Herpesvirusuri

Ramane in stare latent, migreaza, fara replicare reproductiva. Este un mod

prin care v herpetic reuseste sa realizeze o infectie persistenta. Numele familiei vine
Herpei a se tari, a se strecura -> capac virusului de a gasi niste cel de care sa se
fol ca ascunzatoare fata de R.I. Latenta este un mec f eficinet de evitare a
mecanismelor de aparare generate de gazda infectata si de mentinere a v in
organism. Latenta desi e asimptomatica, nu e echivalenta cu o adormire complete a
v, este o etapa in care virusul hiberneaza. Este o etapa din care se poate iesi
(reversibila, sub influenta unor stimuli). Pot iesi din starea de latent si pot relua
replicarea = REACTIVARE ce poate fi asimptomatica sau insostita de
simptomatologie clinica (identica sau diferita fata de prima infectie). Aceasta
reactivare e insostita de eliminare de virus si de contagiozitate a pacientului.
In mom in care vorbim despre o infectie herpetica ne gandim la 3 faze
1. Primo infectia prima intrare, replicare la niv tesuturilor tinta (tegumente +
mucosae)
2. Latenta v migreaza de la sediul 1 pana la anumite rezervoare cel unde
genomul ramane dormant,silentios,neexprimat (nici chimic, nici ca genom)
3. Reactivare (F frecventa) v latent sub infl unor stimuli variati pleaca din
rezervoare spre alte tesuturi tinta.

PARTIC REPLICATIVE:
-

Vs (virusuri) cu genom ADN,anvelopate, structura complexa, pe langa cele 2

invelisuri prot (capsida si anvelopa), mai au si un alt invelis numit
tegument, ceea ce ii dau aspectul de ou prajit. In acest tegument eista o
serie de prot virale preformate (deja sintetizate in virionul complet care vor
genera initierea replicarii virale o data ce vs patrunde intr-o cel tinta). Ele
sunt obligatorii pt initierea replicarii herpes vs. Patrund intr-o cel tinta prin
atasare la receptori: Glicozaminoglicani (cel epit + mucosae); coreceptori
periferici pt fiecare tip de herpes. Genereaza modif conformationale in struct
anvelopei, care va permite exprimarea unui factor de fuziune (cel care
amesteca lipidele din mb cel cu cele din anvelopa => canal ce impreuna cu
prot preformate din tegument patrund in citopl celulei gazda. In acest mom
prot tegumentare se activeaza si genereaza intr-o prima faza translocarea
A.N (acid nucleic) din citoplasma in nucleu, insotita de circularizarea A.N. in
citoplasma, devine episomal o data ajuns in ncl cel gazda. Intre factorii din

tegument cu care vs patrunde in nucleu, e proteina virala VP16 (KDa) (alfa

TIF = factor de transcriptie propriu vs herpetic care va genera expresia
genelor virale). Expresia genelor se face secvential. In a.n. viral exista 3
categ de gene:
a) Gene alfa gene imediat timpurii primele care se exprima in cel
infectata. Aceste gene au niste secv consens care permit legarea unor factori
de transcriere virali cat si celulari (host cell factor 1 HCF1 si oct1 ce poseda
secvente prin care se leaga la secvente din genele imediat timpurii). FCt de
transcriere virala leaga initial in citoplasma cu fata care priveste spre
citoplasma fact hcf, se form un complex ce permite active fact de trnscriere
intranuclear si impreuna aceste 3 componente vor det activarea si exprimare
gene alfa. Se vor sintetiza ARNm care vor juca rol de fact de transcriere pt
urmatoarele prot. Aceste gene activate genereaza expresia genelor
secventiale (imediat dupa ele in A.N. viral) Gene timpurii (enzimatice,
cdifica enzyme imp pt sinteza acidului nuclei viral progen care va alcatui
genomul noilor virioni)
Replicare ADN-ului viral se face dupa modelul Rolling circle un cerc ce se
pliaza dupa el insusi.Dupa taiere, intervine and-polimeraza care formeaza o
bucla replicative si incepe generarea dupa modelul semiconservative. Ceea
ce rezulta sunt niste Concatemeri, care contin copii multiple ale acelorasi
secv intr-o insiruire continua. Acesti concat vor persista in aceasta forma
circular pana la mom desprinderii primilor virioni progeny in forma finita. Sunt
clivati in an numai in faza terminal de asamblare, sub influenta unei enzyme
codif si ele de genele beta. O data activate replic virala, genele timpurii
codifica si alte specii de arn mesager care vor conduce activarea genelor
gamma (structurale,tardive) codifica pt prot virale struct ce intra in
capsida,tegument si anvelopa.

