HIV/SIDA

HIV=virusul imunodeficienței umane

AIDS (Sindrom de Imunodeficiență Dobândită)=ultima etapă de evoluție a infecției

cu HIV. E un stadiu terminal al bolii, un stadiu clinic.

Virusul face parte dintr-o familie specială de virusuri ARN. E un virus cu genom
ARNss+ prezent în două copii identice=un genom diploid. Nu e un genom ARN
dublu catenar, e monocatenar, catena fiind prezentă în două copii identice. Genomul
e mereu asociat cu o enzimă numită reverstranscriptază (RT). Această enzimă îi
imprimă o strategie replicativă cu totul diferită față de a altor virusuri.

Familia din care face parte virusul se numește Retroviridae. Toate virusurile din
această familie au genom ARNss+, diploid și asociat cu RT.

RT inversează fluxul normal al informației genetice (ADN->ARNm->proteine).RT

folosește o matriță de tip ARNm (genomul viral) pentru a produce un ADN
complementar numit ADN proviral. Reverstranscriere=ARNm->ADN.

Din familia retrovirusurilor mai fac parte și alte două genuri virale în afara celui în
care este încadrat HIV:

a. Oncovorinae-sunt virusuri oncogene, 2 sunt patogene pentru om (HTLV I și II-

determină leucemii agresive);
b. Spumavirinae-nu conține agenți patogeni pentru om, ci pentru specia simiană

HIV face parte din grupul numit Lentivirinae. Nu e singurul reprezentant, în grup
se mai găsesc și alți agenți virali care determină afecțiuni lent progresive însoțite de
imunodeficiență. Aceși agenți sunt patogeni pentru multe alte specii, inclusiv pentru
specia simiană, virusul imunodeficienței simiene SIV fiind precursorul imediat al
HIV. În acest grup există și virusuri care determină imunodeficiență la feline (pisici,
leoparzi)=FIV, la bovine=BIV, la cai (imunodeficiență asociată cu anemie
infecțioasă progresivă la cai)= EIAV. Ultimul agent descoperit e HIV.

HIV a fost descoperit în 1983. Francezii Montagnier, Barre-Sinoussi(Institutul

Pasteur din Paris) au fost laureați cu Premiul Nobel în 2008.

1
 Structura și ciclul replicativ al virusului

Genomul viral este alcătuit din mai multe gene suprapuse. Există 3 categorii de
gene importante:

a. Gene structurale- se împart în 3 categorii:

 gene ENV- codifică glicoproteinele anvelopei virale. Virusul e

anvelopat și pe suprafața anvelopei există 2 proiecții: GP120
(glicoproteină superficială responsabilă de atașarea virusurilor la
receptorii celulari) și GP41 (glicoproteină transmembranară-
străbate stratul bilipidic al anvelopei virale, este factorul de fuziune
al HIV, realizând internalizarea în celulele țintă).Denumirea celor
două provine de la GM. Ambele provin dintr-un precursuor care nu
se găsește în anvelopa virală și care are GM 160 (GP 160). GP 160,
120, 41 sunt cele 3 produse proteice ale genelor ENV.
 gene GAG (antigene de grup)- codifică pentru capsida virală cu
simetrie helicoidală, pentru matrice (protein regăsită între capsidă și
anvelopă) și nucleocapsidă (proteină care unește AN viral de
capsida virală). Și acestea 3 au GM distincte.
 gene POL- codifică pentru complexul polimerazic al HIV. Sunt 3
enzime codificate de HIV: RT (enzimă cu 2 subunități, una
catalitică, cealaltă cu rol de priming), protează virală și integrază
virală. Și acestea au GM distincte.

Cele 9 proteine codificte de ENV, GAG, POL au GM diferite și pot fi separate

prin electroforeză, ceea ce permite crearea unei imagini detaliate a antigenelor
virale. Această imagine defalcată pe fiecare antigen structural al virusului este
folosită pentru cel mai utilizat test de diagnostic- Western Blot. În Western Blot
cuantificăm Ac anti-HIV, la fel ca în ELISA, însă nu îi cuantificăm la comun, ci
împotriva fiecărui antigen structural: Ac anti-proteine anvelopă, Ac anti-
antigene de grup și Ac anti-complex polimerazic.

2
b. Gene reglatorii (rev, tat, nef) – au acțiune importantă pentru o transcriere activă
a genomului viral și o replicare productivă sau, dimpotrivă, pentru crearea unei
infecții persistente în rezervoare virale. Ele modulează replicarea virală, putând
să aleagă să fie foarte active și să împingă genomul către expresie productivă și
replicare cu rată foarte înaltă sau pot alege să tempereze replicarea și să formeze
rezervoare virale în care virusul persistă pe timp nedefinit.

c. Gene de maturare=gene accesorii- ele nu sunt obligatorii pentru replicarea in

vitro in culturi de celule, însă sunt indispensabile pentru replicarea in vivo pentru
că reprezintă factori de infectivitate ai virusului. Ei stimulează replicarea HIV în
interiorul celulei cu depășirea unor obstacole puse de mecanisme ale gazdei care
încearcă să se opună replicării virale. 3 gene de maturare: VIF, VPU, VPR.

Genele HIV nu sunt continue, sunt suprapuse. Acest lucru e foarte important pentru
că HIV e un virus foarte variabil și o mutație în una dintre regiunile de suprapunere
imprimă caracteristici antigenice de virulență și replicative complet distince acestei
tulpini.

Faza de eclipsă debutează cu atașarea la receptori. Celulele țintă sunt celulele

CD4+. CD4 e receptorul principal folosit de HIV. LTh sunt principalale ținte HIV.
Receptorul se găsește și pe suprafața monocitelor, macrofagelor și pe suprafața unor
celule dendritice, atât celule dendritice de la nivelul pielii și mucoaselor, cât și
subsetul de celule foliculare dendritice care există în ganglionii limfatici. Și aceste
celule sunt, așadar, înalt susceptibile la infecția cu HIV.
Replicarea debutează cu atașarea virusului la acest receptor prin intermediul
glicoproteinei superficiale GP120. Apare un prim punct de contact între virus și
celulă când acestea se atașează. Aceasă primă atașare generază o serie de modificări
conformaționale- expunerea unor antigene care anterior erau încastrate în
glicoproteina superficială (glicoproteina e cumva globulară, inițial o porțiune se
atașează la CD4, apoi proteina se desface și o bucată antigenică care era ascunsă de
ansa cu care se leagă virusul la CD4 devine expusă și ea va fi responsabilă de
legarea unor alte structuri celulare care poartă numele de coreceptori).
2 coreceptori sunt importanți și sunt receptori pentru chemokine (citokine care
coordonează migrarea direcționată a celulelor și atrag celulele către un focar
inflamator):

3
a. unul regăsit în special la nivelul APC (celule dendritice și monocite,
macrofage)= coreceptor pentru beta-chemokine (CCR5).
b. altul regăsit pe suprafața limfocitelor Th, coreceptor pentru alfa-chemokine
(CXCR4).

Acești coreceptori sunt atașați după atașarea la receptorul principal CD4 tot de
către 120.

// Aceste denumiri provin de la structura chemokinelor. Sunt 2 feluri de

chemokine. Pe suprafața tuturor chemokinelor există reziduuri de Cys care se
repetă în mod periodic. Dacă reziduurile sunt unul lângă celălalt, e o beta-
chemokină-CCR5. Dacă sunt separate Cys una de cealaltă de un aminoacid
oarecare, atunci structura e de alfa-chemokină-CXCR4.

Rezumat: HIV nu folosește un singur receptor, are un receptor principal= CD4,

apoi își modulează tropismul infectând unul sau altul dintre subseturile celulare
susceptibile, în funcție de tipul de coreceptori.

