Curs 1. Etiologia bolilor infecțioase.

Dr Liliana Preotescu
Clasificarea și caracteristicile agenților patogeni implicați în principalele boli infecțioase:

• bacterii
• virusuri
• fungi
• paraziți
• agenți infecțiosi non-convenționali (prioni)
• flora comensală umană
Bacteriile
• Cele mai vechi forme de viata de pe Terra
• Epidemii care au schimbat si cursul istoriei: dizenteria, ciuma,
tifosul...
• Cauza principala a mortalitatii pana la descoperirea antibioticelor
• Traim inconjurati de bacterii
• Simbioza intre organismul uman si flora saprofita: parte din fiziologia
umana si asigura protectie in fata patogenilor
Bacteriile
• Bacterii saprofite nu sunt patogene, nu induc un R.I.
• Colonizare = prezenta la nivelul organismului, nu depasesc barierele
nespecifice de aparare- nu au “armat” potentialul patogen,
! Sunt POTENTIAL PATOGENE
• Infectie: prezenta unei bacterii intr-o zona lipsita de acea bacterie: nu
intodeauna sterila- ex Cl Difficile da infectia tubului digestiv; portaj sau boala
• Boala: reactia imuna a organismului prin inflamatie nespecifica si specifica la
bacteria nou aparuta; rezulta o afectare funtionala a tesutului/organului
respectiv.
• Dg. diferential intre portaj si boala.
Clasificarea bacteriilor
• Initial dupa caracteristici fenotipice: forma, marime, caracteristici
biochimice, culoarea pe diferite coloratii: Gram, Ziehl-Nielsen…
Coci, Bacili, spirili, fuzospirili, Gram+, Gram-, lactozo pozitivi,
fermentativi,….
• In prezent se foloseste clasificarea pe baza genotipului.
• !!! Nu intodeauna fenotipul reflecta intreg bagajul genotipic:
Stafilococ coagulazo+ infectia initiala, pana metastazeaza intr-o zona
in care multiplicarea si persistenta devin prioritare. Opreste sinteza de
enzime invazive( coagulaza) si este izolat ca un coagulazo-
Structura bacteriilor
• Celulele : prokariote fara nucleu,
eukariote = cu nucleu propriu
• Bacteriile sunt prokariote, materialul genetic este agregat, dar nu exista
membrana nucleara
• ADN-ul si ribosomii, in citoplasma are loc sinteza proteica
• Membrana citoplasmatica= plasmalema
• Spatiul periplasmic
• Peretele celular = peptidoglicanul – care se coloreaza mov prin coloratia
Gram, confera forma bacteriei: coc, bacil, spiril. Mycoplasma nu are perete
celular, nu are o forma definita.
Structura bacteriilor
Structura bacteriilor- cont
• Peretele Celular: asigura integritatea functionala a bacteriei. Ruperea lui- moarte
celulara. Locul de actiune al antibioticelor de perete- actiune bactericida.

• Membrana exterioara la bacteriile gram -, un strat bilipidic, traversat de proteine,

