Familia Retroviridae

Familia Retroviridae cuprinde 3 subfamilii: Subfamilia Oncovirinae (HTLV I i II) Subfamilia Lentivirinae (HIV 1 i 2) Subfamilia Spumavirinae. Conform ultimelor clasificri (2000) aceste subfamilii au fost reorganizate n 7 genuri: Genul Alpharetrovirus (prototip v. leucozei aviare) morfologie tip A Genul Betaretrovirus (prototip v. tumorii mamare murine) morfologie tip B Genul Gammaretrovirus (prototip v. leucemiei murine) morfologie tip C Genul Deltaretrovirus (prototip v. leucemiei bovine) morfologie tip C Genul Epsilonretrovirus (prototip v. sarcomului dermic Walleye) morfologie tip C Genul Lentivirus (prototip HIV) morfologie caracteristic. Genul Spumavirus (prototip v. spumos al cimpanzeului) morfologie caracteristic. Din raiuni didactice ns, n cele ce urmeaz, am pstrat clasificarea n cele 3 subfamilii. Descoperirea retrovirusurilor 1911 Peyton , 1936 Bittner virusuri oncogene 1970 Temin i Baltimore reverstranscriptaza Robert Gallo 1978 - virusul HTLV I la un pacient cu leucemie limfatic cu celule T. Acelai virus a fost descoperit i la un pacient cu mielopatie asociat cu paraparez spastic tropical. 1979 - HTLV II la un pacient cu leucemie cu celule proase 1984 - al III-lea virus care are structur asemntoare cu cea a virusurilor HTLV I , HTLV II i pe care l-a denumit HTLV III. 1983, Luc Montagnier si Jean Claude Cherman - virusul imunodeficientei umane , asemntor ca structur cu HTLV, pe care mai tarziu l-au denumit HIV. subiectul disputei dintre USA i Frana in ceea ce priveste patentul i drepturile derivate din aceasta. HIV1 i HIV2 Subfam. Lentivirinae Morfologie i structur 1

 Virion de form sferic, diametru de 100nm, acoperit de o anvelop prevzut cu spiculi. Tipurile de morfologie a virionilor sunt dependente de relaia cu celula gazd: structuri virale sferice imature, cu localizare strict intracelular (particule virale defective, endogene) particule virale sferice mature, extracelulare particule sferice cu proiecii vizibile n exteriorul anvelopei. Anvelopa - este de natur lipidic -Ag: P17, P18 (interior), iar la suprafaa sa proemin spiculi glicoproteici: -Ag GP41, GP120 (la suprafata) Capsida - are simetrie icosaedric Ag: P24, P25 Genomul este ARN monocatenar, compus din 3 gene gag, pol,env. gag-codifica proteinele capsidale pol- codifica enzimele virale env- codifica proteinele anvelopei Reverstranscriptaza este o enzim caracteristic retrovirusurilor Replicare 1. Initierea infectiei ataarea proteinelor virale de suprafa (spiculi) la receptorii celulari specifici (n cazul HIV, receptorul este CD4 al LT-helper). ptrunderea virionului n celul -prin endocitoz i fuziunea anvelopei cu membrana celular. 2.Transcriptia ARN viral in ADN viral - sub aciunea revers-transcriptazei virale, 3.Integrarea ADN viral in ADN-ul celulei gazda ADN-ul viral este circularizat i se integreaz n genomul gazd (sub aciunea integrazei), unde poate persista fr s se exprime i poate fi transmis celulelor fiice. expresia ADN viral se realizeaz prin transcripia ntr-un ARN precursor care va constitui matria pentru sinteza ARN genomic i ARNm, cu participarea polimerazelor celulare. ARN genomic i ARNm sunt transportate n citoplasm. 4.Sinteza proteinelor virale -mai nti sub form de poliproteine care sunt apoi clivate de proteazele virale. 5.Asamblarea si eliberarea virionilor din celula (prin nmugurire)se realizeaz concomitent. Patogenez HIV1 ptrunde n organism pe cale sexual, parenteral, transplacentar Virionul infecteaz LT-helper (CD4+), macrofagele, celulele dendritice ECP- extrem de puternic : fuziunea intercelular cu formarea de sinciii gigante i moarte celular. Glicoproteina viral prezent pe suprafaa unei celule infectate poate interaciona cu receptorii CD4 de pe multe limfocite adiacente, neinfectate, realiznd astfel o multiplicare a efectului. Replicarea genomului HIV este amplificat n celulele T stimulate antigenic i se presupune c persoanele cu infecii concomitente care stimuleaz replicarea celulelor T au o probabilitate mai mare de a dezvolta SIDA Macrofagele pot constitui un rezervor de virus 2

