane (HPV)
structura
• virusuri mici
• NEanvelopate
• genom ADNds
tropism pt. tegumente si mucoase
pot determina 2 tipuri de infectii:
1. infectie productiva, litica
• excretie de virioni progeni (in celulele permisive din straturile externe ale
tegumentelor si mucoaselor)
• ai tot genomul viral exprimat, incepand cu genele timpurii si terminand cu
genele structurale (pt. capsida virala)
2. infectie persistenta, abortiva
- fara sinteza de virioni progeni
- cu ciclu replicativ suspendat intr-o anumita faza
- se produce in celulele nepermisive, in stratul bazal al tegumentelor si
mucoaselor
- virusul nu se exprima complet, ci doar o anumita portiune a genomului
acestuia: 2 gene timpurii (E6 si E7), un fel de oncogene VIRALE, care induc
supresia expresiei antioncogenelor celulare
transformarea celulara.
In cursul infectiei litice, productive
• virusul patrunde prin microabraziuni in straturile externe ale tegumentelor sau
mucoaselor, la nivelul carora initiaza un ciclu replicativ complet
• genomul viral circular
- ramane in stare epizomala neintegrata
- exprima succesiv genele virale timpurii care
- initiaza replicarea acidului nucleic viral
- conditioneaza totodata mentinerea intregului genom in stare epizomala,
neintegrata.
• urmeaza apoi expresia a 2 gene timpurii E4 si E5 => disruptia citoscheletului
- permit avansarea HPV catre straturile super ciale, unde exista keratinizare
mai accentuata si unde se exprima genele structurale L1 si L2
- when they reach their destination are loc sinteza celorlalte: proteinelor
capisdare si formarea noilor virioni progeni, eliminati la suprafata tegumentara si
mucoasa, de unde initiaza alte infectii.

In cursul infectiei persistente, lucrurile decurg altfel:

• virusul patrunde la nivelul straturilor bazale, profunde din tegumente si mucoase
• acolo NU exista echipament metabolic si enzimatic celular pt. o replicare virala
completa
• aici in loc sa ramana in starea nativa, circulara, epizomala, se integreaza in
genomul celular
• integararea determina liniarizarea genomului, ceea ce duce la expresia
preferentiala a acelor 2 gene virale E6 si E7 responsabile de blocarea
antioncogenelor celulare : p53 si pRb =>
- expresia aberanta a ciclinelor si a kinazelor ciclin-dependente
- progresie necontrolata in ciclul celular si transformare celulara
• E6 si E7 sunt situate in amonte fata de o regiune de control- LCR (long control
region) ce contine enhanceri ce pot activati de co-factori celulari sau virali
fi
fi
 • infectia persistenta cu genotipuri HPV cu
risc oncogen inalt este implicata
- in dezvoltarea unor leziuni displazice
premaligne
- in aparitia cancerului de col uterin
- in aparitia altor cancere in sfera
A. genitala (cancer vulvar, cancer
penian, cancer anal si perianal)
B. oro- faringiana (carcinom laringian,
carcinom oral, carcinom scuamos
tonsilar)

• infectia persistenta cu HPV de risc inalt este cauza cancerului de col uterin
• pentru dezvoltarea procesului tumoral sunt necesari si o serie de cofactori

utilizarea pe termen lung a co-infectia cu Chlamydia

contraceptivelor orale trachomatis si herpes simplex
virus tip-2 (HSV-2)
multiparitatea
imunosupresie
fumatul
de ciente in dieta.
co-infectia cu HIV
• rolul factorilor genetici, epigenetici si imunologici ca si al incarcarii virale sau
sitului de integrare este, la ora actuala, insu cient sustinut de dovezi

• vaccin anti HPV

- asigura reducerea incidentei
1. carcinomului de col uterin invaziv
2. leziunilor precanceroase
3. cancerele anale
4. verucile genitale
5. alte afectiuni cauzate de genotipurile de HPV continute
- sunt produse prin tehnologia ADN recombinant
- contin particule neinfectioase asemanatoare virionilor (VLP-virus-like
particles) formate prin auto-asamblarea proteinei capsidare majore L1
(speci ca de tip) in capside virale goale, lipsite de genomul viral
fi
fi
fi
 - cele trei vaccinuri comerciale disponibile la ora actuala sunt:
1. Cervarix
vaccin bivalent ce
protejaza impotriva genotipurilor HPV16/18 cu risc oncogen inalt
produs prin expresia genelor L1 in celule eukariote
reduce cu 92% a citologiilor anormale
e cienta de 94-100% in prevenirea infectiei persistente.
2. Gardasil
este vaccin tetravalent
protejeaza impotriva
genotipurilor HPV 6/11 (cu risc oncogen scazut)
genotipurilor HPV 16/18 (cu risc oncogen inalt)
produs prin expresia genelor L1 in celule prokariote.