cu lipopolizaharid specific spre exterior= LPS, endotoxina
• Flagel : ca un apendice mai lung - rol in mobilitate
• Pilii sau fimbrii rol in atasarea de celule.
• Capsula sau slime, invelis polizaharidic, care protejeaza bacteriade mediu.
Capsula bacteriilor dintr-o colonie –in vivo- formeaza o retea protectoare-
biofilm.
Structura bacteriilor
VIRUSURI
• Prima clasificare: erau particule filtrabile iar subgrupele in functie de
patologia indusa sau modalitatea de transmitere: virusuri hepatitice,
enterovirusuri, arbovirusuri,
• In prezent clasificarea contine;
• 1. tipul acidului nucleic
• 2. forma capsidei - helicoidala sau icosaedrica
• 3. prezenta sau absenta anvelopei lipidice
Virusurile
• Particule ce nu se pot replica singure
• Nu detin intreg arsenalul structural si enzimatic care sa-i permita sa
supravietuiasca (respiratie, nutritie, metabolizare..) si sa se multiplice
• Aceasta forma de viata s-a adaptat sa supravietuiasca si sa se
multiplice folosindu-se de resursele unei celule gazda.
• Ciclul de viata: transfer din celula in celula pentru care are
tropism( receptor si enzime de penetrare a membranei). In celula
gazdei se multiplica, se elimina din celula uneori cu distrugerea celulei
gazde si va trece la alta celula receptoare. Rezistenta in mediu difera
in functie de rezistenta capsidei sau prezenta anvelopei.
Structura virala
• Un agent infectios minimalist la propriu- depasit doar de prioni
• dimensiuni mici, consum energetic mic “furat” de la celula gazda
• Are o componenta functionala- reprezentata de materialul genetic
care contine informatia specifica – ARN sau ADN, mono sau
dublucatenar = MIEZ , CORE
• O componenta structurala care poate mentine materialul genetic , il
poate transporta din celula in celula si rezista in mediu o perioada
variabila CAPSIDA- unitati proteice repetitive, care imbraca materialul
genetic formand NUCLEOCAPSIDA.
Structura virala
• Virusuri nude, fara anvelopa- NUCLEOCAPSIDA

• Virusuri anvelopate cu înveliş extern lipoproteic (peplos sau

anvelopă), derivat din membrana citoplasmatică a celulei gazdă, se
numesc virusuri învelite (anvelopate).
Schema structurii virusurilor
Structura virala
• Funcţiile capsidei:
1. asigură forma caracteristică virionului
2. protejează acidul nucleic viral
3. la virusurile neînvelite, fixeaza virionul de receptorii specifici de pe
celula gazdă.
• Funcţiile învelişului :
• a) de ataşare - asigură ataşarea virusurilor anvelopate (învelite) la
celula gazdă
• b) de protecţie -
Structura virala
• Pe suprafaţa acestei membrane se găsesc formaţiuni specifice virale,
codificate de virus: ex: Hemaglutinina HA, Neuraminidaza NA virusului
gripal
• 1. spiculi (“peplomere”) de natură glicoproteică. Au funcţia de
adsorbţie şi penetrare în celula gazdă.
• 2. factori de fuziune.
• 3. proteina M (matrix)
Imagini cu capsida si cu anvelopa
 Replicarea virusurilor parcurge următoarele secvenţe

• 1. recunoaşterea celulei gazdă

2. adsorbţia (ataşarea) virusului de celula gazdă
3. penetrarea (pătrunderea) virusului în celula gazdă
• 4. decapsidarea virusului
• 5. sinteza macromoleculară
a) biosinteza ARNm precoce şi a proteinelor precoce = proteine-
enzime b) replicarea genomului viral
c) biosinteza ARNm tardiv şi a proteinelor tardive = proteine
structurale
• 6. eliberarea virionilor progeni din celula gazdă
Variabilitatea genetica prin:
• Mutatii: multiplicare rapida, pe “repede inainte” frecvente mutatii,
fara aparat corector

• Complementaritate : două virusuri cu genom incomplet au

capacitatea de a-şi completa reciproc produsele genice defective.

• Recombinare: procesul prin care două virusuri au capacitatea de a

face schimb de segmente genomice. Liliacul este gazda unde au loc
recombinari ale vir gripale cu aparitia de noi variante virale
 Picornaviridae Poliovirus
Astroviridae Astrovirus

