Pneumoftiziologie curs 10

Infecțiile respiratorii la imunodeprimați

INFECŢIA HIV
Virusul imunodeficienței dobândite
(HIV)
Clasificarea retrovirusurilor

• Familia retrovirusurilor se clasifică în trei subgrupe:

- oncovirusurile sunt retrovirusurile cele mai răspândite,
asociate cu diverse tumori şi leucemii;
- lentivirusurile sunt virusuri care provoacă boli cu
evoluţie lentă (pneumonii, tulburări neurologice); HIV
face parte din această subgrupă fiind identificate până în
prezent două tipuri de virus: HIV-1 şi HIV-2.
- spumavirusurile sunt prezente la numeroase
mamifere, dar nu sunt asociate cu nici o patologie
cunoscută la om.
Aspecte structurale

• Virusul HIV se prezintă sub

forma unor particule sferice cu
diametrul de 80-100 nm care
posedă:
1. anvelopă externă lipidică
prevăzută cu spiculi
(glicoproteine) şi
2. nucleocapsidă densă,
excentrică, sub formă de
trapez sau baston, constituită
din:
– proteine interne virale,
– enzima necesară replicării
(reverstranscriptaza)
– ARN-ul viral.
Aspecte structurale

• Virusul HIV se prezintă sub forma unor particule sferice

cu diametrul de 80-100 nm care posedă:
1. anvelopă externă lipidică prevăzută cu spiculi
(glicoproteine) şi
2. nucleocapsidă densă, excentrică, sub formă de trapez
sau baston, constituită din:
– proteine interne virale,
– enzima necesară replicării (reverstranscriptaza)
– ARN-ul viral.

• Rezistenţa HIV în mediul exterior este slabă, virusul fiind

inactivat la 560C în 30 minute, cu dezinfectante uzuale:
apă oxigenată, alcool, detergenţi.
Genomul viral
Genomul retrovirusurilor este
constituit din:
- 3 regiuni principale denumite
gag, pol şi env, care codifică
antigenele nucleocapsidei,
- enzimele necesare pentru
replicarea virală şi
- proteinele de la suprafaţa
virionului.

Secvenţa LTR (Long Terminal Repeat) de talie variabilă este prezentă la

fiecare extremitate a ADN-ului proviral, permiţând integrarea provirusului
în genomul celulei gazdă; ea conţine şi elemente promotoare necesare
pentru expresia genelor virale.
Genomul HIV
• Există cel puţin 6 gene virale suplimentare,
denumite tat, rev, vif, vpr, vpu şi nef.

• Ele sunt implicate în fenomenele de reglare a

expresiei proteinelor virale şi în replicarea
virusului.

• De asemenea, ele par să modifice expresia

anumitor gene celulare, provocând o alterare a
funcţiei celulelor sistemului imun infectate de
virus
Variabilitatea genetică a HIV

• HIV-1 se clasifică în trei grupe genetice distincte: M, N şi O.

• Grupul M (majoritar) regrupează până în prezent cel puţin 11

subtipuri de HIV-1, de la A la K. La nivel mondial domină
infecţiile cu subtipul C.

• În România, predomină HIV 1 tipul F atât la copii cât şi la adulţi,

serotipurile A, B, C, D şi E fiind întâlnite în procente mult mai
reduse.

• Fenomenul de recombinare genetică care apare la persoanele

co-infectate cu subtipuri distincte de HIV-1 stă la originea
apariţiei noilor virusuri recombinante.
• Tulpinile de HIV-1 din grupul O (cu 3 subtipuri O1,
O2 si O3), identificate în Camerun şi în Gabon,
precum şi cele din grupul N, identificate tot în
Camerun sunt mult mai rare.

• Linia filogenetică stabilită recent între virusurile N

şi SIV de la cimpanzeu indică faptul că
evenimente de antropozoonoză ar putea sta la
originea infecţiei cu HIV-1.

• În mod similar, infecţia cu HIV-2 ar putea fi

rezultatul introducerii la om a SIV.

• HIV-2 se clasifică de asemenea în subtipuri

genetice distincte (de la A la E).
Ciclul de replicare al HIV în celula gazdă

• Ciclul replicatic al HIV cuprinde mai multe etape comune pentru

toate retrovirusurile.

• Prima dintre acestea corespunde adsorbţiei şi pătrunderii virusului

în celulă.

• Această etapă necesită recunoaşterea de către anvelopa virală

(gp110/120) a moleculelor de pe suprafaţa celulară denumite
receptori şi coreceptori ai HIV.

• Receptorul de mare afinitate pentru HIV este molecula CD4, care

posedă o mare afinitate pentru porţiunea terminală a gp 120
virale.