4
HIV alege să infecteze un anumit subset celular într-o anumită fază a
infecției. La începutul infecției, când virusul încearcă să pătrundă în organism,
de obicei la nivelul pielii și mucoaselor, acolo sunt prezente foarte multe celule
dendritice-APC și virusului e predominant macrofagotrop. Folosește receptorii
pentru beta-chemokine și întotdeauna găsim astfel de tulpini în stadiile timpurii
ale infecției. Pe măsură ce virusul progresează și ajunge la nivelul organelor, în
special în ganglionii limfatici unde se replică abundent, va găsi mai multe LTh,
își schimbă tropismul și devine limfotrop, folosind coreceptorul CXCR4.

În funcție de coreceptor, HIV poate avea o progresie standard, o progresie mai

lentă sau poate să nu infecteze DELOC celula. Progresia infecției depinde
major de tipul de coreceptor. Acest fapt e evident în cazul tulpinilor
macrofagotrope care predomină la începutul infecției pentru că la nivelul
coreceptorului pentru beta-chemokine CCR5 poate exista o deleție de 32 perechi
de baze. Dacă această mutație nu există și coreceptorul are forma normală
(sălbatică), progresia o să fie standard. Dacă mutația există în formă
heterozigotă (10% din populația caucaziană, 0% rasa africană), atunci evoluția e
mult mai lentă-fără tratament, acești pacienți pot evalua timp de mulți ani fără
semne clinice, fără deficit imunitar major. Dacă deleția de 32pb e homozigotă
(defect fiziologic întâlnit la <1% din pop. caucaziană, neasociat cu vreo
disfuncție majoră), pacienții sunt rezistenți la infecția HIV. Acest lucru este
un exemplu relevant pentru o teorie intuită de mult în bolile infecțioase, conform
căreia există o susceptibilitate genetică pentru o anumită evoluție, pentru un
anumit tip de boală infecțioasă.

Internalizarea virusului- mediată ca pentru majoritatea virusurilor anvelopate

de un factor de fuziune- glicoproteina transmembranară GP41. Apare un por de
fuziune între membrana celulară și anvelopa virală prin care AN viral și
complexul polimerazic ajung în citoplasma celulei infectate (decapsidare).

Învelișurile proteice rămân în afara celulei și sunt degradate.

5
Faza de creștere logaritmică

1. Reverstranscriptaza (prima enzimă virală) generază ADN proviral=copie

complementară ARN viral. În cursul revertranscrierii, la capătul genomului viral
apar niște secvențe repetitive oarecum similare cu cele întâlnite la
herpesvirusuri, dar generate diferit. Aceste secvențe se numesc long terminal
repeats (LTR) și sunt mediatori ai integrării virusului în ADN celular și sunt, de
asemenea, locuri în care se agață factori de transcriere virali sau celulari. În
funcție de cât de active sunt aceste LTR, vom avea o replicare accelerată sau
mai lentă.

2.Integrarea ADN proviral în ADN celular mediată de enzimă virală=integrază

(a doua enzimă virală) -este o endonuclează care taie AN celular, formează o
breșă și direcționează ADN proviral spre aceasă breșă. El se direcționează cu
LTR la un capăt și la celălalt al breșei. LTR funcționează ca niște “capete
lipicioase” (sticky ends) care refac continuitatea ADN celular în forma dublu
catenară. Din acest moment, ADN proviral e parte a AN celular și orice
replicare a celulei va duce și la replicarea ADN proviral. Acest ADN proviral
începe să se replice în celulele în curs de diviziune, dar și în celulele aflate în
repaus pentru că are LTR care sunt promotori importanți și agață factori de
transcriere. În momentul în care LTR devin active, are loc transcrierea clasică a
întregului ADN în ARNm, mediată de o ARNpol clasică din celulă. ARNm va
conține porțiuni virale, o parte din acesta va juca rol de genom progen și cealaltă
parte va servi pentru sinteza unui precursor polipeptidic. Acest precursor
polipeptidic va fi clivat în proteine individuale sub acțiunea proteazei virale (a
treia enzimă virală) care va genera proteinele anvelopei, capsidei, matricei,
inclusiv noile proteine din complexul polimerazic.

Proteinele virale noi vor genera virioni progeni care se vor elibera în faza de
platou din celula infectată prin înmugurire. De obicei, înmugurirea se produce
aproape simultan cu internalizarea virionilor în alte celule țintă, ceea ce face ca
și in vivo, în organele infectate, să vedem ECP sincițial. Se observă rar,
procesul fiind foarte rapid. Se formează niște celule gigante multinucleate. Pe
măsură ce infecția progresează, ele sunt din ce în ce mai numeroase și apare o
diseminare în pată de ulei, care nu mai presupune un stadiu extracelular al
virusului, ci diseminare de la o celulă la alta, anticorpii anti-HIV fiind practic
complet ineficienți în această situație.

6
Ce mai este particular în ciclul replicativ e modul în care începe expresia ADN
proviral pentru că acest proces e influențat major de genele reglatorii ale
virusului. Gena reglatorie TAT codifică pentru o proteină care e un important
transactivator al LTR virale. Când TAT se activează, LTR încep să adune factori
de transcriere celulari și generază ARNm în special corespunzător ADN
proviral. Chiar dacă celula e în stare replicativă și ADN celular e transcris
integral în ARNm, existența acestei gene reglatorii TAT generează expresia
prevalentă a ARNm viral. Împinge, practic, expresia acestei porțiuni din ADN.
Deși ADN se comportă ca un tot unitar și se exprimă mai tot, totuși, acești
promotori virali, prin activitatea TAT, generază sinteza unei cantități mari de
ARN viral.

O a doua genă reglatorie REV contribuie și ea la replicare pentru că exportă

preferențial ARNm viral către citoplasmă, acolo unde se întâlnește cu ribozomii
și generază sinteză de proteine virale.

Nu e modelul clasic în care virusului decuplează metabolismul celular. Aici,

metabolismul celular e activ, “își vede de treaba lui”, însă genele reglatorii virale
supraexprimă ARN viral și determină sinteză masivă de genom și proteine
virale.

Cea de-a treia genă reglatorie, NEF, crește infectivitatea și eliberarea virionilor
progeni. În plus, e o proteină care interacționează cu multe proteine celulare din
cele implicate în semnalizarea celulară. Toate celulele infectate HIV vor avea o
semnalizare anormală care promovează supraviețuirea îndelungată a celulelor
infectate și apoptoza celulelor neinfectate din jur-important în patogenia
infecției deoarece, deși nu toate, celulele sunt infectate, ele sunt distruse prin
aceste procese de apoptoză datorate activării genei NEF.

Genele accesorii (de maturare) contribuie la depășirea unor factori celulari

care în mod normal se opun replicării virale. Procesul de reverstranscriere și
integrarea de ADN străin-procese complet nefiziologice. Există mecanisme care
se opun acestor procese: există o citozin-deaminază APOBEC3G, care editează
ARNm în celule și care convertește C în U, nepermițând crearea vreunui ADN
proviral în cursul reverstranscrierii. Aceasă enzimă normală care servește pentru
crearea unei diversități mari de proteine pentru că editează ARNm celular se
opune și reverstranscrierii. Pentru alte retrovirusuri, aceste mecanism chiar
funcționează, pentru HIV nu e atât de eficient. Un alt factor care se opune
7
reverstranscrierii a fost inițial descris la maimuță și de circa 2 ani s-a descoperit
și la om= TRIM5 alpha (proteină tripartită care are motive care se repetă în
strctură), interacționează cu capsida virală, induce relocalizarea proteazomului
lângă aceasă capsidă și degradează complexul de reverstranscriere.

Un al treilea factor care se exprimă constituțional la niveluri foarte înalte în

special în ganglionii limfatici, în celulele foliculare dendritice și care are
activitate de fosfohidrolază, hidrolizând majoritatea dideoxinucleozidelor
celulare-depletează pool-ul de nucleozide și prin aceasta inhibă
reverstranscriera. Se numește SAMHD1.