O data format,virionii se elibereaza prin inmugurire ---- Infectia productive. Un

astfel de ciclu il intalnim in cazul primo infectiei si reactivarii.

Exista o etapa intermediara in care virusul persista Latenta--- se expl prin

modul in care se form genomul viral. Pe fiecare spira de adn, se exprima
secvente repetitive sau directe de baze azotate. Ele pot face rocada, a.i.
genomul viral se poate prezenta ca diferiti izomeri. Secventele repetitive nu
codifica niciun fel de proteina, ci niste molec de arn mesager = LAT (Latency
associated transcripts) si se exprima numai in cursul etapei de latenta. Aceste
LAT joaca rolul unor micromolecule de ARN. Mirna pot inhiba traducerea
proteinelor codificate pentru promoterii genelor IE. Se internalizeaza, trece in
nucleus i e intiata replicarea virala. Aceste micromolecule inhiba genele timpurii.

Aceste LAT modifica conformatia histonelor incat nu se permite formarea de ADN

productiv.

REACTIVAREA
Stimulii ce genereaza reactiv sunt capabili sa inlocuiasca fact de transcr virional.
Poate fi inlocuit de prot de stress/soc termic ce pot inlocui fact de transcriere.

In cursul primo infectiei infectie productiva cu expresia tuturor celor 3 gene,

unde se produc virioni progeni, eliminati in cant mari, pacientul fiind
asimptomatic/simptomatic, dar contagios
In cursul latentei nu se exprima genele, ci doar secv repetitive de la niv genom
viral cu exprimare miRNAs ce inhiba genele A,B,Gamma.
Reactivarea = reluarea infectiei productive sub act unor stimuli care aduc din
afara acel declansator al expresiei genelor virale. Replicarea urmeaza aceeasi
cascada.
Primele 2 etape sunt obligatorii
Dupa sediul de latenta exista 3 tipuri: Alfa, Beta, Gamma
Alpha herpes vs cele mai frecvente, sediul e reprezentat de neuroni, in nucleii
senzitivi ai nervi cranieni sau din radacina posterioara a nervilor spinali. (Herpes
simplex 1 HSV1, HSV2 genital, Varicelo-zosterian). Au tropism pt tegum si
mucoase, replicare rapida in 24 de h, efect citopatic sincitial, vs cu
citopatogenitate f mare, determina infectia multor cel, cu eliminare masiva de
virioni, au drept proprietate comuna reactivari frecvente, neurotropism si
neuroinvazivitate.

BETA herpes vs au ca sediu LimfoT si alte sedii secundare de latenta. Aici intra
3 vs: vs Citomegalic, Herpes uman 6 si 7(descoperite initial la pacientii HIV
pozitivi,imunosupresati). Toti copiii fac infectia in copilarie, dar reactivarile
simptomatice apar numai la persoane imunosupresate. Vs citomegalic este cel
mai important deoarece el se replica foarte eficient in celule putin diferentiate.
Replicarea lui e maxima in cel in curs de diviziune, in curs de diferentiere. Se
poate transm materno-fetal si poate genera inf congenitale severe: avort
spontan, moartea nou-nascutului in utero, nastere fat cu malformatii.

