Virusul Imunodeficientei

Umane. Sindromul
Imunodeficientei Dobandite
(HIV/SIDA)

 TERMINOLOGIE
Prima descriere a AIDS a fost fcut n 1981, n iunie, cnd CDC (Centers for

Diseases Control) a raportat c un grup de ase brbai homosexuali, sntoi

anterior, aveau pneumonie cu Pneumocistis carinii i micoze (candidoze). Trei
dintre acetia aveau anormaliti ale imunitii celulare - in vitro-, iar raportul
concluziona c grupul sugera posibilitatea unei disfuncii imune celulare n legtur
cu o expunere neobinuit, necunoscut care predispune indivizii la infecii
oportunistice, cum ar fi: pneumocistoza i candidoza.
n august 1981, CDC raporteaz 111 cazuri neobinuite de pneumonie cu
Pneumocistis carinii i sarcom Kaposi, iar ca urmare, o cercetare la nivel naional i
un studiu pilot, de control, au fost iniiate.
Epidemiologia acestor noi dezordini era izbitoare; 99% din pacieni erau brbai,
95% erau cu vrsta ntre 25-49 ani, 94% erau homosexuali sau bisexuali, 77% erau
albi, i, foarte important, 40% erau mori. Aceste rapoarte au anunat nceputul
epidemiei AIDS.
AIDS este un sindrom clinic caracterizat prin afectarea, cel puin moderat, a
imunitii celulare, la o persoan necunoscut, ca avnd o cauz de
imunodeficien celular.
Prima definiie a AIDS a fost publicat n 1982, revizuit ulterior de CDC n 1986, la
care se adaug definiii regionale, de exemplu definiia OMS de la Bangui n 1988
pentru AIDS din rile subdezvoltate, mai ales Africa, sau pentru Romnia, definiie
dat de Ministerul Sntii n 1990.
Cauza acestui sindrom a fost stabilit n 1983 de ctre Barre-Sinoussi si
Montagnier (Frana), ca un virus denumit HIV (human immunodeficiency virus) ,
virus aparinnd Lentivirusurilor, care, alturi de Spumavirinae i Oncovirinae,
fac parte din familia Retrovirusurilor, HIV fiind singurul retrovirus cu tropism pentru
limfocitele umane.
n 1984, Gallo i colaboratorii descopereau relatia cauzala dintre HIV si SIDA.

 STRUCTURA VIRAL A VIRUSULUI HIV 1 I HIV 2

A. Structura virusului HIV 1
Virusul HIV 1 face parte din familia retrovirusurilor de talie medie, 80-120

nm, alturi de alte 7 virusuri, denumirea de retrovirusuri datorndu-se

abilitii lor de a transmite informaia genetic de la ARN la ADN prin
reverstranscriptaza viral, codificat de o gen din interiorul genomului
retroviral.
Este un lentivirus, cu un genom ARN mare, de aproximativ 10 Kb, care
codific proteinele adiacente, ARN spiralat pozitiv (avnd ca genom acelai
mod de spiralare ca i ARN mesager).
La exterior, prezint o anvelop cu dou straturi lipidice i glicoproteine
virale externe, sub form de prelungiri mciunate n numr de 72; la vrful
prelungirilor este glicoproteina gp120 alctuit din domenii variabile (V1V5) i domenii constante (C1-C5); la baza prelungirilor se afl glicoproteina
transmembranar gp41, care se leag necovalent de gp120 (figura 1).
Particula viral de miez este compus din proteina capsidal p24, ARN
viral i enzimele virale.
ARN viral conine genele gag, pol i env:
gag codific proteinele capsidei;
pol codific enzimele virale necesare replicrii (reverstranscriptaza,.
integraza, proteaza);
env codific glicoproteinele externe.

Figura 1: Structura virusului HIV-1

 B. Structura virusului HIV 2

Acesta seamn mai mult cu SIV (virusul imunodeficienei simiene de la

maimua macacus i mangabey), dect cu HIV 1, sau omologul su de la

cimpanzeu.
Din punct de vedere morfologic, este foarte asemntor cu HIV 1, la
nivelul antigenelor legate de gp120 i gp41 , cu meniunea c greutatea
molecular a lui gp41 este variabil, ceea ce se coreleaz cu faptul c nu
exist reactivitate ncruciat ntre serurile indivizilor cu HIV 1 i cele
provenite de la cei infectai cu HIV 2. n schimb, fenomenul reactivitii
ncruciate HIV1-HIV2, se noteaz frecvent pentru antigenele codificate de
gena gag (p24) i pol (p66 i mai ales p31).
Genomul virusului este constituit din molecula de ARN ce conine 9700
nucleotide. El conine gene structurale i funcionale.
C. Genetica viral a virusului HIV 1
Gene structurale
Genele structurale codific sinteza diferitelor proteine i glicoproteine
virale. Ele sunt genele gag, pol i env.
Gena gag
Iniial, gena gag codific sinteza unui precursor p55gag care formeaz
miezul particulei virale i interacioneaz cu alte componente virale i
celulare, incluznd ARN, proteinele pol i env i membrana plasmatic,
pentru a facilita ncorporarea lor n particula viral nmugurit.