Virusuri ARN:
Caliciviridae
Togaviridae
Norwalk virus
Rubella virus

Flaviviridae Yellow fever virus

Coronaviridae Coronavirus
Rhabdoviridae Rabies virus

Paramyxoviridae Measles virus

Filoviridae Ebola virus

Arenaviridae Lymphocytic choriomeningitis virus

Bunyaviridae California encephalitis virus

Orthomyxoviridae Influenza virus

Reoviridae Rotavirus

Retroviridae HIV
VIRUSURI ADN: Hepadnaviridae Hepatitis B virus

Parvoviridae Human parvovirus B19

Polyomaviridae JC virus

Papillomaviridae Human papillomavirus

Adenoviridae Adenovirus

Herpesviridae Herpes simplex virus

Poxviridae Vaccinia virus

 Interactiunea virus -organism
• Patrunderea in organism: respirator, digestiv, percutan, transcutan,
sexual, vertical
• Replicarea la locul infectiei sau in limfaticele limitrofe
• Viremia primara cu localizarea in alte tesuturi si organe,
• Replicare in noile tesuturi
• Viremie secundara cu diseminari variate in functie de afinitate
(tropism), cu suferinta tisulara specifica si manifestari clinice
caracteristice
Patogenia virala
 Interactiunea virus -organism
• Tropism= prezenta receptorilor la suprafata celulelor necesari
virusului pntru atasare
• Enhanceri= gene care stimuleaza exprimarea acestor receptori la
suprafata celulelor, continuti chiar de virus, si activati dupa primul pas
de atasare.
• Activarea acestor enhanceri este posibila numai in anumite celule:
promoter-ul JC virus activat in celulele gliale, si produce PML
“progresive multifocal leucoencefalopatia”
 Interactiunea virus -organism
• Infectie autolimitanta, majoritatea virusurilor respiratorii, in care
declansarea RI reuseste sa elimine virusul

• Infectie persistenta:
-infectie cronica cu multiplicare virala prezenta: VHB, VHC, infectia
congenitala cu v. rubeolic, CMV
-infectie latenta, cu mentinerea genomului viral in celulele
organismului gazda cu sau fara replicare virala, in functie de statusul
imun al gazdei
Efectul replicarii virale
• Eliberare prin liza celulara = moartea celulei, inflamatie, leziuni secundare R.I.
specific
• Eliberare prin inmugurire: efect de fuziune celulara cu formare de sincitii, celule
gigante multinucleate.

• Corpi de incluziune = depozite citoplasmatice sau nucleare de virioni sau

detritusuri

• Modificari de proteine de suprafata cu stimularea R.I fata de self--- leziuni

caracteristice morfopatologice, cu suferinte functionale ale tesutului respectiv si
manifestari clinice caracteristice
Reactia de aparare fata de virusuri
• Raspuns imun dirijat si controlat in reteaua imuna a organismului
gazda care impiedica replicarea si diseminarea virusului.

1. RI nespecific = recunoasterea unei portiuni moleculare relativ

conservata- prezenta la toate virusurile,

2. Initierea unui R.I. adaptat, virus-specific, pentru controlul infectiei si

formarea unei memorii imune
 Reactia de aparare fata de virusuri
R.I. nespecific

• Trigger= PAMP= pathogen-associated molecular patterns = componente

structurale microbiene sau virale( ADN, ARNs, ARNds,…)
• Receptori= PRRs= pattern recognition receptori ( Toll like Rec- transmembranari,
citosolici )
• Efectul = via PRRs activeaza caile de sinteza si eliberare de IFN-⍺, IFN-β, a IL-1β,
IL-18(proinflamatorii)
• Prin intermediul lor sunt exprimate sute de gene, apar produsi care suprima
replicarea virala intracelulara, delimitand celulele infectate intr-un mediu
nepropice replicarii: proteaze, ribonucleaze....
• Stimulare Ag independent( nespecific) de catre IFN-⍺/β a limf NK( natural kiling)
cu citoliza celulelor infectate cu virus.

Puntea catre RI adaptativ realizata de IFN

 IFN ⍺/ β, si IL-ele proinflamatorii realizeaza puntea spre RI
adaptativ

• cresc expresia MHC clasa I

• Induc maturarea functionala a celulelor dendritice

• Amplifica eliberarea de mediatori proinflamatori cu activarea

(armeaza) celulelor imune, si a migrarii lor spre locul infectiei.
 Reactia de aparare fata de virusuri
R.I. specific
• Confera caracterul sistemic si durabil al R.I.
• Stimulare cantitativa si calitativa( functionala) Ag-specifica a Limf B si Limf T