GAMMA herpes vs au ca sediu LimfoB. Aici intra 2 vs herpetice: Epstein-Barr,

herpesvirus 8 (sarcomul kaposi cancer de cel endoteliale, la hiv pozitivi, in
conditii de imunosupresie majora). Ambele virusuri se caract prin capacitate
oncogena ce pot genera celule transformate. In vivo sunt asoc cu aparitia unor
cancere la nivelul sist hematopoetic. Epstein-Barr cancer de limfocite (prolif
anormala Limfom Burkitt), carcinom nasofaringian si o boala limfoproliferativa
aparuta post-transplant la pac. Herpesul Uman 8 cancer cu neoangiogeneza si
aparitia unor noduli la nivelul tegumentului, la nivelul mucoaselor sau noduli
vasculari la niv viscerelor.

Modul de stabilire a latentei este similar la aceste virusuri.

Alfa herpes virusurile

Exista doua virusuri: Herpes simplex 1 si 2. Dihotomia e data de

antigenicitatea diferita si teritoriul cutanat unde se produce infectia. HV1 in
jumatatea
superioara
(herpes
facial).
Poate
determina
si
conjuctivita,amigdalitate,traheobronsite,infectii ale fanerelor,panaritiu,eritem.
HV2 tropism pt jum inf (herpes genital) leziuni la niv org genit int si ext, in
zona perianala si zona perineala. Aceasta dihotomie nu mai este atat de valabila
astazi, exista din ce in ce mai numeroase cazuri de infectii de tip gingivostomatita,faringita cauzate de HV2 si herpes genital de HV1. Ambele tipuri au
tropism pt sist nervos central. Au neutropism si neuroinvazivitate. HV1 da
encefalitate in cazul reactivarii la pacienti adulti imunosupresati. HV2
encefalita severa la nou-nascuti.

Primo infectia: Aparuta la copii mai ales, sub forma unei gingivostomatite.
Transmisa prin contact direct (intim intr-o familie = transmitere prin obiecte
contaminate, atingeri,sarut, mancatul cu aceleasi tacamuri,impartirea unor
proasoape, etc). HV nu sunt foarte rezistente in mediul extern dar determina
leziuni veziculare cu lq infectios cu virioni progeni. Gingivostomatita la copil
imbraca o forma dramatica, dar este o boala autolimitanta ce se vindeca intr-o

sapt. Febra mare, stare generala alterata, adenopatii cervicolateral, adenopatii

cefalice, mucoase uscate, dureroase cu senzatie de intepatura, dupa care
mucoasele devin profund eritematoase si se acopera de leziuni veziculare.
Aceste leziuni pot atrage dupa sine inf bacteriene. Vindecare fara cicatrici. Vs
ramane latent la nivelul nucleilor senzitivi. Declansatorii la reactivare: expunere
la temperaturi extreme (frig sau cald), traume ce pot determina reaparitia
(fizice,psihice,stress herpesul de sesiune, in preajma casatoriei :)) ).
Reactivarile sunt mai usoare decat primo infectia. Reactivarile se produc pe zone
mult mai limitate, ci doar cutanat sau la nivelul mucoasei, foarte frecvent la
nivelul comuisurii bucale, apare ca o zona eritematoasa cu durere senzatie de
intepatura sau arsura, la 2-3 zile apar vezicule, apoi se usuca si cad (nu lasa
cicatrici). Herpes gladiatorul este secundar unei traume fizice (mai ales la cei
care practica arte martiale, judo, etc) exsta eroziuni la niv tegumentelor care
se vindeca mai greu. Reactivarile apar la orice varsta, primo infectia e la 3-4 ani,
dar daca exista in familie o persoana care face frecvent herpes, se faciliteaza
transmiterea virusului herpetic. La copiii mici, ei fac reactivari mai usor, pt ca
pun mana pe leziune si apoi pe toata fata (Leziuni de autoinoculare). Poate
aparea si in timpul rasului din cauza rasului datorita foliculitei. Leziuni necrotice
apar la persoane imunosupresate. HS2 se caract prin reactivari frecvente.
Profilaxia se face sub un algoritm ABC (abstinenta, Be faithful, Condom).
REactivarile dupa primul episod, in primul an se fac intre 2-20 de reactivari
succesive (media 2-4), exista posibilitatea si autoinocularilor, cu diseminarea
virusului si chiar daca reactivarile nu sunt simptomatice, exista excretie virala
care genereaza contagiozitate si infectia unui numar mare de parteneri. Cea
asimptomatica din recurente se intl in 75% din cazuri. HS2 se transmite perinatal
si determina la nou nascut encefalitica herpetica severa cu conculsii,coma si
mortalitate, sau herpes diseminat cu leziuni veziculare ce iau un aspect
hemoragic pe toata suprafata cutanata. HS2 se transmite mai ales in cazul primo
infectiei (30-50% din cazuri se transmite) e important sa diagnosticam femei in
ultimul trimestru de sarcina. Mult mai rar se transmite in cazul recurentei.