• Această recunoaştere nu este însă suficientă pentru pătrunderea

virusului în celula gazdă.
• Modificarea conformaţională a gp120 permite
recunoaşterea unei regiuni speciale, de către alte molecule
de suprafaţă celulară (coreceptori).
– Este vorba despre molecule a căror funcţie obişnuită este de a
recunoaşte factori solubili cunoscuţi sub numele de chemokine.

• Printre coreceptorii HIV cităm moleculele:

– CXCR4 (fusina)- recunoscută de virusul T limfotrop (SI)
– CCR5- recunoscută de virusul monocitotropic (NSI).

• Studiile efectuate pe homosexualii rămaşi seronegativi după

expuneri repetate sexuale au evidenţiat că aceştia sunt
homozigoţi pentru o mutaţie a genei coreceptorilor CCR5
(prevalenţa în populaţia caucaziană=1%).
• Cea de-a doua etapă a ciclului replicativ cuprinde
mai multe faze:

• sinteza ADN-ului proviral prin intermediul

transcriptazei inverse;
– în timpul acestei faze apar numeroase erori de copiere
ce stau la originea variabilităţii genetice a HIV;
• integrarea ADN-ului proviral în genomul celulei
gazdă prin intermediul integrazei virale;
• Etapele următoare conduc la expresia de noi particule
virale şi depind de tipul şi de starea celulelor infectate.
Este vorba despre:
• transcripţia provirusului în ARN genomic prin
intermediul ARN-polimerazei II a celulei gazdă; nivelul
acestei sinteze este controlat de către proteinele de
reglare codificate de genele tat şi rev;
• sinteza de proteine virale pornind de la fragmente de
ARN mesager virale;
• asamblarea poliproteinelor virale şi încapsidarea ARN-
ului viral conduce la maturarea proteinelor (după
clivajul efectuat de către proteaza virală) şi la formarea
de noi particule care înmuguresc la suprafaţa celulei,
înainte de a fi eliberate în mediul extracelular.
Replicarea HIV
• Celulele sensibile la infecţia cu HIV

• în principal cele care exprimă la suprafaţa lor receptorul CD4 şi unul

dintre coreceptori:
– în principal, populaţia de limfocite T CD4+ helper,
– monocite/macrofage,
– celulele dendritice
– celulele Langherans,
– celulele microgliale din creier.

• Aceste celule prezentatoare de antigene joacă:

– rol important în pătrunderea sau în diseminarea virusului în organism
– rol de rezervor viral.
CELULE INFECTATE CU HIV
 Organele limfoide
• rezervor important de virus.

• Încă din stadiile iniţiale ale infecţiei, ganglionii par să conţină de 5-10 ori
mai multe particule virale decât celulele mononucleare circulante.

• O cantitate importantă de virioni este localizată la nivelul centrilor

germinativi fiind "capturată" de celulele foliculare dendritice şi
prezentată/transmisă celulelor limfoide ganglionare.

• Consecinţa acestor evenimente va fi o activare generalizată şi cronică a

celulelor imune care se traduce prin infiltrarea cu limfocite CD8 a
centrilor germinativi, acumularea de limfocite B şi hiperplazia
ganglionară observată în faza asimptomatică a infecţiei.

• Alte organe limfoide afectate în cursul infecţiei cu HIV sunt splina,

intestinul şi timusul.
• Timpul mediu de înlocuire a ARN-ului viral din
plasmă este estimat la mai puţin de o zi,
corespundând la 108-109 virioni/zi.

• Această replicare virală rapidă oferă

oportunităţi pentru mutageneză şi pentru
apariţia de tulpini virale rezistente la ARV.

• Pentru celulele CD4 infectate timpul de semi-

viaţă este mai lent (aproximativ 2 zile).

• Prin urmare, chiar şi pacienţii asimptomatici îşi

distrug constant celulele CD4, cu viteze
determinate de nivelul ARN-ului plasmatic.
• Imunitatea umorală este de asemenea afectată.

• Hiperplazia celulelor B din ganglionii limfatici

provoacă limfadenopatie şi secreţei crescută de
anticorpi, ducând la hipergamaglobulinemie.

• Persistă producţia de anticorpi faţă de antigene

întâlnite anterior; cu toate acestea răspunsul la
noi antigene este deficitar şi uneori absent.
• În ciuda răspunsului imun al gazdei, infecţia cu
HIV este persistentă.

• Acest fapt este determinat de:

– stabilirea precoce a rezervoarelor virale (celule
prezentatoare de antigene,
– limfocite CD4 în repaus)
– replicarea constantă a virusului in vivo
– având drept consecinţă apariţia şi/sau selecţia de
variante virale care scapă răspunsurilor imune ale
gazdei.
• Replicarea constantă a virusului in vivo se
traduce printr-o reînnoire rapidă şi permanentă
a virionilor circulanţi (circa 109 virioni/zi)
responsabilă de dispariţia progresivă a
limfocitelor CD4 prin mecanisme directe (efect
citopatogen al HIV) şi indirecte (perturbarea
homeostaziei şi activarea cronică a celulelor
imunocompetente).