Un alt patrulea factor celular, tetherină=factor inductibil de interferon,

blochează eliberarea virionilor. E un factor activ împotriva oricărui virus
anvelopat pentru că ancorează virionii nou formați de plutele lipidice
membranare și nu permite o eliberare accelerată a virionilor progeni.

Genele accesorii care se regăsesc doar la acest retrovirus blochează mulți dintre
acești factori celulari:

-Vif-factor de infectivitate care blochează activitatea APOBEC3G;

-Vpr-nu blochează unul dintre factorii celulari, în schimb facilitează importul

nuclear al ADN proviral (reverstranscrierea se face în citoplasmă, ADN proviral
trebuie dus în nucleu unde se activează integraza). Acest factor permite
replicarea virusului în celule în stare de repaus în care nucleul e inaccesibil.

-Vpu-blochează tetherina, promovează eliberarea prin înmugurirea și creșterea

numărului de celule infectate.

Recent, s-a descris un al patrulea factor de infectivitate care există numai pentru
subtipul HIV2, se numește Vpx și blochează specific fosfohidrolaza SAMHD1.

Pentru fiecare mecanism pe care celula îl are la dispoziție să se apere, HIV a

dezvoltat ustensile pentru blocare. E un retrovirus evoluat. Deși toate
retrovirusurile au aceeași structură (gene structurale, reglatorii și accesorii),
astfel de gene accesorii care blochează factorii celulari care se opun replicării
există numai la HIV.

8
HIV este unul dintre cele mai variabile virusuri umane. Variabilitatea se
datorează unor multiple erori care apar în cursul replicării în 2 puncte:
reverstranscriere (generatoare de foarte mare variabilitate) și transcrierea clasică
survenită după integrarea în genomul gazdei. Cele mai multe erori sunt produse
de reverstranscriptază, enzimă care face cam de 100x mai multe greșeli decât
orice ARN-polimerază și, în plus, RT sare de pe o copie pe cealaltă a genomului
(sunt 2 copii identice la nivelul genomului) și generează foarte multe
recombinări. Face modificări, sare pe cealaltă spiră, și la sfârșit, când se
asamblează aceste spire de ARN, sunt tot felul de variante posibile.
Recombinarea generează o variabilitate mai mare decât dacă ar fi existat o
singură matriță. Erorile apar și în transcrierea clasică-ADN proviral servește ca
matriță pentru ARN-pol celulară ca să sintetizeze ARNm care o să fie noul
genom viral. Aceste ARN-pol fac greșeli, dar mai puține: o greșeală la 2000-
10000 nucleotide. Pentru genomul uman cu 3 miliarde pb, nu înseamnă prea
mult, în schimb, pentru un genom de sub 10000 nucleotide precum genomul
HIV, fiecare greșeală are un impact, mai ales dacă apare într-o porțiune de
suprapunere. Adăugând la acest lucru rata replicativă a virusului e foarte înaltă,
producându-se circa 106-108 virioni în fiecare ciclu replicativ=>variabilitate
foarte mare.

Așadar, există nenumărate tulpini HIV.

Există 2 tipuri antigenice: HIV 1 și HIV 2 cu proprietăți antigenice distincte și

cu răspândire geografică diferită. HIV1= tipul pandemic care a generat epidemia
de amploare (37 mil. persoane HIV+ la nivel global). HIV 2 are o răspândire
geografică mult mai redusă, numai în Africa de V, a diseminat în fostele colonii
portugheze și de acolo înapoi în Portugalia, Italia, Spania. HIV 2 e un timp mai
atenuat care determină o evoluție mai lentă către imunodeficiență severă, are un
prognostic mai bun.

În interiorul tipului pandemic HIV 1 există foarte multe grupuri pandemice

distincte. Acestea sunt foarte numeroase pentru virusurile care s-au răspândit în
America de N, Asia și Europa. Toate aceste tipuri au fost grupate într-un
supergrup numic grup major M. În interiorul acestui grup M există foarte multe
subtipuri/clade. (Copac cu o ramură foarte groasă=grupul M și multe ramuri
subțiri care pleacă din ramul comun=cladele/subtipurile virale). Subtipurile au

9
proprietăți distincte în ceea ce privește susceptibilitatea la antivirale,
transmisibilitatea, virulența, neurotropismul etc.

Uitându-ne la subtipul dominant într-o anumită regiune la o anumită categorie

de risc, putem desemna rețele de transmitere (ex: în SUA și Europa de V domină
clada B- cu transmitere preponderent pe cale homosexuală, în rețele de
MSM=men having sex with men).

În Asia unde calea de transmitere e heterosexuală, există alt subtip-C care se

replică în rate foarte mari la nivelul mucoasei genitale feminine, e preluat
preferențial de anumite celule la nivel vaginal și are transmisibilitate mult mai
mare pe această cale decât alte clade.

În România, avem și o cladă specială, care nu se regăsește în alte țări și care e

dominantă-clada F. Se găsește în proporții reduse la nivel global. Originea ei e
din Africa, așa cum este originea tuturor subtipurilor HIV, clada noastră
provenind din Angola. Pe vremea comunismului, Angola și România au avut
legături comerciale și militare și probabil aceasta a fost calea de import a acestei
tulpini care se presupune că a infectat câteva flacoane de sânge utilizate pentru
microtransfuzii care se făceau copiilor foarte mici malnutriți/abandonați pentru
a-i menține în viață (practică preluată din Franța). Această practică a permis
răspândirea pe cale parenterală a subtipului F la copii în primii 2 ani de viață și a
generat cea mai mare epidemie pediatrică de HIV din Europa (peste 10000
copii, majoritatea instituționalizați, abandonați).

// Comunism-fiecare pediatru căruia îi murea un copil mai mic de un an era

supus la o anchetă și putea să facă închisoare. Oamenii făceau tot ce puteau ca să
țină în viață în acești copii. Sterilizarea seringilor nu se făcea corespunzător, iar
aceste practici injectabile nesigure au dus la răspândirea virusului. Circa 5000 de
copii trăiesc și azi-supraviețuitori de lungă durată (n. 1988-1992).

Infecții s-au descoperit și la copii din familii cu părinți seronegativi, dar toți
fuseseră spitalizați și primiseră tratamente injectabile (nu existau antibiotice
administrabile pe cale orală, toate se făceau injectabil).

Subtipul F nu s-a răspândit pe calea clasică recunoscută în alte țări- utilizare de

droguri injectabile, ci prin manevre injectabile nosocomiale.

10
Cele 2 tipuri antigenice majore HIV 1 și HIV 2 sunt ca 2 ramuri divergente în
trunchiul comun, între ele existând un grad de înrudire <50%. Deci, sunt 2
virusuri cu origine distinctă. Dacă analizăam arborele filogenetic, vedem că HIV
1 seamănă foarte bine cu un virus simian care infectează cimpanzei foarte
apropiați de specia umană-Pan troglodites troglodites-strămoșii noștri direcți,
înrudire ADNmt de 99,99%. Aceși cimpanzei care domină în Africa Centrală au
un virus al imunodeficienței simiene SIV care e foarte apropiat de HIV 1- e
ancestorul său direct.

HIV 2 e foarte apropiat de un alt virus simian care infectează maimuțe mai mici
folosite de multe ori ca animale de companie în Africa de Vest și care au un
virus al imunodeficienței simiene diferit care nu produce o infecție simptomatică
la aceste maimuțe, dar infecția are titruri mari de virus în sânge. Acest virus
poate fi transmis la om și determină o infecție mai lent evolutivă, mai puțin
virulentă.

