Virusuri

 virusuri = particule infecţioase cu dimensiuni foarte mici (20-

300 nm), alcătuite dintr-un singur acid nucleic ARNsau ADN
protejat de un înveliş.
 NU au- enzime producătoare de energie
- capacitate de biosinteză
- nu cresc
- nu se divid- nu se înmulţesc sunt replicate de o celulă
gazdă pe care o parazitează
AU doar flux informaţional
 observarea şi/sau aprecierea dimensiunii particulei virale prin
• microscopie elecronică
• ultrafiltrare
• ultracentrifugare
Anatomia funcţională a virusurilor
Genomul viral
- reprezentat de o moleculă ARN sau ADN
- deţine informaţia necesară replicării
- ADN are cel mai frecvent o structură bicatenară (monocatenară la
parvovirusuri), liniară (circulară la papovavirusuri şi hepadnavirusuri)
- Numărul genelor funcţie de mărimea virusului
- ARN are cel mai frecvent o structură monocatenară (bicatenară la
reovirusuri), cu
• polaritate pozitivă (funcţionează ca ARNm) (picornaviridae,
togaviridae)sau
• polaritate negativă (are asociat o ARN-polimerază) (rhabdoviridae,
myxoviridae)
• constituit la unele virusuri din mai multe segmente
(ortomixovirusuri, reovirusuri).
Capsida virală
- constituită din molecule proteice repetitive codificate de
genomul viral
- -după gruparea unităţilor structurale
• helicală, în jurul spiralei de acid nucleic (orto-şi para-
mixovirusuri, rabdovirusuri);
• cubică, icosaedrică – pe electronomicrografii –formată din
capsomere
* pentone (în fiecare vârf al icosaedrului),
* hexone (pe feţele şi muchiile icosaedrului);
• complexă (poxvirusuri)- electronomicrografii – nucleu
flancat de 2 corpi laterali, înconjurat de o membrană fină,
anvelopă lipoproteică formată din tubuli
Funcţiile capsidei virale

protejează acidul nucleic viral

conferă forma caracteristică virusului
fixează virusul la receptorii specifici de pe suprafaţa
celulelor
conţine determinanţi antigenici faţă de care gazda
reacţionează prin răspuns imun
Anvelopa (peplos)
- prezentă la virusuri cu simetrie helicală şi la unele
virusuri cu simetrie icosaedrică
- derivă din sistemul membranar al celulei gazdă
(membrana citoplasmtică, membrana nucleară, reticul
endoplasmatic);
- include glicoproteine codificate de genomul viral
(peplomere) cu rol de
• liganzi la receptori celulari (ex.hemaglutinine)
• receptori pentru Fc şi C3b (la herpesvirusuri)
• enzime (ex neuraminidaza)
Replicarea virusurilor
- proces desfăşurat numai în celula vie parazitată
- genomul viral subordonează metabolismul energetic şi de
biosinteză al celulei pentru sinteza proteinelor virale şi replicarea
acidului nucleic viral
- metabolismul celular
• poate fi subordonat total sau
• poate continua paralel cu sinteza componentelor virale
- replicarea parcurge mai multe etape:
I- adsorbţia - replicarea genomului viral
II- penetrarea în celulă - biosinteza proteinelor tardive
III - decapsidarea V - morfogeneza şi eliberarea
IV- sinteza componentelor virale virusurilor
biosinteza proteinelor precoce
I. Adsorbţia
 -liganzi virali - structuri virale de suprafaţă (capsidale sau peplomere) se
ataşează la receptori de pe suprafaţa celulei.
II. Penetrarea
 pătrunderea virusului în celulă prin
- translocarea directă a membranei celulare
(ex picornavirusuri, papovavirusuri)
- endocitoză (majoritatea virusurilor nude)
- fuzionarea peplosului cu membrana citoplasmatică (majoritatea
virusurilor învelite).