• Astfel, activarea cronică indusă de persistenţa şi

replicarea virusului în organism determină
evoluţia către un deficit imun profund.
EPIDEMIOLOGIE

• Sursa de infecţie: omul infectat

– asimptomatic
– simptomatic.

• Transmiterea HIV necesită contact cu fluidele

corporale care conţin celule infectate sau cu
plasmă.

• HIV poate fi prezent în orice fluid sau exudat care

conţine plasmă sau limfocite, în special sânge,
spermă, secreţii vaginale, lapte matern, salivă şi
exudatele din plăgi.
a. Transmiterea sexuală:

• Pe plan mondial 75-85% din infecţiile HIV au fost

dobândite prin raporturi sexuale neprotejate.
– >70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri
heterosexuale
– 5-10% unei transmiteri homosexuale.

• Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoaselor

bucale, vaginale sau anale care vin în contact cu secreţii
sexuale sau cu sânge care conţine virus.

– Deci orice tip de relaţie sexuală este potenţial contaminantă.

• Mucoasele prezintă o anumită permeabilitate vis-a-vis
de HIV; se pot găsi celule dendritice infectate în
submucoasă după o expunere netraumatică a epiteliului
vaginal la HIV.
• Mucoasa rectală (epiteliu monocelular) este şi mai
sensibilă la HIV.
• Raporturile ano-genitale prezintă un risc major de
contaminare:
- risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv
- risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant.
- risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o
persoană seropozitivă sau cu status HIV neprecizat este
estimal la 0,03% (în cazul homosexualilor).
• Riscul de transmitere a HIV în cursul unui
singur raport vaginal este în medie de 0,1% ,
fiind de 0,15% în sensul bărbat-femeie şi de
0,09% în sensul femeie-bărbat.

• Riscul de transmitere pentru un partener

sexual (nu pentru un raport sexual) este de
10-30% de la bărbat la femeie şi de 12% de la
femeie la bărbat.
Factori de risc pentru transmiterea sexuală:

• stadiul infecţiei HIV: primo-infecţia şi SIDA,

– nivelul limfocitelor CD4<200/mmc,
– Ag p24 –mie pozitivă,
– încărcătură virală necontrolabilă,
– tulpini rezistente la ARV;

• infecţiile sau leziunile genitale: uretrite, gonoree,

infecţii cu CMV; prin creşterea cantităţii de virus
din secreţiile genitale.
– Prezenţa ulceraţiilor genitale creşte şi mai mult riscul de
transmitere: şancru moale, sifilis, herpes (risc
multiplicat cu 1,5-7 ori).
– Ectopia de col uterin- risc de 1,5-5 ori mai mare.
Factori de risc pentru transmiterea sexuală:
• contactul sexual în timpul menstrei creşte riscul pentru
partenerul masculin de 3,5 ori.
• sângerarea în timpul raportului sexual creşte riscul de
4,9 ori (primul raport sexual are risc maxim).
• număr de parteneri sexuali.

• Folosirea prezervativelor sau diafragmelor vaginale din

latex, dar nu cele din membrane naturale reduc, dar nu
elimină riscul.
• Lubrefianţii uleioşi scad protecţia conferită de
prezervativele din latex, deoarece le dizolvă.
b. Transmiterea pe cale sanguină

• afectează 4 grupuri populaţionale:

– utilizatorii de droguri IV,

– hemofilicii,
– persoanele transfuzate,
– inocularea accidentală de sânge la personalul din
laboratoare.
• Practica utilizării în comun a seringilor de
administrare a drogurilor IV permite inocularea
unei mici cantităţi de sânge pe cale intravenoasă
de la o persoană infectată la una receptoare
– riscul de infectare după utilizarea în comun a unei
singure seringi=0,67%.

• Riscul este şi mai mare în cazul utilizării în comun

a seringilor, acelor şi a drogului.
• Contaminarea hemofilicilor a fost legată de
utilizarea factorilor de coagulare la începutul
anilor 80.

• Tehnicile de inactivare virală aplicate acestor

produse începând din anii 1985 au redus riscul.

• Se păstrează un risc important pentru produsele

cu componente celulare (nu pot fi tratate pentru
inactivare; fereastră imunologică).

• Riscul în Europa de Vest:

• 1 caz la 300.000 doze –1990 şi de 1 caz la 588.000
doze în 1995 (ameliorarea selecţiei donatorilor,
inclusiv determinarea Ag p24).
• Transmiterea prin transfuzii de sânge
• astăzi persistă un risc extrem de redus de
transmitere a HIV prin tranfuzii determinat
de rezultatele fals negative şi de donarea
făcută în fereastra imunologică.