HERPES GENITAL (HS2)

Cea mai frecventa bts la nivel global si in europa si sua. (in sua 1/5 persoane are
herpes genital). Intre 20-30 ani este varful incidentei acestei infectii.
Nu este intodeauna clinic exprimat. 20% din cazuri sunt asimptomatice.
Simptomatice nu exista semn care sa ateste prezenta infectiei. Fiecare pers
infectata cu HS2 la reactivare pot spune ca exista o anumita jena sau senzatie
de arsura. Real nu se poate identifica un prim episod la 20% de persoane. 60%
din cazuri sunt cu simptome nespecifice sau simptome care nu sunt atat de
dramatice
si
nu
sunt
usor
diagnosticabile:
cistite,uretrite,scurgeri
vaginale,afectiuni care mimeaza in sfera genitala fara a avea aspectul clasic. In

aceste cazuri de simptomatologie exista intotdeauna excretie virala. In 20% simptomatologie completa: stare subfebrila, dureri, arsuri,intepaturi, aparitie de
vezicule cu aceleasi aspecte.

VIRUSUL VARICELO-ZOSTERIAN
Acest herpes v se transmite pe cale respiratorie. Este un v care se transmite prin
aerosoli, se replica la niv mucoasei orofaringiene, apoi amigdalian si se
disemnieaza pe cale limfatica, generand o boala eruptiva generalizata la nivel
cutanat si mucos -> Varicela (varsatul de vant). Latenta la nivel neuronilor
senzitivi, iar reactivarile se fac numai in conditii de imunosupresie si apar sub
forma unei eruptii veziculare diseminate pe traseul unui nerv. Eruptia veziculara
deseneaza traseul nervului si aceasta afectare e cunoscuta ca fiind Zona Zoster
(eruptie veziculara pe traseu, NU generalizata, la nivelul dermatomerului
inervat).

Varicela cu transmitere respriatorie- apare frecvent in copilarie, epidemii

periodice. Boala debuteaza cu un croseu febril abrupt (39, 39,5). Are pofta de
mancare, vioi, nu are simptomatologie severa. Apar semnele eruptiei -> macule
(pete rosii) ->papule(pete reliefate rosii) -> vezicule -> pustule (continut
purulent) ce se acopera de cruste ce lasa in urma pielea integra. Este o eroziune
superficiala care e dramatiCA CA aspect, veziculele nu au tendinta de confluare,
ci de ombilicare. Caracteristica e aparitia in valuri, a.i. pe corpul unui copil putem
vedea stadiul de evolutie. Deosebire de variola: in variola leziunile sunt
profunde, iar leziunile sunt profunde -> ramane cicatrice. Rash-ul din varicela
trebuie diferentiat de rujeola sau pojar (maculo-vezicular cu tendinta de
confluare,copilul
e
pleostit,
sta
in
pat
si
sufera,
are
rinita,
conjunctivita,diaree,febra) si rubeola (rashul e mai discret, roz-pal, nu aspect
eritematos ca in rujeola, are adenopatii retroauriculare, aspect maculovezicular).