 Pe msur ce infecia progreseaz sunt afectate i funciile limfocitele B al cror reglaj se realizeaz cu participarea CD4+. Distrugerea subpopulaiei de limfocite T-helper st la baza dereglrii sistemului imun, ducnd la apariia infeciilor "oportuniste" (microorganisme care n condiii normale sunt controlate de limfocitele T). HIV 1 se mai poate replica i la nivel cerebral, - distrugeri celulare cu efecte neurologice variate. Variabilitate genetic Variabilitatea genetic este o caracteristic major a HIV i ea se manifest n interiorul fiecrui subtip i la fiecare pacient; n organismul infectat, coexistena mai multor tulpini d natere la cvasispecii. Variabilitatea genetic este determinat de: rata crescut de erori de transcriere (revers-transcriptaza nu are capacitatea de a corecta aceste erori) materializate n mutaii punctiforme, deleii, duplicri, recombinri selecia de mutante n funcie de tropismul celular, proprietile antigenice i capacitatea de replicare recombinarea ntre dou tulpini virale ce coinfecteaz acelai organism presiunea sistemului imun al gazdei cu adaptarea permanent a virusului care astfel reuete s scape deteciei prin celule imunocompetente i apariia de mutante rezistente Manifestri clinice Sindrom imunosupresiv care predispune la infecii grave cu: Pneumocystis carinii, CMV, Toxoplasma gondi, Candida spp. Evoluia este letal. Poate apare Sarcomul Kaposi -afeciune malign cu multiple leziuni cutanate i viscerale. Infecia HIV este o infecie persistent cu evoluie lent, ndelungat. n infecia HIV se pot delimita 2 etape principale : 1. Stadiul de seropozitiv (infecia dovedit serologic, fr alte semne clinice sau paraclinice 2. Stadiul SIDA (boal manifest) Stadializarea clinic a afeciunilor induse de HIV 1. Asimptomatic (ani de zile ) 2. Purpura trombocitopenic 3. Limfadenopatie cu durat de peste 4 luni, stri febrile intermitente 4. Infecii oportuniste minore 5. Febr intermitent sau continu timp de 1 lun, diaree apoas, scdere ponderal 6. SIDA +/- sind. Kaposi

Epidemiologie n principal, retrovirusurile se transmit parenteral. Principalele ci de transmitere sugernd principalele grupe cu risc crescut i, implicit, factorii de risc. Transmiterea sexual Transmiterea percutan (toxicomani i.v.) Transmiterea prin transfuzii de snge Transmiterea prin transplanturi de organe i esuturi Transmiterea vertical. Se poate observa c modalitile de transmitere sunt similare cu cele ale altor ageni cu transmitere prin snge i fluide biologice (de exemplu virusul hepatitic B). Spre deosebire de HBV, n cazul HIV transmiterea este mai puin eficient datorit n principal rezistenei sczute a HIV n mediul extern i de asemenea, datorit infectivitii mai sczute a HIV fa de HBV. Tabel nr.X Probabiliti de infectare n raport cu modalitatea de transmitere n SUA MODALITATEA DE PROBABILITATEA DE NR. TRANSMITERE TRANSMITERE CRT. 1. Prin transfuzii de snge infectat/ 95/100 produse de snge infectate 2. Pe cale vertical n absena terapiei 1/4 antiretrovirale 3. Prin utilizarea n comun a acelor 1/150 4. Expunerea profesional la 1/300 instrumentar tios/nteptor contaminat 5. De la brbatul seropozitiv la 1/10 - 1/600 partener, prin raporturi sexuale anale 6. De la brbatul seropozitiv la 1/200 - 1/2000 partener prin raport sexual vaginal 7. De la femeia seropozitiv la partener 1/700 - 1/3000 prin raport sexual vaginal Epidemiologie La 18 ani de la diagnosticarea primelor cazuri, virusul HIV a infectat un numr de 47.000.000 de persoane, dintre care, 13.000.000 au decedat pn n prezent. Cel mai mare numr de decese (2,5 milioane) a fost semnalat n anul 1998. SIDA a devenit cauz primar de deces, pentru brbaii i femeile cu vrste ntre 15-49 ani, n marile orae din SUA, Europa de Vest i Africa sub-saharian.