Există câte un strămoș comun pentru HIV 1 și HIV 2 și înrudirea dintre cele 2
virusuri este susținută de o serie de argumente: similitudinile în organizarea
genomică și înrudirea în arborele genetic sunt dovezi foarte bune pentru
derivarea HIV din direcție simiană. Mai există și prevalența mare la gazda
naturală: acolo unde domină maimuțele Pan troglodites troglodites infectate cu
SIV cimpanzeu, acolo există subtipurile HIV care sunt la baza arborelui
filogenetic, cele mai vechi intrate în populația umană. Arealul geografic pe care
11
sunt găsite aceste maimuțe corespunde cu zonele cu prevalența cea mai înaltă a
infecției din toată Africa și există o serie de căi plauzibile de transmitere: cea
mai plauzibilă e bushmeat hunting (vănătoare de animale sălbatice pentru
consum, export). În Africa, localnicii vânează cu mijloace rudimentare,
improvizate maimuțe pe care le țin în condiții improprii până când apare un
safari. Animalele se luptă, fac schimb de fluide. Apoi li se dă drumul și sunt
vânate. În populație, această vânătoare duce la contaminarea și cu alți agenți, nu
doar HIV.

Transmiterea s-a făcut de la începutul sec. XX, iar după colonizare și urbanizare,
transmiterea interumană a devenit foarte facilă și virusul a început să se
transmită pe cale hetero-/homosexuală cu apariția unor epidemii inițual în
Africa, apoi importate în SUA, diseminare odată cu revoluția flower power,
droguri injectabile.

Cea mai veche probă de plasmă umană infectată cu HIV datează din 1959.
Virusul a fost izolat în 1983. În cazul unor epidemii de cauză necunoscută, e
bine să se păstreze o serotecă (ex. multe epidemii de febră hemoragică în Africa
și de la toate aceste cazuri se țin probe de plasmă care au fost testate inclusiv
pentru HIV și s-a găsit o probă din 1959 de la un bărbat din Congo care e
infectată cu HIV, s-a extras AN viral și s-a obținut unul dintre cele mai vechi
izolate umane care din punct de vedere filogenetic e foarte aproape de izolatele
simiene).

Există anumite regiuni în Africa, în special în Coasta de Fildeș, unde s-au găsit
virusuri care nu sunt nici SIV, nici HIV, ci care sunt forme de trecere și care dau
în cea mai mare parte infecții asimptomatice la om.

Virusul s-a transmis la om, nu a reușit să se adapteze suficient de bine la celulele

umane, infectează aceste celule, dar pe măsură ce transmiterea s-a făcut din ce în
ce mai frecvent de la o persoană la alta, adaptarea virusului a fost mai
importantă, a găsit noi celule țintă, noi căi de transmitere și lucrurile au deviat în
ceea ce este astăzi pandemia secolului XXI.

Variabilitatea are consecințe practice. Prin variabilitate, HIV reușește să producă

o infecție cronică persistentă pentru că scapă de sub supravegherea răspunsului
imun și se poate replica necontrolat. Scapă de sub presiunea antiretroviralelor.
Dacă se fac întreruperi de tratament, din toată populația numeroasă de tulpini
virale, se selectează cele care rezistă la acțiunea antiretroviralelor. Rezistența se
datorează tot variabilității.
12
Patogenie

Infecția se transmite în 3 moduri. Modul cel mai eficient este transmiterea

parenterală, mai corect numită percutană-permucoasă (există soluție de
continuitate la nivelul tegumentelor și mucoaselor și această soluție se poate
crea fie prin injecții în diverse tratamente sau injectare de droguri- acest lucru
stă la baza unei mari epidemii care există în Europa Centrală și de Est, cu
origine în Rusia și care se face prin rețele de toxicomani).

În România, până în 2010, nu au fost prea multe cazuri de toxicomani. Din

2011, a crescut foarte mult numărul de cazuri din cauza administrării de
etnobotanice care au fost o perioadă droguri legale. Au rămas legale până în
2014. În acești 3 ani, s-a produs o epidemie de proporții concentrată mai ales în
Bucureși- persoane foarte tinere, în principal. Aceste droguri erau înalte adictive
și foștii utilizatori de heroină care își înjectau o dată sau de 2x/zi droguri au
ajuns să își injecteze etnobotanice de 10-20x/zi. Erau foarte toxice și generau
leziuni la nivel cutaneo-mucos, gangrene masive, sepsis secundar, multe cazuri
de endocardită bacteriană și au permis răspândirea HIV în populație. De cele
mai multe, toxicomanii erau deja infectați cu VHC, pătrunderea HIV accelerază
evoluția bolii. Majoritatea toxicomanilor sunt. coinfectați cu VHB-VHC-VHD-
HIV-TBC.

Transmitera parenterală- manevre chirurgicale de mică/mare chirurgie făcute cu

instrumentar incomplet sterilizat, intervenții stomatologice, manevre non-
medicale (tauaje, piercing, acupunctură, manechiură) care predispun la formarea
de soluții de continuitate.

Transmitere percutană-permucoasă=orice poate crea o poartă de intrare la

nivel tegumente/mucoase

A doua cale de transmitere este sexuală, deși concentrația în secrețiile genitale

nu e chiar atât de ridicată ca în sânge. Apare în special la cei cu parteneri sexuali
multipli, contacte sexuale neprotejate sau BTS care creează ulcerații și căi de
intrare virus.

Cea de-a treia cale este calea materno-fetală, cea mai puțin eficientă.
Transmiterea se face fie intrauterin în ultimele luni de sarcină, fie în timpul
nașterii (calea dominantă), iar transmiterea e posibilă și după naștere prin
alăptare. Atât laptele matern, cât și escoriațiile produse la nivelul areolelor
mamare în timpul suptului predispun la transmiterea virusului. Cca. 30% dintre

13
copiii născuți din mame infectate sunt infectați.

Virusul nu se transmite prin salivă, prin contact de tegumente integre, prin statul
lângă o persoană HIV+.

Transmiterea post-transufizonală e un eveniment posibil, dar foarte rar deoarece

toate transfuziile sunt controlate pentru infecție.

După transmitere, infecția evoluează în 3 stadii:

1. Infecție primară cu simptomatologie nespecifică

2. Infecție asimptomatică
3. Infecție simptomatică care decurge în 2 etape: ARC=AIDS-related
complex=complex de semne și simptome premergătoare stadiului de
SIDA și înseamnă o serie de infecții oportuniste cu germeni banali, de
multe ori saprofiți care la o persoană imunocompetentă sunt ușor tratate,
dar la o persoană HIV+ cu imunsupresie progresivă sunt greu de vindecat.
Aceste infecții dau simptome caracteristice infecției HIV. Stadiul
terminal-AIDS-infecții oportuniste cu risc vital, cancere oportuniste și
manifestări directe ale citopagenității virale care înseamnă de cele mai
multe ori un sindrom de wasting=pierdere completă a masei musculare
însoțită de un sindrom de diaree cronică. Apar, de asemenea, efecte ale
pătrunderii virusului la nivelul SNC-demență asociată HIV, paralizie
progresivă, modificări comportamentale. De cele mai multe ori, pacienții
mor prin infecții oportuniste deoarece sistemul imunitar este complet
deficitar din punct de vedere funcțional (chiar și celulele neinfectate cu
HIV nu mai funcționează cum trebuie).

Evoluția infecției e ca o catastrofă feroviară iminentă. Viteza cu care se

deplasează trenul e dată de concentrația virusului în sânge sau alte fluide
corporale=viral load (VL)/încărcare virală=nr copii ARN HIV/ml plasmă
cuantificat prin PCR. Distanța până la prăpastie e dată de numărul de
celule țintă ale virusului=număr de celule CD4+(LTh, monocite,
macrofage etc-în mod normal sunt între 800 și 1200/mm3 astfel de celule
în sânge, cu variații individuale). În infecția cu HIV, numărul lor scade
progresiv, iar în stadiul de HIV scade sub 200. Pacienții în fază de SIDA
au 1-2 celule CD4+/mm3. Raportul celule CD4/CD8 în sânge e
supraunitar în mod normal, aici devine subunitar-alt mod de apreciere a
imunosupresiei.