• Transmiterea prin instrumentar medical

contaminat cu sânge şi insuficient sterilizat
(vezi România).
• Contaminarea profesională.

• răniri sau înţepături cu material contaminat

efectuate în cursul intervenţiilor medico-
chirurgicale sau al recoltărilor de sînge IV.

• contaminare la nivelul unor tegumente lezate

sau la nivelul unei mucoase.

• Transmiterea nu a fost dovedită decât în

cazurile în care expunerea s-a făcut la sânge
sau la umori contaminate cu sânge.
• Riscul după expunerea percutană a personalului
sanitar la sânge=0,32% şi de 0,03% pentru
expunerea la nivelul mucoaselor.

• Riscul este legat de profunzimea rănii şi de stadiul

în care se află bolnavul sursă.

• Utilizarea profilaxiei cu ZDV reduce riscul

postexpunere profesională cu 79%.

• Transmiterea de la medic cu SIDA la pacient nu a

fost demonstrată decât în cazul unui stomatolog
din Florida care a infectat 6 persoane şi al unui
ortoped parizian care a infectat o pacientă în
timpul unei intervenţii chirurgicale ortopedice.
Transmiterea verticală (mamă făt)

• HIV poate să fie transmis:

– în timpul sarcinii (transmitere ante-natală),
– în timpul naşterii (transmitere intra-partum)
– după naştere, prin alăptare la sân (transmitere post-natală).

• În absenţa alăptării la sân, nivelul trasmiterii materno-fetale este

– 20-25% pentru HIV-1
– circa 1% pentru HIV-2.

• În aceste condiţii se apreciază că

– 35-45% dintre copii sunt infectaţi înainte de naştere şi
– aprox. 55-65% în timpul naşterii.

• În zonele unde se practică alăptarea la sân, ratele de trasmitere

sunt mai mari (35-45%)
– 30% transmitere ante-partum,
– 50% intra-partum
– 20% prin alăptarea la sân.
ASPECTE CLINICE
I. Primoinfecţia simptomatică
– Apare la 15-30 zile după contaminare, în 20-50% din cazuri;

Infecţia primară asimptomatică la 50-80% cazuri

• Sindrom mononucleozic-like:
– febră (90%),
– cefalee,
– mialgii,
– disfagie,
– astenie.
 Sindrom mononucleozic-like:

• Manifestări cutaneo-mucoase:
– angină eritematoasă, eritemato-pultacee sau
pseudomembranoasă;
– erupţie cutanată de tip maculopapulos (5%) care
persistă circa 10 zile.
• Se asociază frecvent ulceraţii cutaneo-
mucoase superficiale, în principal bucale şi
genitale (prezente numai după contaminarea
sexuală).
• Asocierea sindrom pseudogripal + erupţii
cutanate + ulceraţii cutaneo-mucoase 
primoinfecţie HIV.

• Adenopatiile superficiale apar în 50% din cazuri

cu întârziere (în a doua săptămână de evoluţie);
sunt adenopatii multiple, în regiunea cervicală,
axilară şi inghinală.
• Regresează lent, în decurs de câteva săptămâni,
unele putând persista.
• Manifestări digestive sunt mai rare dar mai
specifice: diaree asociată uneori cu dureri
abdominale şi candidoză orală.

• Manifestările neurologice sunt întâlnite în

>10% din cazuri:
• meningo-encefalită,
• meningită limfocitară
• manifestări periferice (mononevrite,
poliradiculonevrite)
– paralizia facială periferică este mononevrita cea mai
frecvent întâlnită.
• Manifestări biologice:

1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmată de

leucopenie (50%) cu neutropenie.
2. hiperlimfocitoză progresivă (din a doua săptămână și
durează 2-3 săptămâni).
3. în 50% din cazuri există o citoliză hepatică în general
asimptomatică şi anicterică cu creşteri de 2-10 ori ale
TGP, care durează câteva săptămâni.

• Simptomele dispar spontan în câteva săptămâni.

• Gravitatea simptomelor se corelează cu o

evoluţie mai rapidă a infecţiei.
II. Faza de infecţie cronică
• În cursul acestei faze asimptomatice infecţia virală
devine capabilă să antreneze diverse modificări
clinice sau biologice.
– Durata până la apariţia unor forme simptomatice
grave este variabilă de la un individ la altul:
– 2 ani  8-12-20 ani.
 Limfadenopatia generalizată
persistentă
• se întâlneşte în faza de infecţie cronică
• reprezintă consecinţa hiperstimulării limfocitelor B
• se defineşte prin prezenţa de adenopatii măsurând cel
puţin 1 cm în diametru, dispuse în cel puţin 2 arii
ganglionare extrainghinale, neaflate în continuitate şi
care evoluează de cel puţin 3 luni.
• se poate asocia splenomegalie.