Proteina p55gag este o protein de asociere, capabil de o asamblare self, n interiorul

particulelor asemntoare virionului, fr s necesite intervenia altor factori virali. n timpul sau
la scurt timp dup asamblarea particulei, proteaza este activat i precursorul gag este
clivat n 4 proteine:
proteina matrice p17MA;
proteina capsidal p24CA;
proteina nucleocapsidal p7NC;
proteina p6gag i alte 2 peptide mici (p1gag i p2gag).
Proteinele p17MA i p24CA sunt fosforilate de kinazele celulare.
Proteina p7NC leag 2 ioni de Zn pentru a forma 2 zone n deget de mnu la nivelul
domeniului NC care sunt necesare pentru interaciunea protein-ARN.
Gag interacioneaz cu factori celulari suplimentari, care sunt eseniali pentru formarea i
infectivitatea virionilor.
Gena env
Gena env determin sinteza glicoproteinelor n nveli.
Precursorul env HIV gp160 este clivat intracelular n gp120 i gp41 de ctre o proteaz
celular. Gp120 de suprafa leag CD4 n etapa iniial a interaciunii virus-celul. Aceast
legtur determin schimbri conformaionale i fuziunea membranei, n colaborare cu
gp41 la nivelul N-terminal.
Partea din env care interacioneaz cu CD4 a fost bine identificat n interiorul celor 4 regiuni
discontinue ale lui gp120.
Structura integral a lui gp120 este important pentru interaciunea virus-receptor i pentru
intrarea virusului n celul.
Mai multe legturi disulfidice contribuie la plierea env-ului.
Gena pol
Gena pol, ai crei produi de codificare sunt exprimai de timpuriu la nivelul proteinei de fuziune
pr160 gag-pol, sintetizat la nivel ribozomal, codific urmtoarele enzime: proteaz,
reverstranscriptaza, integraza.

 Proteaza HIV 1 este un dimer, format dup multimerizarea gag-pol i conine

dou subuniti identice de aproximativ 10KD. Activitatea proteazei nu poate
apare naintea formrii capsidei, la membrana plasmatic, deoarece
cantitatea de protein p160 gag-pol este limitat. Determinarea activrii
proteazei este esenial pentru maturarea virusului, dar excesul de
activitate proteazic este n detrimentul virusului . Inhibiia proteazei HIV
are drept rezultat non infectivitatea particulelor i este o int important
pentru terapie, determinnd o blocare n evoluia infeciei HIV (pe acest lucru
bazndu-se utilizarea n terapie a inhibitorilor proteazici).
Revestranscriptaza/Ribonucleaza H este un heterodimer, produs n urma
procesului proteolitic suferit de proteina pr160 gag-pol , n urma aciunii
proteazei virale. Precursorul gag-pol, mai nti produce proteina p66, care
probabil, este dimerizat. Subunitile lui p66, sub form de homodimeri sunt
pierdute, i dimerul are activitate enzimatic sczut. n timpul infeciei virale,
homodimerul p66, este probabil clivat la captul C terminal al uneia din
subunitile lui p66, pentru a da un heterodimer compact, asociat, p66-p51,
care are o intens activitate enzimatic.
Integraza realizeaz integrarea ADN proviral n ADN nuclear al celulei
gazd. Este o protein de 31KD produs la captul C terminal al polului
dup prelucrarea proteinei pr160 gag-pol. Integraza cliveaz capetele ARN
viral liniar lsnd extremitatea terminal 3 suspendat, ceea ce permite o
legare slab i favorizeaz integrarea ADN liniar la cele 2 extremiti LTR. De
asemenea, integraza cliveaz ADN celular la ntmplare, i leag ADN viral
la cromozomul gazdei. Integraza promoveaz aceeai operaie i n sens
invers, proces denumit dezintegrare. Integrarea este o etap obligatorie n
infecia evolutiv HIV 1, produs la nivelul celulelor mononucleate,
activate, din sngele periferic i n macrofagele umane primare (integrarea
provirusului HIV fiind esenial nu doar pentru producerea infeciei celulelor
T, ci i pentru pasajul virusului n culturile de limfocite i macrofage din
sngele periferic).

 Gene reglatoare
Proteinele reglatoare eseniale ale HIV 1 sunt reprezentate de Tat i Rev.