 Transmiterea prin transfuzii - factor posibil de transmitere a infeciei n 1983, riscul contaminrii fiind practic de 100%. n 1991, 5% din cazurile de SIDA au fost transmise prin snge contaminat. Virusul se transmite prin snge integral, limfocite, mas eritrocitar, trombocite i plasm. Controlul sistematic al donatorilor de snge, pentru infecia HIV, a redus riscul contaminrii la 1: 36.000-225.000 pe unitate de snge transfuzat. Riscul rezidual se datoreaz donatorilor recent infectai, care se afl n perioada de "fereastr imunologic". Profilaxie : Msuri generale: contact sexual protejat, evitarea promiscuitii sexuale, educaie pentru sntate n grupuri cu risc crescut (de exemplu toxicomani), testarea riguroas a sngelui transfuzat i a donatorilor de organe i esuturi, utilizarea msurilor de protecie individual a personalului medical (mnui, ochelari de protecie). Dac apare o contaminare a unei plgi sau mucoase cu un produs ce conine HIV, se recomand o toalet energic i dezinfecie rapid cu administrarea concomitent de azidotimidin. i alte msuri de prevenire a accidentelor profesionale prin expunere la snge Profilaxia activ (vaccinarea) constituie un obiectiv de importan major pe plan mondial, ns pn n prezent nu s-a reuit prepararea uni vaccin eficient anti-HIV (variabilitatea genetic extrem a acestui virus). Diagnostic de laborator Evidenierea Ac antiHIV (screening) prin teste imunoenzimatice Fiecare rezultat pozitiv trebuie s fie reconfirmat printr-un alt test (western-blot) Trebuie evideniai Ac fa de cel puin 2 proteine codificate de gene diferite (ex. gag i env ) Cultivarea nu este o metod de rutin i se face prin cocultivarea limfocitelor pacientului cu limfocite umane normale. Se mai pot evidenia Ag ca proteina p24 sau a reverstranscriptazei. PCR este o metod foarte precis de diagnostic. Europa Central rmne o zon endemic (cu toate c n Romnia a fost descris o epidemie iatrogen pediatric n jurul anului 1990 iar n Polonia o izbucnire epidemic la utilizatorii de droguri administrate parenteral), caracterizat printr-o heterogenitate a modurilor de transmitere (IDU predomin n Polonia, HC n rile balcanice, iar HBM n celelalte 5 state central europene, printre care i Ungaria; Numrul de cazuri HIV diagnosticate n Europa Central n anul 2004 (la o populaie de 194 milioane locuitori), a fost de 1597, rata fiind de 8,6/ 1 milion locuitori (Romnia 13 cazuri/1mil.loc.) 5

 Grupul de vrst 15-24 ani a reprezentat un procent de 21%, iar femeile 30% din numrul total de cazuri. Cele mai frecvente afeciuni asociate SIDA n Europa Central sunt : 25% sindrom carenial, 20% Pneumonia cu Pneumocystis carinii, 18% TBC, 17% candidoza orofaringian. modalitatea de transmitere s-a modificat din anul 1980, (cnd HIV era rspndit mai ales printre HBM i IDU), astzi HC fiind cea mai rspndit cale de transmitere, iar celelalte 2 rmn staionare. Cea mai mare parte a persoanelor cu transmitere heterosexual provine din Africa sub saharian La sfritul lui 2003, un numr de 580.000 indivizi supravieuiau cu diagnosticul infecie HIV. OMS recomand o orientare a metodelor de prevenie spre populaia de imigrani i organizarea unor campanii de promovare a sexului protejat printre homosexuali. Estul Europei se caracterizeaz printr-o scdere a numrului de cazuri nou diagnosticate, dup ce n perioada precedent am asistat la creterea numrului de cazuri transmise la IDU. Situaia rmne alarmant datorit numrului mare de indivizi care triesc cu diagnosticul HIV. Toi acetia pot transmite infecia partenerilor sexuali (explicnd creterea rapid a infeciilor la heterosexuali n aceast regiune); n plus ei necesit tratament antiretroviral, iar n cazul n care nu sunt tratai, vor deveni n curnd pacieni cu SIDA. n Europa Estic se recomand orientarea metodelor de prevenie spre utilizatorii de droguri, urmat de prevenirea transmiterii la heterosexuali, precum i la persoanele tinere.