• Biopsia ganglionară arată hiperplazie foliculară

nespecifică.
Forme minore ale infecţiei HIV:

• manifestări cutanate sau mucoase nespecifice:

dermită seboreică, candidoză bucală şi genitală,
leucoplazie păroasă a limbii, prurigo, zona zoster,
veruci, condiloame, onixis cu evoluţie către
cronicizare sau cu recăderi frecvente.

• manifestări disimune: parotidită cronică, sd.

Sjogren, sd. Raynaud, manifestări articulare
inflamatorii, trompocitopenie idiopatică.

• simptome generale: alterarea stării generale, febră

> 1 lună, diaree cronică > 1 lună, transpiraţii
nocturne, scădere ponderală cu > 10% din greutatea
iniţială fără altă cauză aparentă.
III: SIDA reprezintă faza gravă, tardivă a infecţiei
cu HIV, definită atunci când se manifestă o
boală (infecţii/tumori) care evocă o afectare a
imunităţii mediate celular.

• Infecţiile oportuniste pot să afecteze orice

organ, dar cel mai frecvent interesate sunt:
plămânul, SNC şi tubul digestiv.
Afectarea pulmonară
a). Pneumonia cu Pneumocystis carinii
• Debutul este de obicei insidios, cu simptome
care evoluează de 3-4 săptămâni;
• Manifestări caracteristice:
- tuse cronică, neproductivă; rareori asociază
spută mucoasă sau hemoptizie;
- jenă dureroasă retrosternală accentuată de
inspir şi de tuse;
- febra apare în 80-90% din cazuri;
- dispnee – iniţial la efort, apoi şi în repaus
(apare târziu în cursul infecţiei)
Radiografia toracică.

• Tipic, radiografia toracică evidenţiază

infiltrate interstiţiale care încep în zonele
perihilare şi se răspândesc iniţial către lobii
inferiori şi mai târziu către cei superiori.
• Diagnosticul de certitudine necesită
evidenţierea Pn. carinii prin coloraţii adecvate
ale prelevatelor respiratorii : Gomori, Giemsa,
imunofluorescenţă specifică.
• Cel mai frecvent prelevatele sunt obţinute prin
lavaj bronho-alveolar sau expectoraţie indusă
prin inhalarea de soluţie salină hipertonă.
• Tratamentul de primă intenţie: CTX,
pentamidină în aerosoli, atovaquonă,
primaquină+clindamicină.
• În formele severe se asociază corticoterapie.
b). Infecţia cu CMV → pneumonie
interstiţială (CD4< 50 cel/mmc);
c). Infecţii cu micobacterii atipice (M kansasii
sau MAC) sau cu M. tuberculosis
d). Infecţii pulmonare nespecifice:
pneumococ, H. inf.
e). Alte infecţii: toxoplasmoză, criptococoză,
histoplasmoză, candidoză.
f). Pneumonia interstiţială limfoidă cronică (
la copil)
g). Sarcom Kaposi (imagini nodulare sau
revărsat pleural hemoragic).
Afectarea neurologică:
a). Encefalita:
• Encefalita cu CMV semne de ventriculită şi atrofie
corticală la RMN. Asociază şi alte determinări
(corioretinită)
• Encefalita cu HIV:tulburări motorii şi/sau cognitive
invalidante instalate în decursul mai multor luni
(RMN → leziuni în substanţa albă periventriculară şi
centrul oval).
• Leucoencefalita multifocală progresivă determinată
de Papovavirusul JC (RMN- hipodensităţi difuze în
substanţa albă)
• Meningita cu Cryptococcus neoformans;
b). Afectare cerebrală în focar:

• Toxoplasmoza cerebrală: abces cerebral unic

sau multiplu la CT  imagine în cocardă care
fixează substanţa de contrast;
• Limfom cerebral primitiv: cu localizare
periventriculară;
• Limfoame non-hodgkiniene;
• Metastaze cerebrale ale sarcomului Kaposi.
Manifestări digestive:
• Candidoza oro-faringiană, esofagiană;
• Diaree cronică cu Cryptosporidium,
• Colite localizate sau difuze cu CMV, Cl.
difficile, vv. herpetice
• Infecţii cu Campylobacter şi Salmonella 
diaree febrilă;
• Localizări digestive ale unor mycobacterii
atipice: febră, diaree, scădere ponderală;
• Afectare hepatică: mycobacterii, toxoplasma,
CMV, VHB, VHC.
a). Detectarea anticorpilor anti-HIV (Ac antiHIV)

• Detectarea Ac anti-HIV se bazează pe realizarea şi

vizualizarea unei reacţii antigen-anticorp între
anticorpii serici ai subiectului infectat şi
antigenele virale produse în laborator.