14
1.Infecția primară (Sindrom retroviral acut)

-la nivelul tegumentelor și mucoaselor pătrund foarte multe tulpini virale;

-din această populație heterogenă se selectează tulpinile macrofagotrope-cele

care corectează receptorii pentru beta-chemokine și care infectează celulele
dendritice-celulele Langerhans de la nivelul tegumentelor care patrulează la
porțile de intrare. Ele susțin replicarea virală și servesc ca amplificatori ai
concentrației virusului;

-celulele se duc în ganglionii limfatici și devin celule dendritice mature care

prezintă Ag virale către LTh, numai că de data aceasta, LTh sunt și ele
susceptibile la infecție și sunt infectate cu aceste noi tulpini;

-din ganglionii limfatici tulpinile pătrund în sânge, diseminează viremic și în 3-5

zile de la debutul infecției vom avea virus în SNC, tract genital, țesuturi
limfatice din ganglioni, splină, MALT, în special la nivelul mucoasei intestinale
(cel mai bine reprezentat)-încep replicarea masivă și problemele asociate
infecției;

-concentrație virală foarte mare în sânge, >106 copii ARN HIV/ml-între aceste
tulpini domină cele macrofagotrope și apare o scădere ușoară și tranzitorie a

15
celulelor CD4+ pentru că domină infecția celulelor dendritice și macrofagelor și
pentru că celulele infectate din subsetul LTh sunt rapid refăcute de MOH;

-simptomatologie tranzitorie, nu durează mai mult de 7 zile, nediagnosticate de

cele mai multe ori: febră, adenopatii, frisoane, faringită, ce dă un tablou
mononucleosis-like sau un sindrom minor care e perceput ca o infecție
respiratorie banală. Există uneori și un rash tranzitoriu (<3 zile);

-există cazuri în care simptomatologia e absentă, dar contagiozitatea e marcată;

-indiferent că există sindrom mononucleosis-like, alte simptome ușoare sau

niciun simptom, titrul viral e aceeași-transmisibilitate înaltă înainte de
diagnosticare;

-fereastră serologică, nu există Ac specifici antivirali, aici apărând punctul slab

în siguranța trasnfuziilor-acestea sunt testate serologic (detecția AN viral care e
la nivel ridicat încă din primele 2 zile de la infecție e costisitoare-există proiecte
care își propun să facă testare de AN viral într-un mod mai generic-se uită la
porțiuni mai conservate care pot să detecteze infecția cu mai multe virusuri
ARN-nu precizează exact care. Se face pe pool-uri de 6-8 seruri, dacă ceva e
pozitiv se trece la testare individuală, dar metodele nu par sustenabile din punct
de vedere financiar);

-risc de transmitere în această perioadă=1 la 2.5 milioane transfuzii;

-fereastra serologică ține cam 2 săptămâni.

2. Infecția asimptomatică

-se caracterizează prin răspuns impun puternic-acum se mobilizează LTc CD8+

care încep să distrugă celulele infectate;

-răspunsul citotoxic este eficient și reușeste să diminueze concentrația virusului

în sânge;

16
-celulele distruse sunt CD4+- apare o scădere către limita de jos a
imunocompetenței (700- 800), însă sunt încă suficente cât să prevină apariția
unor infecții oportuniste-de aceea pacientul e asimptomatic;

-producția de limfocite de către MOH compensează ce se distruge în periferie;

-încărcare virală mai redusă comparativ cu faza inițială și număr celule CD4
ușor scăzut;

-cu cât răspunsul citotoxic e mai eficient, cu atât evoluția infecției e mai bună-ce
se întâmplă acum e definitoriu pentru soarta pacientului;

-dacă există răspuns citotoxic puternic care scade nivelul de la 10 6 la 103,

pacientul are evoluție bună, rămâne mult timp în etapa asimptomatică și
progresia către SIDA apare în 1-2 decenii în lipsa tratamentului;

-dacă răspunsul citotoxic e slab și VL rămâne la 104-105, faza asimptomatică e

mai redusă-atunci se stabilește concentrația de plecare a virusului=set point
(aceasta e concentrația importantă, nu ce există la început);

-variații individuale: la unii RI citotoxic e foarte eficient, la alții nu;

-în această etapă se consolidează rezervoarele virale- rezervoarele se pare că

se formează foarte devreme în cursul infecției, încă din prima săptămână;

-rezervoarele sunt celule CD4+, de cele mai multe ori LT de memorie, în ultimul
timp s-a stabilit și o subpopulație=LT de memorie centrală-sediul latenței
virusului;

-în aceste LT de memorie rămâne ADN proviral integrat, dar care nu merge mai
departe în ciclul replicativ;

-există tot felul de infecții care predispun la replicare virală accentuată sau când
încărcarea virală scade, rezervoarele servesc pentru reluarea replicării
(rezervoarele sunt ca o cămară în care virusul face stocuri pe care le eliberează
la nevoie);

-rezervoarele sunt create încă de la începutul infecției, amplificate și consolidate

foarte mult în această fază;

-în rezervoare există virus competent replicativ, dar inactiv din punct de vedere
transcripțional-în rezervoare genele reglatoriii TAT și REV sunt silențiate și nu
determină continuarea replicării;

17
-rezervoarele au viață foarte lungă-durează mult mai mult decât restul celulelor
de memorie, unele dintre celule centrale de memorie există mai mult de 2-3 ani
și din aceste celule există reactivări periodice ale virusului care au drept scop
refacerea stocului de celule de memorie și replică acest ADN proviral integrat
asigurând un depozit de HIV la nivelul ganglionilor limfatici, dar și în alte
țesuturi limfatice precum MALT; se fac rezervoare și în SNC, mai ales la nivelul
microgliilor.

3.Etapa simptomatică

-replicare virală masivă care

pleacă din rezervoarele din țesutul limfoid;

-se selectează în special tulpinile care infectează LTh CD4+ (nu mai domină
tulpinile macrofagotrope nonsicițizante care nu se transmit așa ușor de la o
celulă la alta și care au o rată relativ scăzută a reverstranscrierii-
variabilitate mai puțin pronunțată), care folosesc receptorul CXCR4, care
sunt înalt sincițizante=se transmit de la o celulă la alta fără stadiu
extracelular și au o rată înaltă de reverstranscriere și mare variabilitate;

-în faza de ARC-replicare virală necontrolată, shift al tropismului către tulpini

limfotrope, creșteri VL peste nivelul de set point și apar distrucții celule CD4+ și
apare o depleție progresivă a acestui subtip celular (350 sau sub) și încep să
apară infecții oportuniste-otite, faringite, pneumonii, dermatite etc. care se
vindecă mai greu, răspund greu la tratament;

-celule CD4+<350, VL- 104-105;

-procesul continuă și duce la o activare imună cronică (hiperactivare imună

generalizată)-celulele nesusceptibile infecției nu sunt infectate, dar sunt
epuizate funcțional și nu mai răspund corespunzător (celule chemate tot timpul
să lupte împotriva unui virus care nu se replică atât de mult și când începe să se
replice masiv, ele nu mai pot face nimic- la fel ca în povestea cu Petrică și
Lupul);

-LT CD8+ nu sunt infectate, sunt în număr normal, dar sunt epuizate funcțional
și nu mai pot neutraliza virusului-aceasta e marca SIDA=activare cronică imună,

18
hiperreactivitate imună generalizată, toate celulele răspund prost împotriva
virusului respectiv;

-SIDA: multe LTh activate prin replicarea virusului și care până să moară își fac
funcția virală de sinteză de citokine care creează un mediu proinflamator care
aduce laolaltă toate celalalte celule imunocompetente care se vor activa și vor
deveni complet nefuncționale;

-replicarea virusului generază foarte multe Ag virale care și ele activează în mod
cronic sistemul imun, în special LTc CD8+ ->epuizare;

-replicarea HIV duce la depleția LT CD4+ nu doar în sânge, ci și în organele

limfoide, în special la nivelul mucoasei intestinale-dispare apărarea locală-se
produce translocație bacteriană din flora bacteriană-trecere în sânge, mulți
liganzi pentru TLR , RI înnăscut activat cronic care contribuie la
hiperreactivitatea imunogeneralizată;

-imunosupresie determinată de scăderea nr LT CD4+= reactivare virusuri

latente, în special herpesvirusuri-manifestări clinice dominante în această etapă
(mai stimulează și ele limfocitele-suprasolicitare-epuizare funcțională);

-epuizarea SI caracteristică fazei finale de SIDA duce și la un declin progresiv

de regenerare celulare-din ce în ce mai multe celule intră în apoptoză, din ce în
ce mai multe celule care nu funcționează la parametrii optimi, deci pacientul

19
face mai devreme boli care definesc vârsta a treia-proces de imunosenescență
( îmbătrânire SI) care duce la infecții oportuniste severe cu risc fatal;

-apar boli CV, DZ, cancere oportuniste care apar mult mai târziu la persoane
imunocompetente din cauza imunosenescenței;

-netratați, pacienții dezvoltă afecțiuni hepatice, renale, osoase, metabolice care

le scurtează foarte mult viața;

-tratați, pot trăi la fel de mult ca o persoană normală, dar tratamentul trebuie
instituit precoce pentru a nu ajunge în faza de declin imunologic masiv.