III. Decapsidarea
 pierderea învelişului proteic viral
 migrarea acidului nuclei viral
- în nucleu, la virusurile ADN (excepţie poxvirusurile)
- în citoplasmă, la virusurile ARN (excepţie v.gripale).
IV. Sinteza componentelor virale
Biosinteza proteinelor precoce
 transcripţia ARN mesager
- la v.ADN d.c. transcrierea unei catene cu participarea ARN-polimerazei
celulare
- la v.ADN m.c. se sintetizează o catenă ADN complementară care este
transcrisă în ARNm
- la v.ARN(+) genomul viral funcţionează ca ARNm
- la v.ARN(-) genomul este transcris în ARNm de ARN-polimeraza virală
- la v.ARN d.c., una din catene este transcrisă de către ARN-polimeraza
virală
 ataşarea ARNm la ribozomii celulei gazdă
- sinteza proteinelor precoce implicate în replicarea acidului nucleic viral.
Replicarea acidului nucleic viral
 virusuri ADN
- replicare identică cu a ADN bacterian;
- la virusurile mici (parvovirusuri, papovavirusuri) intervine ADN-
polimeraza celulară
- la virusurile mari (v.herpetice, adenovirusuri, poxvirusuri) participă
ADN-polimeraza virală.
 virusuri ARN
- la virusuri m.c.(+) este sintetizată o catenă ARN (-) cu ajutorul unei
polimeraze virale (proteine precoce) pe care sunt transcrise mai multe
catene ARN (+) genomice
- la virusuri m.c.(-) polimeraza virală produce o catenă ARN (+) pe care
sunt transcrise mai multe catene ARN (-)
- la virusuri ARN d.c. are loc sinteza de catene (+) care funcţionează ca
tipar pentru noi catene (-), restaurând caracterul b.c. al genomului viral.

Sinteza proteinelor tardive

 sunt proteine structurale
 la unele virusuri (picornavirusuri, parvovirusuri, retrovirusuri) sunt sintetizate
ca precursori macromoleculari, clivaţi apoi în proteine structurale de către
proteaze virale.
V. Morfogeneza şi eliberarea virusurilor
 asamblarea nucleocapsidelor virale;
 la virusuri cu simetrie icosaedrică este posibilă morfogeneza de capside goale
(exces de proteine structurale);
 componente virale acumulate în exces pot genera incluzii intracelulare
(intracitoplasmatice sau intranucleare).
eliberarea
 la virusurile nude are loc, cel mai frecvent, prin liza celulei
 la virusurile învelite prin înmugurire în zone ale membranei celulare
(citoplasmatice, nucleare, reticul endoplasmatic) unde au fost implantate
glicoproteine virale, cu eliberare prin exocitoză sau prin liză.
Replicarea particulară a unor virusuri
 Retrovirusuri
- genomul viral de tip ARN (+) este transcris într-o catenă ADN cu participarea
unei reverstranscriptaze
- o polimerază celulară determină sinteza unui pregenom ADN d.c. care se
integrează în genomul celulei gazdă
- sub efectul unor stimuli, o ARN-polimerază celulară transcrie una din catene în
ARN m.c. (+) care funcţionează atât ca ARNm cât şi ca genom viral.
 Virusul hepatitei B
- genomul viral este reprezentat de ADN parţial d.c.
- o ADN-polimerază virală completează dublul helix
- replicarea genomului viral are loc cu sinteza unui pregenom ARN care serveşte
ca tipar pentru sinteza ADN parţial d.c. cu participarea unei
reverstranscriptaze.
Virusuri defective
 necesită prezenţa unui virus ajutător pentru
realizarea ciclului replicativ intracelular
- parvovirusuri din genul Dependovirus realizează
coinfecţii cu adenovirusuri
- virusul hepatitei delta realizează coinfecţii sau
suprainfecţii cu virusul hepatitei B care îi oferă
AgHBs.
Genetica virală
 variabilitatea genetică poate fi consecinţa unor
mutaţii sau recombinări genetice.
 mutaţie
- poate să apară prin substituirea unei baze azotate într-
un codon sau prin deleţie;
- mutanţi cu modificări fenotipice:
• mutanţi condiţionat letali
* mutanţi reci (sunt replicaţi optim la 250C);
* mutanţi calzi (tolerează temperaturi peste 370C);
* mutanţi cu schimbarea spectrului de gazdă (mai puţin virulenţi
pentru gazda naturală);
• mutanţi antigenici;
• mutanţi rezistenţi la agenţi terapeuti antivirali.
recombinare
- schimb de material genetic între două genome (o
celulă coinfectată de două tulpini) care prezintă
omologie structurală
• recombinare clasică (în special la v.ADN);
• reasortare genomică (la v.ARN cu genom segmentat).
Interacţiuni non-genetice între virusuri