• Astăzi este posibilă detectarea anticorpilor anti-

HIV şi în alte lichide biologice (urină, salivă), dar
utilizarea serului rămâne metoda de referinţă.

• Metodele standard pentru vizualizarea reacţiei

antigen-anticorp sunt metodele imuno-
enzimatice de tip ELISA.
• În funcţie de antigenele utilizate şi de
particularităţile tehnice există patru generaţii de
reacţii ELISA, cu numeroase variante.

• Testele din generaţia a patra, recent apărute,

permit detectarea combinată a proteinei p24 a
HIV-1 şi a anticorpiilor anti-HIV-1 şi anti-HIV-2.
• Două teste ELISA repetat pozitive constituie
criteriu pentru testerea Western blot.

• Testul de confirmare Western blot pune în

evidenţă prezenţa anticorpilor faţă de anumite
proteine specifice ale HIV, separate prin
electroforeză şi apoi transferate pe o
membrană de nitroceluloză.
TESTE ELISA HIV1 şi HIV2
Western blot
• Detectarea antigenului p24
• Detectarea HIV-1 RNA (RNA PCR)
• Cultura virală
 Testarea HIV în România + consiliere
proba I de sânge

test ELISA – tehnica X (test rapid)

rezultat - rezultat +

proba a II-a de sânge

test ELISA –tehnica Y

rezultat - rezultat +

test confirmator WB
considerat neinfectat HIV
(în absenţa elementelor sugestive pt. SRA)
 Testarea HIV este recomandată:
1. Persoane cu anumite condiţii medicale:
- boli definitorii de SIDA,
- Tuberculoza pulm şi extra pulm.
- alte manifestări clinice,
- limfadenopatie generalizată persistentă,
- sindrom retroviral acut,
- alte boli grave
- ITS
- sarcină
- donatori de sânge, spermă, organe
- persoane care au primit sânge/derivate
în perioada 1975-1990,
- persoane născute în România în perioada
1888-1990
2. Persoane cu risc crescut de infecţie HIV:
- homosexuali,
- bisexuali,
- persoane heterosexuale cu > 1 partener
sexual în ultimele 12 luni şi neutilizarea
prezervativului în ultimele 6 luni;
- persoane cu parteneri sexuali multipli,
- persoane care practică sex pentru bani sau
droguri,
-persoane care au avut contact sexual
neprotejat cu o persoană seropozitivă sau cu
risc crescut de infecţie HIV,
- utilizatori de droguri injectabile

3. Persoane care 4. Persoane abuzate 5. Persoane cu expunere

solicită testarea HIV sexual profesională

Consiliere pretestare
 Managementul persoanelor cu
1. ISTORIC:
Simptome;
Antecedente fiziologice şi
patologice;
Antecedente vaccinale;
Factori de risc
Precizarea stadiului
clinico-imunologic;
Aprecierea riscului de
progresie a infecţiei
HIV;
Instituirea terapiei
antiretrovirale (conform
criteriilor în vigoare)
infecţie HIV
2. EVALUARE CLINICĂ:
Examen obiectiv complet asociat cu
examinări complementare de specialitate:
Ex. oftalmologic,
Ex. dermatovenerologic;
Ex. ginecologic;
Ex. neurologic;
Ex. psihiatric
3. EVALUARE PARACLINICA:
RNA-HIV; CD4;
Hemoleucogramă;
Teste biochimice;
Radiografie toracică; IDR la PPD;
VDRL sau RPR;
Markeri virali hepatici;
Serologie toxoplasmoză (IgG);Serologie CMV
(IgG); Lipide serice;Citodiagnostic vaginal;
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
 Încadrarea clinico-imunologică CDC Atlanta

Nivelul CD4 A B C
Asimptomatică Simptomatic Simptomatic
sau LAG sau (NU A sau C) SIDA
IA
> 500 cel/mmc A1 B1 C1

200-499cel/mmc A2 B2 C2

<200 cel/mmc A3 B3 C3
• OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ARV

• Clinic: prelungirea duratei de viaţă şi îmbunătăţirea calităţii

vieţii

• Virusologic: reducerea încărcăturii virale cât mai mult posibil

(preferabil la <20 copii/ml) şi pentru o perioadă cât mai
lungă de timp, cu scopul:
- de a opriri/încetini evoluţia bolii,
- de a preveni/întârzia apariţiei tulpinilor rezistente