În concluzie: modelul infecției cu HIV a de venit mai complicat odată ce s-au

descoperit factorii de patogenie: finalul este același-infecții oportuniste cu risc
vital, distanța până la ele e date de numărul de celule CD4, iar viteza cu care
merge trenul nu e dată numai de concentrația virusului în sânge. Concentrația e
mai degrabă un ambreiaj care trece dintr-o etapă în alta. Viteza e condiționată de
o serie de factori legați de gazdă (ex. mutații coreceptori pentru beta-chemokine,
anumite HLA-uri care generază o eficiență mai bună/mai proastă a RI citotoxic
și care influențează major viteza cu care se ajunge în fazele simptomatice), de
tulpina de virus cu care a fost infectat (pot fi tulpini cu factori de infectivitate
foarte bine exprimați care blochează toate mecanismele celulare sau factori mai
puțini activi cu gene reglatorii care facilitează mai ales integrarea sub formă de
ADN proviral și crearea de rezervoare și mai puțin replicarea activă). Mai
depinde de gradul de activare imună cronică-acesta e driverul principal, care
impune ritmul în care se ajunge la IO cu risc vital. Cu cât există o balanță mai
bună între gene derepresate și unele care sunt supraactivate, cu cât există mai
multe specii de miARN care pot face silențiere genică, cu atât activarea imună
cronică poate fi mai puțin pronunțată și evoluția pacientului să fie mai lentă.

Factorul care poate să “devieze trenul” este tratamentul.

Există tratament antiretroviral foarte eficient al cărui scop este să șteargă etapele
simptomatice din evoluția infecției și oprirea în etapa asimptomatică. Acesta e
un stadiu de imunocompetență, cu număr ușor scăzut de celule CD4+, dar peste
500 (cut-off de la care încep să apară IO). Se urmărește obținerea unei VL cât
mai scăzute, optim la nivel nedetectabil (5-20 copii ARN HIV/ml) și absența
simptomatologiei asociate.

20
Prin tratament nu afectăm rezervoarele virale. Ele nu pot fi influențate, singurul
lucru pe care îl putem face este să limităm evoluția lor printr-un tratament urmat
continuu pe toată durata vieții. Pacientul poate trăi la fel de mult cât o persoană
normală dacă schema de tratament este respectată. În caz de mici întreruperi,
replicarea virală se reia și chiar dacă nu duce la IO, duce la variabilitate virală, la
activare imună cronică și îmbătrânire precoce a sistemului imun cu apariția
celorlalte patologii asociate senescenței.

Există mai multe clase de medicamente antiretrovirale:

Medicamentele interferă cele 3 enzime ale virusului: RT, integraza și

proteaza

Primele medicamente descoperite și cele mai utilizate sunt inhibitorii

reverstranscrierii. Există 2 tipuri de medicamente în această categorie:

a. analogi nucleozidici și analogi nucleotidici (nucs, NRTI) care inhibă

procesul de reverstranscriere

Analogii nucleozidici (la fel ca le herpesvirusuri)=compuși cu structură

chimică similară cu nucleozidele fiziologie intracelulare; au structură chimică
modificată și nu mai pot face legături fosfodiesterice și sunt utilizați în multe
tipuri de infecții virale. În HIV există analogi nucleozidici care sunt
trifosforilați în celulă ca să devină activi. Procesul e făcut de kinaze celulare
(nu e specific pentru celulele infectate viral ca la herpesvirusuri, nu există
timidinkinază proprie) și medicamentele sunt preluate atât de celulele
infectate cât și de cele neinfectate. Se incorporează în ADN proviral HIV, dar
și în ADN celular normal și au reacții adverse asociate.

Analogii nucleotidici sunt gata fosforilați, sunt mai eficienți, au mai puține
efecte adverse.

Ambele tipuri de medicamente competiționează cu compușii intracelulari

similari pentru incorporare în lanțul de ADN proviral. În momentul
incorporării, introduc un codon STOP și determină stoparea prematură a
elongării lanțului de ADN și opresc replicarea virală. Nu acționează la
nivelul reverstranscrierii propriu-zise, nu blochează enzima direct, ci
competiționează cu nucleozide intracelulare.

Reverstranscriptaza preia în mod preferențial acest tip de substrat.

21
 b. inhibitori non-nucleozidici (non-nucs, NNRTI) care determină o inhibiție
alosterică a reverstranscriptazei, se prind lângă situsul catalitic al enzimei
și blochează legarea lanțului de ARN viral de acest sit catalitic.

Există și reacții adverse asociate administrării NNRTI-hepatotoxicitate, trebuie

monitorizate transaminazele pentru a evita cazurile de hepatită toxică, chiar
fulminantă.

Medicamentele din cele 2 clase pot fi asociate pentru a genera stoparea replicării
virale în acest punct cheie în ciclul replicativ.

Exemple de medicamente:

NRTI- primul compus disponibil din 1986- AZT (3-azidotimidină), Zidovudină/

Retrovir, introdus ilegal la început în SUA de către populațiile MSM; nu mai e
folosit decât în combinații azi pentru că multe tulpini sunt deja rezistente; cel
mai frecvent compus utilizat din această clasă e Tenofovir (activ și pe VHB,
metodă bună de tratament, dar și de profilaxie), administrare orală, destul de
puține efecte adverse.

NNRTI- Nevirapin (bun pentru prevenția transmiterii materno-fetale),

administrare orală, destul de puține efecte adverse.

S-au dezvoltat pastile care conțin combinații din mai multe medicamente care
pot fi administrare ușor și care au crescut complianța la tratament (Atripla,
Truvada)-combinații de 3-5 medicamente antiretrovirale din cele 2 clase. Acest
lucru permite dozajul mai mic al fiecărui medicament.

În anii ’94-’95, când au apărut medicamentele antiretrovirale și în România

odată cu apariția lor în Occident, pacienții trebuiau să ia 26,27 comprimate/zi.
Aceste comprimate se administrau diferit, unele înainte de masă cu 2h, altele în
timpul mesei cu un prânz bogat în lipide care să faciliteze absorbția, altele cu
suc de grapefruit (potențator farmacologic care creștea concentrația
medicamentului în sânge). Acceptabilitatea era foarte redusă. Astăzi se
administrează 2-3 pilule pe zi și a crescut acceptabilitatea. Crearea de combinații
e o consecință a nanotehnologizării.