Ele sunt produsele a dou gene pentru care exist dovad direct a
implicrii n diferite etape ale exprimrii genelor: transcripia pentru Tat i
reglarea posttranscripional pentru Rev .
Proteina Tat
Proteina Tat cu GM16KD este codificat de 2 exoni separai ai ARNm. Tat se
acumuleaz la nivelul nucleolilor i este responsabil de activarea
transcripiei pentru exprimarea HIV.
Proteina Rev
Este o protein viral reglatorie esenial, care se acumuleaz n nucleoli.
Este o protein mic, ncrcat pozitiv, de aproximativ 116 aminoacizi cu
GM=19 KD.
Rev este un reziduu fosforilat de Ser, dar studiile de mutagenez au
demonstrat c fosforilarea nu este esenial pentru funcia in vitro a Rev. n
absena Rev, multe din ARN-uri mesagere sunt multifragmentate,
producia de proteine structurale este foarte sczut i nu se formeaz
nici un virion.
Gene accesorii
Genele accesorii (Vif, Vpr, Vpu+Nef) i proteinele HIV 1, au fost numite
astfel pentru c ele erau dispersabile pentru replicarea virusului n multe
culturi celulare in vitro, dei conservarea lor la toate virusurile izolate,
demonstreaz c ele sunt eseniale pentru ciclul de via viral, la celula
gazd.
Majoritatea proteinelor accesorii, se pare c ptrund n virion i ele
interacioneaz cu componente virale i celulare, pentru a intensifica
procesul de replicare viral n celula gazd .

 Vif
Viral infectivity factor - factor de infectivitate viral, anterior numit SorQ.

Influeneaz infectivitatea, dar nu i producia de particule virale.

Vpr
Viral protein R, este format din 96 aminoacizi cu GM de 14 KD i este
ncorporat n virion. Ea interacioneaz cu p6gag, parte a precursorului
pr55gag. ncorporarea Vpr n virion necesit exprimarea dar nu i prezena
produselor gag prelucrate i este independent de prezena pol i gag.
Vpr detectat n celule este localizat n nucleu.
Vpu
Viral protein U, este o protein unic la HIV 1 i este produs de ARN-uri
mesagere bicistonice Vpu/Env i de aceea este o producie trzie. Este o
protein cu GM de 16KD, cu 81 aminoacizi, o protein tip I, integrat n
membran, cu dou funcii biologice diferite:
- degradarea CD4+ n reticulul endoplasmatic;
- creterea virionului legat de membrana plasmatic a celulelor
infectate HIV.
Nef
Anterior denumit 3ORF, este o protein miristilizat, de 27 KD, produs de
un ORF localizat la captul 3 al lentivirusurilor primatelor. Nef este
predominant citoplasmatic i asociat la membrana citoplasmatic prin
reziduul miristilic, legat de un al doilea aminoacid conservat (Gly). Nef a
fost, de asemenea, identificat n nucleu i gsit asociat cu citocheletul..
Asocierea lui cu virionul este suspectat, dar nu dovedit.

 RELAII VIRUS-CELUL GAZD

HIV prezint trsturi comune cu toate retrovirusurile.

n primul rnd, retrovirusurile sunt astfel denumite datorit abilitii lor de

a-i transmite informaia genetic de la ARN la ADN prin

reverstranscriptaza viral, codificat de o gen din interiorul genomului
retroviral.
Aceast gen, pol i nc alte dou - gag i env- sunt gene majore
pentru proteinele structurale, necesare retrovirusurilor pentru a-i
menine i completa ciclul de via.
Legarea virionului infecios extracelular de o celul susceptibil,
reprezint nceputul procesului de via al HIV.
Legtura apare ntre gp120Env al HIV i molecula CD4 a celulei. Aceast
reacie permite moleculei transmembranare gp41Env, s realizeze
fusiunea ntre lipidul anvelopei i membrana celulei. Penetrarea
citoplasmatic a produselor core ale virusului, duce la eliberarea de ctre
genomul viral ARN, a unui complex nucleoproteic. ARN este apoi rapid
transformat prin reverstranscriptaz, ntr-o copie de ADN dublu i
transportat la nivelul nucleului. Aici, n asociere cu integraza viral, ADN
viral este integrat n ADN cromozomial al gazdei, trecnd prin cteva
etape de clivaj. ADN proviral integrat funcioneaz ca o matrice i se poate
replica simultan cu genele cromozomiale ale gazdei. Exprimarea genelor
virale ncepe cnd ADN proviral servete drept model pentru activitatea
polimerazei ARN-ADN-dependente.

 Rezultatul acestei etape este producerea de ARN mesager viral (ARNm),

etap ntlnit la nceputul i sfritul ciclului de via al virusului.