• Imunologic: obţinerea reconstrucţiei imune sub aspect

cantitativ (nivelul CD4 cât mai apropiat de valorile normale)
şi calitativ.
• Terapeutic: secvenţirea raţională a ARV într-o manieră
care să permită atingerea obiectivelor clinice,
imunologice şi virusologice, cu păstrarea unor opţiuni
terapeutice eficiente, limitarea reacţiilor adverse şi
facilitarea aderenţei.
• Epidemiologic: reducerea transmiterii HIV.
 Când se iniţiază TARV ?
ARN-HIV CD4
Iniţierea TARV în

săpt. ani ani

Infecţie cu HIV SIDA
 Criterii pentru iniţierea TARV
Categoria clinică CD4 ARN-HIV Recomandare
(cel/mmc) (copii virale/ml)

Simptomatic Orice Orice valoare Se tratează

valoare

Asimptomatic <200 Orice valoare Se tratează

200-350 Orice valoare Tratamentul ART poate fi

iniţiat în funcţie de:
• evoluţia CD4 şi/sau RNA-HIV
• riscul de progresie a infecţiei HIV

>350 >100.000 Se poate lua în discuţie

oportunitatea TARV în funcţie de:
• evoluţia CD4 şi/sau RNA-HIV
• riscul de progresie a infecţiei HIV

>350 <100.000 Se amână iniţierea TARV

 Criterii de Criterii de
includere excludere

NU DA NU DA

Potenţă Decizia de iniţiere a TARV Aderenţă

Durabilitate Alegerea schemei ARV iniţiale

Consilierea repetată a
pacientului asupra
reacţiilor adverse posibile
şi a importanţei unei bune
aderenţe
Continuă
Tolerabilitate
• Particularităţi individuale,
Individualizarea schemei • Patologie asociată,
• Tratamente concomitente,
ARV
• Un anumit tablou clinic,
• Sarcină, vârstă, etc.
Unde este posibil, ARV se
Monitorizare administrează QD sau BID
standard
Aprecierea eficacităţii

Rezultat Eşec Schimbarea

favorabil terapeutic schemei iniţiale
 ANTIRETROVIRALE VECHI ŞI NOI
Virus matur
Inhibitori ai
pătrunderi TNX-355
Inhibitori ai
Antagonisti CCR5
maturatiei
Antagonisti CXCR4
Bevirimat

Raltegravir
Elvitegravir
Inhibitori ai IP
integrazei

INRT
 INHIBIOTORI AI PĂTRUNDERII HIV1
CD4 Legarea Fuziune
binding coreceptorului virus-celulă

Antagonişti CCR5 Enfuvirtide

gp41
TNX-355 Maraviroc
gp120 Vicriviroc
V3 loop
CD4

Membrana celulară CCR5/CXCR4 Antagonişti CXCR4

(R5/X4)

Figure adapted from Doms R, et al. Genes Dev. 2000;14:2677-2688.

 Utilizarea coreceptorilor

X4 X4/R5 R5
Dual

CD4 CCR5
CXCR4

T-cell lines Primary lymphocytes Monocyte/macrophages

1. Inhibitorii reverstranscriptazei

• 1.1. Analogii nucleozidici (INRT)

– analogi ai nucleozidelor naturale;

– consideraţi prodroguri deoarece suferă o trifosforilare
intracelulară care conduce la un derivat activ asupra RT,
prin competiţie cu nucleozidele naturale.

• După încorporarea lor în ADN-ul proviral împiedică

alungirea acestuia, rezultând o formă incompletă şi
nefuncţională a ADN-ului.

• Sunt active asupra tulpinilor de HIV1 şi HIV2.

1.1. Analogii nucleozidici
• Zidovudina (Retrovir®, ZDV)
• Didanosina (Videx®, ddI)
• Zalcitabina (Hivid®, ddC)
• Stavudina (Zerit®, d4T)
• Lamivudina (Epivir®, 3TC)
• Emtricitabina (FTC)
• Abacavirul (Ziagen®, ABC)
• Combivir® = ZDV+3TC
• Trizivir® = ZDV+3TC+ABV
1.2. Inhibitorii nucleotidici (InRT)
• Tenofovirul (TDF)
• primul inhibitor nucleotidic al RT care a primit
aprobarea pentru utilizarea în terapia
antiretrovirală.
• În afara eficacităţii clinice faţă de tulpinile virale
cu mutaţii de rezistenţă la INRT, poate fi
administrat într-o priză unică pe zi (1
comprimat/zi) şi are o foarte bună tolerabilitate.
1.3. Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei
(INNRT)

– Reprezintă o familie diferită structural de cea a INRT;

– Sunt inhibitori puternici şi selectivi ai RT-HIV1, fiind
inactivi pe HIV2.

• Spre deosebire de analogii nucleozidici, INNRT inhibă RT într-o

manieră necompetitivă, fixându-se direct la nivelul situsului
catalitic al enzimei.