Vaccin viu atenuat obligatoriu pt toti copiii din UE trivalent MMR (Measles,
Mumps (oreion), Rubella). Vaccinari la 11-15 luni.
Vaccinul anti-varicelos nu e suportat din bugetul M.S. Este la latitudinea
parintelui. Admin se face mai tarziu 19-35 luni. Este recomandata. Exista si
formula tetravalenta. Exista si posibilitatea vaccinari si in perioada vietii. Cu cat

pacientul e mai inaintat in varsta, cu atat riscul de complicatii em ai mare, apar

pneumonii, meningoencefalite, infectii bacteriene la niv tegumentelor, durata si
severitatea mai accentuata la adulti.

Latenta la niv ggl sensizitivi de pe rad posterioara a nervilor spinali. In zona

zoster se mimeaza eruptia herpetica (confluare). Leziunile sunt cu atat mai
severe cu cat pacientul e mai varstnic si are o imunitate celulara mai scazuta
(pac sub chimioterapice,malnutritie, boli cronice adiacente sau pac
imunosupresati). Pot aparea cheratoconjunctivite severe. Zona zoster 3geminala
e cea mai periculoasa, e acompaniata de nevralgii, chiar si post-zona zoster
durerea poate persista ani de zile incat poate duce la sinuciderea pacientului.
Aciclovir (zovirax) analog nucleozidic, asemanator nucleozidelor intracelulare,
format dintr-o baza purinica cu o structura ciclica, derivat din guanina. In forma
admin e inactiv, el se activeza numai in int cel infectate viral si de aceea are
selectivitate. Activ in forma trifosforilata, intra in competitie pt formarea acidului
nucleic virali, introducand codoni stop. Actioneaza in cursul fazei replicative. In
latenta nu are activitate. Prin admin oprim replicarea virala si simptomatologia
asociata, eliminarea de virus si contagiozitatea. Sub forma de cp, crema sau
injectabila. Are biodisponibilitate orala redusa (numai 15% se abs la nivel
intestinal). 5 doze/zi, minim 5 zile, pana la 10 zile

Descrierea mecanismului selectiv a medicamentului s-a aratat ca trecerea de

la forma inactiva la forma trifosforilata este data de timidin-kinaza, enzima
creata de genele timpurii. Medicamentul actioneaza doar pe celulalta infectata
-> reactii adverse limitate. Se poate da si la copii mici, nou-nascuti si la femeia
gravida.

Alte medicamente:
Famciclovir (de 2 ori pe zi) si Valaciclovir(o data pe zi) biodisp mai mare

Tratament de supresie doze mai mici pe durate lungi (mini 6 luni, optim un an).
Asta asigura spatierea mare a recurentelor.

BETA HERPES VIRUSURI

CMV rinite, encefalopatii

Cel mai periculos dupa transplanturi --- reactivare CMV.
Tratament: Ganciclovir i.v.
Valganciclovir tratament oral

HHV6 boli eruptive ale copilariei

A 5-a boala a copilariei Roseola infantum croseu febrila brusc (40 grade),
aspect maculo-papular, rash. Reactivarile la pers imunocompetente --- aparitia
unor dermatite, sdr greu de diagnosticat la niv tegumentelor (Sdr gianotti-crosti
pacientul face un rash pruriginos cu durata intre 2-4 sapt, dar poate persista
pana la 4 luni cu tot felul de leziuni maculopapulare, pseudoveziculare, ce se
succed in mai multe valuri)

Gamma Herpes virsurui

Epstein-Barr
Adenopati cu marimi f importante (laterocervic, axilare,inghinale pot impune
diag dif cu hiv si leucemie), faringite. Perioada de 7 zile. Reactivarile sunt f
severe.