 Interferenţa virală = inhibarea replicării unui virus

printr-un alt virus.
 Interferenţă omologă = este mediată de particule
virale defective care interferă cu replicarea virusului
omolog complet.
 Interferenţă heterologă = infecţia cu un virus previne
suprainfecţia cu alte virusuri prin
- competiţie pentru receptori
- inhibarea penetrării
- inhibarea mecanismelor de sinteză intracelulară.
Relaţia virus – celula gazdă
 Celule permisive = realizează integral toate etapele ciclului
replicativ.
 Celule semipermisive = replică cantităţi mici de virus.
 Celule nepermisive = replică virusul până la un anumit stadiu.
 Infecţia celulelor permisive şi semipermisive este productivă,
diferenţiată în
- citocidă - persistentă
- transformantă
 Infecţia celulelor nepermisive este non-productivă şi poate fi
de tip
- letală - latentă -transformantă
- abortivă - lentă
Taxonomia virală
• Familie – include în denumire sufixul -viridae;
• Subfamilie – include în denumire sufixul -virinae;
• Gen – include în denumire sufixul -virus.
• Criterii de clasificare
Proprietăţile genomului
Replicarea
Proprietăţile virionului
Structura antigenică
Tropismul celular, tisular şi de gazdă
Chimioterapice antivirale
I analogi nucleozidici
– inhibitori ai polimerazei virale –Aciclovir (1983) - herpes simplex,
varicela-zoster
- Famciclovir
- Ganciclovir - CMV
- Trifluridin - herpes simplex, CMV,
vaccinia
- Valaciclovir – Herpesvirusuri
- Vidarabina – Herpesvirusuri, vaccinia,
VHB
- Inhibitor al timidinkinazei virale – Idoxuridina (1963) – topic în keratita herpetică
- Inhibitori ai reverstranscriptazei - didanozina, stavudina – HIV-1,2
- zalcitabina - HIV-1,2 ; VHB
- zidovudina (azidotimidina, AZT) - HIV-1,2 +
HTLV-1
- lamivudine - HIV -1,2 + VHB
- Ribavirin – actioneaza asupra mARN viral – VRS, virus gripal A,B, VHC,
Virus Lassa (arenavirus), herpesvirusuri
- utilizat – aerosoli – infectia cu VRS la sugari
II analogi nucleotidici

- Analogi nucleozidici+ o grupare fosfat

- Persista in celula mult timp – inhiba polimeraza virala
- Cidofovir – VCM, herpes simplex, poliomavirus

III inhibitori de reverstranscriptaza nonnucleozidici

- Nevirapin – distruge direct reverstranscriptaza, nu necesita fosforilare
- Apar rapid mutanţi rezistenti

IV inhibitori ai proteazelor virale

- saquinavir, ritonavir, indinavir - HIV 1,2
- Structura chimica – peptide sintetice
V. Inhibitori ai fuzionarii
-Fuzeon – peptid - inhiba intrarea HIV1 in celula

VI. Alti agenti antivirali

Amantadina + Rimantadina - amine sintetice, blochează decapsidarea virus
gripal A; administrat precoce + preventiv

Foscarnet (acid fosfonoformic) – derivat de pirofosfat, inhiba ADN polimeraza

şi reverstranscrierea – herpesvirusuri, HIV 1, VHB

Metisazon – istoric, inhiba poxvirusurile, a contribuit la eradicarea variolei

- inhiba replicarea virala
Interferoni – agenti naturali antivirali
 Picornaviridae
Gen Enterovirus
Gen Rhinovirus

Virion nud, icosaedric 60 capsomere, ARNmc + liniar

Replicate în citoplasmă, eliberaţi prin liza celulei gazdă

pH acid T0C serotipuri transmitere replicare

Rhinovirus sensibil 33 >100 aerogenă TRS
Enterovirus rezistent 37 71 fecal-orală faringe+intestin