3. Gardasil 9
vaccin nonavalent
contine genotipurile HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 si 58
- toate aceste vaccinuri =recomm pt imunizarea de rutina a fetitelor
intre 11– 12 ani
fi
 exista o probabilitate ridicata de achizitie a infectiei HPV imediat dupa
debutul vietii sexuale (practic 25% femei sunt infectate dupa primul an
de la inceperea vietii sexuale)
e cienta vaccinului la femeile deja infectate este scazuta
administrarea vaccinului la aceasta grupa de varsta
pare sa induca titruri mai inalte de Ac
are avantajul utilizarii retelei de medicina scolara pentru a se asigura o
acoperire vaccinala cat mai completa
- cel tetravalent si cel nonavalent
aprobate in SUA si pentru utilizarea la sexul masculin
varsta recomandata de admin atat la fete cat si la baieti, este 11-12 ani
poate administrat si intre 9-10 ani, si intre 13-26 ani, la ambele sexe
- vaccinurile sunt inalt imunogene si sigure
- ofera protectie pentru minim 5 ani, dupa o schema completa de vaccinare ce
include 3 doze de vaccin, administrate la 0-1/2- 6 luni.
Vaccinarea nu inlocuieste screeningul citologic/virusologic periodic si nu
trebuie sa afecteze masurile de pro laxie impotriva bolilor cu transmitere
sexuala.
fi
fi
fi
Gamaherpesvirusuri

Virusul Epstein Barr

• herpesvirus ubicuitar
• infecteaza >90% din populatia globului
• frecvent achizitionat in copilarie
in forma asimptomatica
asociat mononucleozei infectioase
• are sediu principal al latentei limfocitele B de
memorie din sange si maduva osoasa, unde
expresia genelor virale este foarte restrictiva.
• reactivarea infectiei latente
- in special in conditii de IMUNOSUPRESIE
- asociat cu anumiti factori de mediu
- poate duce la aparitia unor proliferari limfoide maligne, cu aspect clinic variat:
1. limfomul Burkitt
2. carcinomul nazo-faringian, probabil asociat cu
factori genetici sau de mediu ( inclusiv co-
carcinogeni din dieta: peste sarat, nitrosaminele
derivate din modul de preparare al alimentelor in
regiune),
3. limfom post-transplant
4. limfoame asociate infectiei HIV , inclusiv limfoame la nivelul SNC ( <=
perturb sintezei citokinelor ce promoveaza prolif autocrina a limfocitelor B
transformate e EBV) si leucoplazia viloasa a limbii