• Rolul central si efector reglator il are Limf T

• Ag-nul viral endogen prezentat cu MHC I se leaga de CD8CTL, care induce in
celula infectata efect letal proapoptotic, iar virusul nu mai are suport
functional
• Particule virale exogene preluate de celule prezentatoare de Ag, procesate
si expuse de MHC II, care este recunoscut de CD4CTL care produc citokine si
chemokine, activand fagocitoza prin NK, macrofage…
 Reactia de aparare fata de virusuri
R.I. specific
• Limf CD4 au rol in inducerea si controlul RI celular(CTL ) si umoral
(Limf B)
• Subclase CD4 care secreta citokine specifice, plus rol efector
-Th1,Th2: inducerea RIU si RIC
-Th17, Treg: control si preventia autoimunitatii
- Tfh: promoveaza diferentierea limfocitelor B cu memorie agen-
specifice si a plasmocitelor in centrii germinali din ggl.

.
 Reactia de aparare fata de virusuri
R.I. specific- continuare
• Rolul major al RIC in apararea fata de virusuri: infectiile severe cand
aceasta imunitate este afectata

• Risc de infectie severa prin vaccinarea acestei categorii de pacienti, cu

virus viu atenuat: MMR, VZ

• Tratamentele cu inhibitori de TNF⍺ din bolile reumatice pot favoriza

reactivarea unor virusuri cu infectie cronica: VHB…
 Reactia de aparare fata de virusuri
R.I. specific- continuare
• RIUspecific dupa vaccinare sau infectia naturala asigura protectia fata
de o noua infectie, prin controlul atasarii cu IgAs, sau limitarea
viremiilor primare.
• ADCC – celule infectate exprima Rec pt Fc (Ig) cu fagocitoza virionilor
sau citoliza Fc-mediata de macrofage, neutrofile, limf NK,
Interactiunea virus –organism: Rolul oncogen al infectiilor virale