A doua țintă a tratamentului este procesul de integrare, facilitate de integraza

virală. Această endonuclează procesează capetele 3’ de la nivelul AND-ului
celular așa încât formează o breșă controlată. Tot ea, se leagă de ADN proviral
22
și îl poziționează direct la nivelul breșei, determinând și aici mici modificări
care permit alipirea capetelor. E un proces complicat, printr-un atac nucleofilic,
se face inițial asupra ADN celular și apoi asupra ADN viral care creează o
compatibilitate sterică și de capete la nivelul secvențelor nucleotidice. Acest
proces e interferat prin inhibitorii de integrază care blochează poziționarea
corectă a ADN proviral în breșa creată. Sunt cele mai recente medicamente puse
pe piață, neexistând atât de mulți compuși disponibili. La început, cel puțin, nu
au atâtea efcte adverse ca inhibitorii de reverstrancriptază. Pacienții tratați pe
termen lung fac mai frecvent o degenerescență grăsoasă a ficatului și au
prevalență mare a hepatitelor și a hepatopatiilor non-alcoolice (NASH- legată de
multe ori de sindromul metabolic).

Primul compus din această cateogorie introdus pe piață=Raltegravir

(gravir=inhibitor de integrază).

A treia clasă de medicamente atacă faza finală în care se procesează produsul

polipeptidic și se clivează proteinele individuale care vor fi asamblate apoi în
capsidă și anvelopă-inhibitori de protează. Inhibitorii de protează blochează
situsul catalitic (proteaza e ca o foarfecă, inhibitorii țin foarfeca deschisă). Sunt
medicamente foarte active, dar pe termen lung administrarea lor determină
modificări metabolice, în special hiperglicemie și lipodistrofii. Aceste efecte nu
mai sunt atât de evidente azi pentru că se administrează în doze mai mici în
combinații. În ’96-’97, când au apărut pe piață, existau multe cazuri de pacienți
cu lipodistrofii severe, cu redistribuire completă a țesutului adipos, dispariție
completă a bulei lui Bichat, ceafă de bizon, facies tipic, grăsime distribuită
abdominal la nivel abdominal, grăsime viscerală, boli CV instalate precoce.
Pacienții tratați cu inhibitori de protează trebuie supravegheați pentru apariția
DZ precoce și modificări ale lipidelor plasmatice. Mulți compuși din această
clasă sunt mulți amplificatori farmacocinetici-generează un profil mai bun de
siguranță și asigură concentrații mai mari ale substanțelor active. Foarte multe
medicamente sunt combinații de un astfel de potențator cu substanță activă. Cel
mai folosit este Kaletra(lopinavir=inhibitor de protează+ritonavir=potențator
farmacologic). Potențatorii descriși inițial ca inhibitori de protează de sine
stătători nu au avut eficiența sperată, dar prin acțiunea asupra citocromului P450
au dat un profil mai bun pentru metabolizarea inhibitorilor de protează și astăzi
sunt folosiți și în alte terapii.

23
În afara acestor ținte clasice, există și o serie de medicamente care vizează
interferarea fazei inițiale a replicării virale=inhibitori timpurii ai infecției.

Sunt inhibitori ai adsorbției virusului (blocant CCR5=Maraviroc, determină

modificări conformaționale în structura coreceptorului; anticorp monoclonal
care blochează legarea virusului la receptorul CD4, acționând post-adsorbsție și
împiedicând modificarea conformațională care duce la cuplarea
coreceptorilor=Ibalizumab).

Maraviroc acționează pe coreceptor, Ibalizumab acționează pe virus.

Maraviroc are marele dezavantaj că acționează numai pe tulpinile

macrofagotrope, nu și pe cele limfotrope, deci e un medicament rezervat
tratamentului celor care sunt identificați în etape timpurii ale infecție. Se mai
încearcă administrarea la pacienții care fac manifestări neurologice pentru că
principala țintă în SNC e microglica care are receptori CCR5.

Au puține efecte adverse, însă nu sunt de primă linie. De primă linie se

administrează inhibitorii enzimelor virale, apoi la pacienții care nu răspund la
tratament apelăm la aceste medicamente inhibitorii timpurii ale replicării.

Inhibitor al internalizării care blochează factorul de fuziune (blocant GP41)=

Fuzeon. Acesta rigidizează factorul de fuziune alcătuit din mai multe domenii
hidrofobe. Aceste domenii se pliază unele pe celelalte după atașarea la receptor
și acționează ca un fel de resort care pompează acidul nucleic viral în celulă.
Fuzeon rigidizează acest factor, domeniile nu se mai întrepătrund și virusul
rămâne la distanță de celulă. E unul dintre puținele medicamente antiretrovirale
care se administrează numai injectabil. Pacienții sunt învățați să și-l
administreze singuri, aderența la tratament e mai mică. E un medicament
rezervat ca terapie “de salvare”, pentru cei care nu răspund la tratamentele
clasice.

Medicamentele nu se administrează niciodată în monoterapie. Monoterapia

selectează în 3-4 zile tulpini rezistente. Tratamentul nu creează tulpini
rezistente, ci le selectează din marea masă de clade virale. Se dau combinații,
de obicei câte 3 medicamente cu mecanisme distincte de acțiune-
CART=combination antriretroviral therapy (înainte HART=highly active
antiretroviral therapy/ highly expensive antiretroviral therapy). Astăzi, terapia
nu mai e așa de scumpă. În țări cu epidemii mari precum țările din Africa există
negocieri între companii farmaceutice și guverne s-au putut obține tratamente

24
foarte eficiente în schimbul unor sume modice. La început tratamentul costa 50-
60000 dolari/an. Azi, în Europa-1000 euro/an, la care se adaugă costurile
monitorizării (VL la 3 luni, număr celule CD4 ș.a.).

Tratamentul combinat asociază 2 analogi nucleozidici NRTI fie cu inhibitor de

protează (schema clasică până acum 2 ani), fie cu inhibitori de integrază (așa se
începe de obicei acum) sau la pacienții tratați de mult timp: 2NRTI+1NNRTI.
Pe măsură ce nu mai răspune la tratament, se trece la inhibitor de protează.

Există multe opțiuni terapeutice, crearea de combinații a crescut complianța

pacienților.

Rezumat:tratamentul combinat antiretroviral e recomandat oricărei persoane

diagnosticate cu infecție HIV fără niciun fel de restricție (nu trebuie să avem o
anumită VL/ un anumit număr CD4). Cu cât tratamentul e inițiat mai rapid, cu
atât mai bine- instituirea tratamentului ar trebui să se facă ideal atunci când
virusul nu e așa variabil, când infecția e la început și ajutăm răspunsul citotoxic
să țină sub control replicarea virală și când rezervoarele sunt mai mici (nu sunt
inexistente, dar le putem menține la un nivel mai redus). Evoluția e mai lentă,
pacientul stă mai mult timp în stadiul asimptomatic. E benefic și pentru
comunitate pentru că transmiterea e mai scăzută. Scopul: menținterea VL la 0
(ARN HIV nedetectabil)=lipsă completă a transmiterii (studii recente MSM

25
tratați cu antiretrovirale care întrețineau relații sexuale întâmplătoare-
transmitere 0).

U=U (undetectable=untransmittable)

Tratamentul nu realizează vindecare, nu elimină rezervoarele.Replicarea

virusului se poate relua când stopăm tratamentul și de aceea, tratamentul se
face pe toată durata vieții și aderența la tratament este factorul cel mai
important care condiționează suucesul terapeutic (întreruperi la pacienții care
se simt bine-VL crește la valorile inițiale la o săptămână; s-au făcut chiar și
întreruperi structurate să se verifice dacă se poate renunța la tratament pentru
o anumită perioadă, însă nu se poate). În echipele medicale sunt atrași activiști
sociali, psihologi care să crească aderența la tratament (mulți pacienți HIV+
sunt tineri, au tendința să renunțe la tratament dacă se simt bine, situație
diferită de cea a pacienților diagnosticați în fazele finale care aveau tot felul de
complicații care îi determinau să adere la tratament).Orice întrerupere a
tratamentului nu numai că duce la reluarea replicării virale, dar generează și
tulpini rezistente (se poate ajunge la o situație similară cu cea a antibioticelor).

Prevenția

Se poate face la orice nivel. Inițial, s-a început cu prevenția transmiterii

materno-fetale. Deoarece aceasta se face în special în cursul nașterii, se
recomandă naștere prin cezariană. Mama trebuie tratată, iar alăptatul interzis. Cu
cât mama e tratată mai devreme și VL e mai mică la naștere, cu atât transmiterea
e mai bine evitată.