5. alte tumori (limfoame cu celule T aparute mai ales in glandele parotide, un

subset de limfoame Hodgkin, si chiar unele tumori gastrice) au fost asociate
cu infectia EBV.
 • in cancerele asociate cu reactivari ale infectiei EBV este intalnita constant
supraexpresia unor proteine VIRALE timpurii care joaca rol de
- GF autocrini pentru limfocitele B
- receptori ai GF
- activatori ai unor oncogene celulare
• virusul Epstein Barr poate transforma limfocitele B in vitro, inducand imortalizare
si ind utilizat pentru obtinerea unor linii celulare limfoblastoide.
• limfomului Burkitt :activare anormala a protooncogenei celulare C- MYC
- apare in urma unei translocatii cz -obisnuit t(8/14),
posibil si t(8,2) sau t(8/22)
- asa se muta o secventa enhancer de pe cromozomii
14,2, 22 ce codi ca lantul greu/usor al
imunoglobulinelor, pe cromozomul 8, in vecinatatea
genei c-myc
- malaria pare sa joace un rol in dezvoltarea acestui
cancer, PLASMODIUM FALCIPARUM (prin o regiune
bogata in Cys dintr-o proteina mb)
✴activ policlonal al limfocitelor B, pref in
compartimentul celulelor de memorie
✴stimuleaza reactivarea EBV din acest sediu de
latenta
✴det inhibitia raspunsului imun speci c anti EBV
- PLASODIUM FALCIPARUM si hemozoina
✴ar reprezenta liganzi pentru TLR 9
✴induc astfel in celulele infectate EBV o citidin deaminaza care ar stimula
translocatiile cromozomiale caracteristice limfomului Burkitt
- tot mai multe dovezi pt interferarea expresiei genice EBV prin interactiunea
dintre specii de microARN (miRNA) virali si celulari
- in varianta intalnita la copii raspunde relativ bine
✴chimioterapie agresiva + tratament adjuvant cu Rituximab= Ac monoclonal
himera (uman/murin)
✴leaga speci c Ag transmb CD20= fosfoproteina neglicozilata de pe
limfocitele pre-B si B mature normale si maligne, mediind distugerea
acestora
fi
fi
fi
fi
 Virusul herpetic uman 8
• implicat in aparitia
1. unui cancer de celule endoteliale-
sarcomul Kaposi
2. a bolii multicentrice Castleman
(afectiune limfoproliferativa rara)
3. a unui limfom primar la nivelul
cavitatilor seroase: pleura,
pericardul, peritoneu-PEL (primary
e usion lymphoma)
• au incidenta mare la persoane ID
- in particular la cei ce asociaza si infectia HIV, mai ales la sexul masculin
- post-transplant (mai ales renal)
• mecanismele oncogenezei induse de HHV8 sunt complexe si insu cient intelese
• in genomul viral exista un nr mare de cadre deschise de citire
• dintre cadrele de citire unele codi ca o serie de analogi CELULARI:
A. proteine asemanatoare ciclinelor celulare, ce stimuleaza diviziunea celulara
si inhiba apoptoza
B. transcriptele VIRALE asociate latentei (antigen nuclear asociat latentei -
LANA), precum
C. o serie de citokine si chemokine VIRALE ce stimuleaza angioproliferarea si
in amatia, contribuind la promovarea carcinogenezei printr-un mecanism
numit neoplazie paracrina
• mai multe specii de miRNA virali
- inhiba reactivarea virusului latent
- faciliteaza transformarea celulara, proces la care participa si alti factori virus
codi cati:
proteina de legare a complementului
factorul de reglarea a interferonului ce ajuta la eludarea raspunsului
imun
ff
fl
fi
fi
fi
 Virusul hepatitic B (VHB)
• >1/2 cazuri CHP = asociate infectiei persistente cu VHB
• purtatorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 ori mai mare de a dezvolta CHP,
mai accentuat la pacientii cu ciroza
• in cursul inf persistente VHB poate avea loc integrarea formei replicative ADNccc
(covalent, circular, inchis) in genomul celular, ceea ce:
- duce la deletii la situl de integrare in genomul hepatocitar
- afecteaza unele gene implicate in controlul ciclului celular, in special a cascadei
de semnalizare mb –nucleu
- poate conduce la translocatii cromozomiale
• au loc rearanjari ale genelor virale, cu expresia proteinelor reglatorii codi cate
de GENA X, ce pot determina
- activarea aberanta a protooncogenelor celulare
- supraexpresia factorilor de transcriptie si a unor inhibitori ai apoptozei
- modularea cailor de semnalizare intracelulara
• genotipul viral pare a avea o importanta in progresia catre CHP:
- in Asia riscul este mai mare in cazul infectiei cu genotipul C vs cu genotipul B
- in Europa genotipul D este mai frecvent asociat cu CHP comparativ cu
genotipul A
• rol important pare sa revina prezentei unor mutatii punctiforme in promotorul genei
core si unor deletii la nivelul genei preS
• principala cauza de CHP in Asia-Paci c si Africa sub-Sahariana, in stransa
legatura cu
- statusul endemic al infectiei VHB
- existenta unor co-carcinogeni alimentari: mainly a atoxina B1( metab al
ciupercii Aspergillus avus care contamin hrana vegetala impropriu depozitata,
si care determina ruperea helixului de ADN si mutatii la nivelul genei
supresoare a tumorilor p53)
• in China anumite toxine derivate din alge (Microcystin) ce contamineaza apa par a
asociate cu un risc crescut de cancer hepatic
• modi cari epigenetice implicate in carcinogeneza: hipometilarea globala +
hipermetilari localizate => instabilitatea cz si scade expresia genelor supresoare
ale tumorilor
• in Europa, 90% din CHP apar dupa ciroza avansata, din cauza regenerarii hepatice
ine ciente ( post VHB sau VHC) => mutatii cumulative in ADN celular.
• factori importanti de risc pentru aparitia si progresia CHP : coinfectia cu HIV,
obezitatea, diabetul, alcoolismul
fi
fi
fi
fl
fi
fl
fi