• In interactiunea virus celula gazda, este promovata transformarea

maligna a acesteia= multiplicarea permanenta
• Retrovirus aviar contine gena v-src similara cu c-src, cu transformarea
maligna a celulelor infectate-sarcom
• Virusul EB implicat in limfomul Burkitt’s, Boala Hodgkin, limfomul cu
celule mari B, leiomiosarcomul si carcinomul nasofaringean
• VHB, VHC asociate cu hepatocarcinoma
• HPV asociat cu anumite forme de neo cervical, esofagian, anogenital.
• Herpesvirus uman 8 asociat cu sarcomul Kaposi la pacientii HIV+
FUNGII – UN UNIVERS APARTE
• < 1% din 1.5milioane de specii de fungi sunt identificati
• Grup divers, eucariote, uni sau pluricelulare
• Identificare aspect morfologic, de cultura, caracteristici biochimice,
secventierea ADN-ului, nu sunt suficiente pentru identificare si
denumire. Nu exista o portiune genomica bine conservata pentru
toate speciile de fungi.
• MALDI TOF- determina compozitia proteinelor din fungi si
compararea cu o baza de date pentru identificare. Baza de date este
in constituire crosvalidand toate metodele de identificare.
FUNGI - CLASIFICARE
• Saprofiti
• Paraziti
• Comensali
• Mecanisme nespecifice de aparare foarte eficiente. Supresia lor sau a
mecanismelor imune umorale si celulare au crescut frecventa
infectiilor fungice localizate sau sistemice
• 2 forme: LEVURI=rotund-ovalare si MUCEGAIURI= tubulare
• Fungi dimorfi: levuri la 35C, mucegai la T camerei 24C
• Dermatofitii
Diagnosticul micozelor
• Examen bacteriologic : -direct
1.  preparat proaspat intre lama si lamela cu KOH 20%, cu tus India
2. Frotiu gram din produse patologice
3. Coloratii din tesuturi: Brown and Brenn, gramul tesuturilor,
Grocott-Gomori, cea mai sensibila- maro
Hematoxylin- Eozina (H&E) coloratie pt inflamatie, unii fungi violet, unii clar,
Periodic acid–Schiff (PAS)-coloreaza peretele fungului in rosu.
• Examen bacteriologic indirect: cultura pe mediu Sabouraud
• Examen serologic, detectare de Ag
• Biologie moleculara: PCR, MALDI-TOF,
LEVURI
• Levuri = drojdii= organisme rotund-ovalare care se multiplica prin
inmugurire
• Formeaza colonii netede, plate
• Candida, Criptococcul Neophormans
• Sunt fagocitate PMN-urile au rol important in controlul infectiei!
NL<500, terapia trebuie sa fie fungicida
• In vivo pot fi dimorfe- rotunde si tubulare-
• Dg prin examen bacteriologic direct intre lama si lamela, simplu sau
cu tus de China; coloratii gram, de tesuturi, culturi
LEVURI in sediment urina (prep proaspat intr lama si lamela)
Frotiu gram: sputa cu test de tubulare pozitiv
Candida Glabrata coloratie PAS din tesut
pulmonar
MUCEGAIURI
• Fungi filamentosi formati din structuri tubulare numite hiphae
• Cresc prin extensie longitudinala, au viteza mare de crestere
• Pe medii cresc la temperatura camerei
• Rezista la fagocitoza , dificil de tratat
• Teste serologice, putin specifice, beta D glucanul- monotorizare
Cultura de mucegai
Aspergillus spp. Coloratie PAS
Aspergillus in preparat proaspat LCR
Aspergillus in LCR preparat cu tus China
IMUNOTERAPIA
• RI nativ, 1st conidiile macrofage alveolare, hypae
neutrofile’- depasite in imunosupresii
• nr. de fagocite, scurtarea neutropeniei, modularea
cineticii si activitatii acestor celule,
• !CS- cidia lisosomala,
• Chemoterapia scade nr si functia leucocitelor
Clasificarea infectiilor fungice
• Superficiale la nivelul pielii, par, unghii, dermatofitii
• Subcutanate- de obicei sunt implantate, raman localizate
• Profunde- afectarea organelor interne
• Reactii alergice, datorita toxinelor eliberate
Dermatofitii
• Fungi invazivi in stratul cornos al epidermei si keratina. Micoze
superficiale: impetigo, tinea corporis, pityriasis versicolor
• 3 genuri: Trichophyton, Microsporum şi Epidermpphyton
• Dermatofiţiile piciorului (tinea pedis)
• Dermatofiţiile mainii (tinea manu)
• Onicomicoze
• Dermatofitii inghino-crurale- intertrigo inghino-crural

• Sporotricoza- inf subcutanata, , expunere profesionala, imunocompetenti

Sporotricoza la un gradinar
Micozele profunde
• Primar invazive- endemice: Histoplasmosis, blastomycosis,
coccidoidomicosis, paracoccidoidomicosis
• La imunodeprimati, fungi dimorfi, talaromicoza- peniciloza
• Criptococcoza imuncompetenti si imunodeprimati- levura incapsulata
• Infectii fungice oportuniste- la imunodeprimati: candida, aspergillus,
mucormicoza, Phaeohypomicoza- mucegaiuri cutanate
Micoze endemice
• Sunt primar patogene infecteaza organisme normal imune
• Sunt restrictionate in arii geografice
• Mucegai la T camerei 24C, levuri la 37C- dimorfe
• RI Umoral nu reactioneza, nu are rol defensiv
• RI Celular este activat si implicat in apararea in fata acestora
• Pacientii cu imunitate celulara diminuata fac forme mai severe
• RI nativ, nespecific- foarte important in fazele precoce ale infectiei
• Actiunea fungicida realizata prin lantul respirator oxidativ din
mononucleare, PMN-uri, macrofage
Raspunsul imun adaptativ in micozele endemice
• Monocitele si macrofagele proceseaza si prezinta antigenul limf TCD4
• Limf T CD4 secreta IL2 si INF-γ care activeaza celulele efectoare:
macroface, Limf NK, Limf T citotoxice
• Potenteaza si RI nativ: PMN-urile sunt stimulate de citokinele
eliberate de Limf si macrofage
Aspergiloza –aspect CT
• Infectie pulmonara CT-scan : semnul
• Diagnosticul la debut : dificil “haloului”
• radiografia – frecvent- normala
• culturile- frecvent- negative
• CT scan: “halou" semn foarte
semnificativ (opacitate difuza in
jurul unui micronodul)
• Diagnosticul de certitudine:
biopsie din tesutul pulmonar