Profilaxia transmiterii se face prin administrare de tratament combinat CART

administrat mamei. Dacă mama e diagnosticată în timpul sarcinii, se dă
tratament din săptămâna 28 (până atunci nu prea există transmitere) și se
administrează copilului 6 săptămâni antiretroviral combinat. Cu acest tratament,
rata transmiterii a scăzut de la 30% la sub 2%. Infecția cu HIV e indicație pentru
naștere prin cezariană-de unde singură scade riscul transmiterii cam la jumătate
și asociată tratamentului duce la scăderi masive ale riscului. Acolo unde se
poate, se recomandă evitarea alăptării la sân (greu de făcut în Africa, unde se
găsesc peste 80% din infecțiile cu HIV- nu există surse de apă potabilă, degeaba
se distribuie formule dacă se prepară cu ape contaminate, iar nou-născuții mor
26
de infecții enterovirale ș.a.). În Africa, alimentația naturală e mai bună pentru
evitarea unor boli, comparativ cu administrarea formulei (se asumă riscul mic de
tranmitere a infecției HIV). Nici varianta tratamentului antiretroviral nu e așa de
ușoară în țările cu venituri scăzute. În aceste țări se poate aplica pe un interval
redus de timp, monoterapia cu AZT. O cură scurtă de AZT poate să scadă rata
transmiterii de la 25% la sub 8%. Se administrează în 3 etape, se dă oral mamei
de 5 ori pe zi în momentul în care e diagnosticată (dacă se face diagnostic după
S28), se dă AZT în perfuzie pentru a preveni transmiterea cea mai frecventă-în
cursul nașterii și 6 săptămâni AZT sub formă de sirop copiilor. Această schemă
de tratament e mai ieftintă decât tratamentul combinat și duce la scăderi ale
ratelor de transmitere materno-fetală. În alte țări, nici acest lucru nu se poate
face. Există o altă variantă: administrare Nevirapin în monoterapie doză unică (1
pentru mamă, 1 pentru copil) tuturor femeilor gravide fără a mai fi testate pentru
HIV. Astfel, e redusă stigma diagnosticului cu HIV.

Varianta cea mai bună utilizată în Europa= tratament antiretroviral combinat

pentru mamă și copil 6 săptămâni, cezariană și interdicție alăptare.

A doua metodă de profilaxie e relativ recentă și a stopat mult transmiterea în

Europa de Vest și America. Este vorba despre profilaxia preexpunere
(administrarea de medicamente antivirale persoanelor neinfectate care fac parte
din grupe de risc înalt pentru achiziția infecției-ex. cupluri MSM cu un partener
HIV+, MSM cu multiple relații sexuale cu parteneri cu status necunoscut și fără
protecție, cupluri heterosexuale cu un partener HIV+, toxicomani). Inițial, s-au
făcut studii în Africa de Sud, pe prostituate tratate cu antiretrovirale sub formă
de gel vaginal cu rezultate nu așa de bune. Apoi, s-a trecut la un tratament oral
care constă în administrarea a 2 analogi nucleozidici inhibitori ai
reverstranscrierii= Tenofovir+Emtricitabină (combinația se numește Truvada).
Se administrează pentru profilaxie preexpunere. Există clinici de unde se iau
rețete de profilaxie pe perioade limitate și e necesară urmarea unor programe de
consiliere și testare voluntară. E o metodă adoptată foarte devreme în UK
mulțumită comunității gay care a militat și pentru scăderea prețului
antiretroviralelor.

În România nu e aprobată profilaxia preexpunere. Epidemia pediatrică din

România a dus la un număr mare de ajutoare primite în primii ani, după care am
beneficiat de programe ale fondului global pentru TB, malarie și HIV care

27
asigură subvenții și astfel s-au dezvoltat nu numai ariile medicale, ci și ariile
sociale- multe ONG-uri care fac programe de schimb de seringi în comunitățile
de toxicomani, MSM, sărace, distribuire de prezervative. După intrarea în UE,
nu am mai beneficiat de aceste ajutoare și de atunci suntem pe o pantă
descendentă.

Tenofovir e aprobat în România atât pentru tratamentul HIV, cât și pentru

tratamentul hepatitei B, însă nu pentru profilaxie preexpunere.

Caz clinic-primul caz de vindecare completă a infecției HIV

Pacientul Berlin-pacient care nu ma ia tratament antiretroviral de 10 ani la care

nu s-a produs reluarea replicării virale, lipsit de virus în sânge, număr de celule
CD4 normal, fără simptomatologie, fără rezervoare.

Această vindecare s-a făcut la un pacient HIV+ care a beneficiat inițial de o

evoluție destul de blândă a infecției, a primit tratament antiretroviral la 5-6 ani
de la debutul infecției, a răspuns bine, dar a făcut o leucemie acută mieloidă,
fără legătură cu infecția HIV. A fost tratată cu chimioterapie la care nu a răspuns
corespunzător, a făcut toxicitate renală și a impus stoparea tuturor
medicamentelor, inclusiv a antiretroviralelor. A apărut rebound al încărcării
virale. Nu mai existau, practic, opțiuni terapeutice.

Hematologul său auzise de existența unor persoane natural rezistente la infecția

HIV (deleție CCR5) a propus efectuarea unui transplant de celule stem
hematopoietice de la un donator homozigot pentru deleția de 32pb. S-a găsit un
astfel de donator compatibil cu pacientul Berlin, homozigot pentru această
mutație. Există o bază mare de donatori bine pusă la punct la Berlin, ceea ce
reprezintă un avantaj în astfel de situații.

Transplantul de celule stem a reușit după mai multe încercări și complicații,

pacientul a fost la un pas de moarte. Finalul a fost fericit, celulele au fost
complet înlocuite cu celulele donatorului, au devenit rezistente la infecția HIV,
iar rezervoarele au fost distruse în cursul manevrelor făcute pentru acceptarea
transplantului. S-a făcut o iradiere completă a măduvei osoase-iradierea întregii
suprafețe corporale care a dus și la distrugerea rezervoarelor asociate
mucoaselor, cel mai probabil. Această iradiere induce o imunosupresie marcată,
pacienții fiind nevoiți să stea izolați în camere fără germeni pentru a nu face
vreo infecție. Există o reacție adversă a transplantului=grefă contra gazdă în care
28
celulele hematopoietice ale donatorului atacă SI al primitorului, iar această
reacție probabil a distrus rezervoare. Toate aceste efecte adverse au permis
eliminarea completă a virusului din organism.

Pacientul era deja heterozigot pentru deleția CCR5, deci acceptarea

transplantului a fost mai ușoară.

După transplant, s-a stopat tratamentul replicării antiretrovirale. Numărul de

celule CD4 a crescut, pacientul e imunocompetent. În plus, s-a dorit verificarea
dacă mai există virus pe undeva prin organism-acest lucru se poate observa prin
teste funcționale. Dacă există un antigen, limfocitele sunt sensibilizate în raport
cu acel antigen. Astfel, limfocitele izolate din sânge puse în contact in vitro cu
Ag, ele fac rapid RI cu sinteză de citokine-IFN. S-au luat limfocite de la pacient,
s-au pus în contact cu un pool de antigene HIV și nu s-a obținut nimic. Sunt
limfocite funcționale pentru că în contact cu alt antigen au reacționat.

La câțiva ani de la infecție, s-a urmărit profilul de anticorpi care înainte de

transplant era complet, apoi au dispărut.

Mai există un caz, în care s-a întrerupt terapia antivirală de 18 luni-pacient tratat
pentru un limfom, fără iradiere completă, dar cu reacție grefă contra gazdă.

Ce se încearcă acum este să se editeze genomul, să se creeze celule rezistente la

infecția HIV.Un cercetător chinez a creat embrioni cu deleția 32pb-controversat.

29