• Au o barieră genetică de rezistenţă scăzută; rezistenţa încrucişată

între diferitele substanţe din această clasă este puternică.
2. Inhibitorii de protează (IP)

• IP acţionează la nivelul procesului de asamblare al proteinelor

virale nou sintetizate inhibând acţiunea proteazei virale.

• Toţi IP sunt activi asupra HIV1 şi HIV2 şi inhibă competitiv şi

reversibil replicarea virusului în limfocitele şi monocitele acut
sau cronic infectate.

• Efectul antiretroviral este dependent de concentraţia minimă

de drog;

• în absenţa IP timpul necesar pentru procesarea proteolitică a

virionilor maturi este <1,5 ore.
– Astfel, concentraţia minimă a IP se corelează invers proporţional cu
rata de apariţie a mutaţiilor virale.
 IP
• Ritonavirul (Norvir®, RTV)
• Indinavirul (Crixivan®, IDV)
• Saquinavirul (Invirase®, SQV)
• Nelfinavirul (Viracept®, NFV)
• Amprenavirul (Agenerase®, APV)
• Lopinavir/ritonavir (Kaletra®, LPV/r)
• Atazanavir (Reyataz®, ATV)
• Tiparnavirul (Aptivus®, TPV)
• Fosamprenavirul (Telzir®, FPV)
• Darunavirul (Prevista®, DRV)
Inhibitori de fuziune (IF)
• Enfuvirtidul (T-20) este un peptid alcătuit din 36
de aminoacizi, asemănător cu o porţiune din
gp41 transmembranară a HIV, care acţionează
blocând fuziunea prin inhibiţie competitivă.
Peptidul T-20 sub formă injectabilă (2 injecţii
subcutanate/zi) are o toleranţă suficient de bună,
dar au fost descrise tulpini rezistente la T-20.
• T-1249, înrudit cu T-20 se dovedeşte până în
prezent activ şi asupra tulpinilor rezistente la
enfuvirtid.
Inhibitori ai integrazei
• Sunt chimioterapice antiretrovirale care
blochează integrarea ADN-ului viral în genomul
celulei gazdă în mai multe etape succesive.
- Raltegravir
- Elvitegravir
 Factori care influenţează alegerea TARV
Factori care ţin de gazdă:
• RNA-HIV baseline,
• CD4 baseline,
• Comorbidităţi,
• Potenţialul apariţiei unei
sarcini,
• Prezenţa rezistenţei
primare la ARV,
• Stilul de viaţă şi
preferinţele pacientului
Factori care ţin de ARV:
• Potenţa,
• Convenienţa,
• Tolerabilitatea,
• Toxicitatea asociată cu
administrarea cronică,
• Profilul de rezistenţă,
• Cost
 Scheme ARV de primă intenţie recomandate pe plan
internaţional şi valabile şi în România

Regim Pilule/zi

Regimuri cu INNRT
Scheme de primă alegere
EFV + 3TC + ZDV(ABV/d4T) 3-5
Alternative terapeutice
NVP + 3TC + ZDV(d4T/ABV/ddI) 4-6
Regimuri cu IP
Scheme de primă alegere
LPV/r + 3TC + ZDV 8-10
 Scheme ARV de primă intenţie recomandate pe plan
internaţional şi valabile şi în România
Regim Pilule/zi

Regimuri cu IP
Alternative terapeutice (în ordine alfabetică a IP)
ATV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 4-5
FPV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 6-8
IDV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 7-12
LPV/r + 3TC + (d4T/ABV/ddI) 7-10
NFV + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 12-14
SQV (hgc)/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 14-16
Regimuri cu 3 INRT- recomandate doar când regimurile de primă alegere
sau alternativele terapeutice cu INRT sau cu IP nu pot fi utilizate sau nu
sunt recomandate
ABV + 3TC + ZDV (d4T) 2-10
FACTORI MATERNI:
•Statusul clinico-imunologic
•Primoinfecţia în sarcină
•RNA-HIV1, CD4+
•Ag p24 în ser
•Infecţiile urinare materne
•Sexul neprotejat, cu
parteneri multipli
•Vârsta mamei
•Fumatul
•Utilizarea drogurilor
FACTORI VIRALI:
•Tipul, subtipul,
FACTORI ASOCIAŢI CU ALĂPTAREA LA SÂN
•Rezistenţa la ARV
FACTORI OBSTETRICALI:
•Proceduri invazive în timpul sarcinii
•Ruptura prematură a membranelor
•Travaliu prelungit
•Hemoragia intrapartum
•Prezenţa altor infecţii genitale (ITS)
Creşterea
riscului de •Corioamnionita
TMF •Mod de naştere
FACTORI FETALI:
•Vârsta şi greutatea la naştere,
•Integritatea tegumentelor
•Sarcini gemelare