Reprinted with permission, Worthy, et al. Radiographics 1997

Aspergiloza la Transplantii
de organe
• Infectia SNC RMN scans
• Aspect de abcese sau
mai rar sub forma de
meningita
• RMN: leziuni localizate
la jonctiunea substantei
albe/ cenusii
• Diagnosticul pozitiv:
biopsie cerebrala
Toxoplasmoza oftalmica la un pacient HIV+
Toxoplasmoza cerebrala la pacient HIV+
Pacienta HIV+ cu imunodepresie severa si infectie
cu aspergilus la locul de contact cu leucoplastul
Paraziti, protozoare
• Eukariote
• Endo si ectoparaziti
Clasificare protozoare:
• Sarcomastigophora (flagella)
• Leishmania, Trypanosoma
• Giardia
• Dientamoeba, Trichomonas
• Sarcodina (pseudopodia)
• Rhizopoda, Entamoeba, Acanthamoeba, Naegleria
• Apicomplexa (apical microtubule complex)
• Coccidia
• Babesia,Cryptosporidium, Cystoisospora, Cyclospora, Sarcocystis, Toxoplasma
• Plasmodium
• Ciliophora (ciliated)
• Trichostomatina, Balantidium
 Parazitii
• Endoparaziti: helmintii:
• nematode (viermi rotunzi)
• platihelmintii (viermi netezi)
• cestode (tenii)
• trematode (schistosoma, fasciola)

• Ectoparaziti:
• Insecte: tantari, muste,albine, viespi, paduchii, purecii
• Arahnide: acarieni si capuse, paianjeni, scorpioni
 Prionii
• O forma anormala a unei proteine normale secretata din creeier PrP
• Reprezinta o reconformare , o reimpachetare diferita, care formeaza
agregate ce pot schimba si celelalte proteine normal conformate.
• Nu contin material genetic
• Boala neurodegenerativa cognitiva si motorie rapida.
• Epidemiologia: boala la om rara 1x10-6
• 90% sunt sporadice, 10% genetice
• Transmitere prin produse ce contin PrP tesuturi, sange, carne
animala nepreparata termic suficient
 Prionii
• Preventia prin masuri standard
• Dg pe biopsie prin evidentierea PrP, prin imunohistochimie
• Cea mai frecvent asociata bolii la om este Boala Creutzfeldt-Jacob
• La animale: scrapie, boala kuru- triburi canibale
• Transmitere de la rumegatoarele infectate: oi, capre, cerbi,
bovine, ...<1%

• Fara tratament
Flora comensala
• Totalitatea microorganismelor care rezida in corpul uman = microbiota
umana
• Consta din gene, produsele de transcriere: (ARN, proteine, metaboliti)
• Genomul microbian> 250x genomul uman
• Nr de celule rezidente > 10x nr de celule umane.
• Human Microbiom Project HMP arata ca patogenii clasici sunt absenti
la persoanele sanatoase cu exceptia Staf. auriu si E.Coli
• Oportunistii- prezenti in diverse locatii si apar din microbiomul endogen
• Patogenii sunt absenti si se transmit din exterior.
Flora comensala
Rolul microbiomului
• Reprezinta rezistenta la colonizare
• Mentin prin “ lupta fiziologica” o reactie imuna de aparare la nivelul
de ex, al mucoase digestive
• Flora asociata microbiomuli poate fi in simbioza cu organismul sau
fara interactiune evidenta.
• Patologia infectioasa trebuie evaluata cu punctul initial dereglarea
microbiomului din nisa respectiva. Procesul de vindecare trebuie sa
cuprinda si acest prim dezechilibru.
• Bolile noninfectioase.
Multumesc