Rhinovirus – culturi celule renale/pulmonare embrion uman

- celule diploide de epiteliu traheal
Enterovirus – culturi primare de rinichi maimuţă/om, linii HeLa
Genul Enterovirus

- Virusul poliomielitei – tipurile 1,2,3

- Virusurile Coxsackie – grup A – 1-24 23
- grup B - 1-6
- Virusurile ECHO - 1-34 10,28
Enteric Cytopathic Human Orphan
- Enterovirusurile 68-71

Virionii fixaţi pe receptori ai celulelor faringiene şi enterocite

↓
replicaţi în orofaringe, ganglioni limfatici cervicali,
formaţiuni limfoide ale intestinului, enterocite
↓
viremie→ apariţia bolii febrile urmată de
localizarea în organe, ţesuturi ţintă
I.Sindroame neurologice
- Meningite aseptice – v.poliomielitic 1,2,3
- Coxsackie A,B
- ECHO
-71
- Paralizii - v. poliomielitic 1,2,3
- Cosxackie A,B
- 70,71
- Encefalite - Coxsackie A,B
- ECHO
-71
II.Sindroame cutanate şi ale mucoaselor
- Exanteme febrile – Coxsackie, ECHO
- Herpangina – Coxsackie A
- Boala gură-mână-picior – stomatită veziculară+exanteme ale
extremităţilor – Coxsackie A, 71
III.Sindroame cardiace şi musculare
- Coxsackie B(1-5),A
- ECHO
- Miocardite/pancardite – evoluţie mai gravă în infecţia cu
Coxsackie B
- Pleurodinie – mialgie epidemică – boala din Bornholm
- debut brusc cu febră moderată şi durere toracică
exacerbată de mişcări
- dureri abdominale (50% adulţi), mai frecvent la copii
IV.Sindroame oculare
- Conjunctivită acută hemoragică – Coxsackie A -24
- 71
- Keratită – 71
V.Sindroame respiratorii
- “Gripa de vară” – transmitere fecal-orală, seamănă cu guturaiul,
ECHO, Coxsackie
- Bronşiolite şi pneumonii intersiţiale – mai ales la sugari, 68,
Coxsackie
VI.Sindroame digestive
- Diaree Coxsackie
- Hepatită ECHO
VII.Diabet zaharat
- Lezarea pancreas (insule Langerhans) în infecţia cu Coxsackie B4
VIII.Boală febrilă nediferenţiată
- v. poliomielitic 1,2,3
- Coxsackie B
IX. Boala generalizată (inimă, ficat, creier)
- La nou-născut şi sugar, mortalitate mare
- Coxsackie B, ECHO
Imunitate
- Ig G – persistă toată viaţa
- se transmit transplacentar
- prezenţa lor previne propagarea hematogenă
- Propagarea pe cale nervoasă – întreruptă doar de titru mare al
anticorpilor
- favorizată prin lezarea terminaţiilor
nervoase – amigdalectomii sau extracţii dentare – temporizate în
conjunctură epidemică
- Ig A secretori – previn infecţia
Epidemiologie
- Sursa – umană
- Transmitere – fecal-orală favorizată de condiţii socio-igienice
precare
- Zone calde – tot anul
- Zone temperate – vârf estivo-autumnal
- Receptivitate mare – copilăria precoce - ţări subdezvoltate
- copil mare – ţări dezvoltate
- adult – zone polare
- Pe măsura acumulării de populaţie receptivă – izbucniri epidemice
Combatere
- Izolarea bolnavi, control eficient al eliminării fecale şi oro-faringiene
- Controlul şi protecţia surselor de apă
- muştelor
- Carantinarea contacţi – nu dă rezultate, prevalenţa infecţiilor
inaparente
- Educaţie sanitară
Profilaxia specifică
- Doar pentru v.poliomielitic – are numai 3 serotipuri care nu
imunizează încrucişat
Vaccin
- Vaccin inactivat – J.E.Salk
- administrat parenteral la imunodeficienţi
- protejează doar faţă de boală nu şi de infecţie
- Vaccin oral trivalent atenuat – A.B. Sabin