Etapele precoce implic producerea de factori virali reglatori, care amplific
i stabilizez ARNm din etapa trzie, responsabil de funcia structural.
Aceste proteine structurale se asambleaz n jurul ARN genomic viral, la
nivelul membranei citoplasmatice.
Etapa final const n clivajul proteolitic al moleculelor precursoare ale gag,
care apar ca particule nmugurite, libere, ncorpornd proteine env i o
poriune din membrana citoplasmatic aflat spre exteriorul anvelopei.
A. Legarea i penetrarea virusului n celula-gazd
Pn acum, apte structuri de la suprafaa celulei au fost identificate ca
receptori retrovirali. Lentivirusurile primatelor HIV 1, HIV 2, SIV folosesc
molecula CD4 ca receptor major (figurile 2 i 3).
CD4 face parte din superfamilia imunoglobulinelor G i se exprim pe
suprafaa limfocitelor T helper, participnd la procesul de recunoatere al
antigenelor strine, n asociere cu CMH cl.a-II-a.
Un numr de alte molecule de suprafa ale celulei au fost implicate, cu rol
secundar, n funcia de legare a HIV 1, incluznd CMH clasa I, CMH clasa
a-II-a, LFA 1 (leukocyze function-associated antigen), a crui funcie este
asociat cu antigenul 1, i mai recent, peptidaza de suprafa celular,
CD26.

Figura 2: Virusul HIV

 Virionul matur HIV 1 realizez contact

direct cu CD4 prin gp120, fixndu-se

prin domeniile variabile (de la V1 la
V5), i domeniile constante C1-C5 ale
lui gp120.
Aceste glicoproteine sunt legate
necovalent cu glicoproteina
transmembranar gp41. Legtura
critic poate s apar ntre domeniile
C3 i C4 ale lui gp120 i domeniul
extracelular N-terminal al moleculei
CD4, n timpul ataculuii primar.
Dei bucla V3 a lui gp120 nu se leag
de CD4, rolul ei n legarea virusului i
ptrunderea lui n celul poate fi
important. Cu siguran, inducerea de
sinciii, neutralizarea virusului i
tropismul pentru celulele T i
macrofage, sunt dependente de
integrarea regiunii gp120. Alte
molecule de suprafa ale celulei, cum
ar fi CMH clasa a-II-a-HLA-DR, 2,
microglobulina i CD44 care sunt
captate n nveliul virionului n timpul
legrii, au fost considerate ca ligani
secundari, posibili n ataarea virusului.
Dup legarea gp120-CD4 un numr de
evenimente au loc pentru penetrarea n
celul la acest nivel.

Figura 3: Virus HIV i celule imune

 Schimbrile conformaionale pot apare dup legarea domeniilor neacoperite

ale molecului transmembranare gp41. Aceast modificare

conformaional a lui gp41 la captul N-terminal (ntinderea poriunii
hidrofobe de aminoacizi la nivelul N-terminal), permite membranei celulei
gazd s fuzioneze cu lipidele anvelopei virale . Clivajul regiunii V3 a lui
gp120 de ctre proteaze (posibil ca un receptor secundar) a fost postulat i
poate facilita expunerea la domeniul de fuziune gp41. n mod curent, nici un
receptor de fuziune nu a fost identificat ca aparinnd domeniului hidrofobic
gp41.
n general, virusul cu anveopa intr n celul, fie mediat receptor, fie prin
endocitoz ph-dependent, fie printr-o fuziune de membran, phindependent.
Cele mai multe date susin mecanismul de fuziune membranar pentru HIV
1. Dup inseria domeniului hidrofobic N-terminal gp41, n stratul dublu
lipidic al membranei celulare, membrana viral fuzioneaz cu membrana
celular. n acest moment, factori celulari secundari pot facilita intrarea
virusurilor n celul. Dup fuzionarea membranelor viral i celular,
internalizarea miezului viral se realizeaz n citoplasm, ca un complex
ribonucleoproteic, permind reverstranscripia ARN genomic.
Nu numai proteinele gag sunt importante pentru asamblarea i eliberarea
HIV 1, dar asocierea lor cu cele dou catene ale genomului viral, sunt critice
pentru reverstranscripie i importul nuclear al complexelor de preintegrare.
Proteina matrice p17 emite semnale localizate nuclear, care sunt
responsabile de transportul complexului nucleoproteic la nucleu . Acest
complex poate fi facilitat de proteinele accesorii Vpr i Nef. n plus, proteina
matrice p17 poate fi responsabil de transportul complexului de preintegrare
n absena proliferrii celulare.

 B. Reverstranscripia, importul nuclear i integrarea ADN viral

Secundar internalizrii i pierderii anvelopei, complexul nucleoproteic HIV

1 din citoplasma celulei infectate este alctuit din proteinele gag i pol i
genomul viral ARN. Proteina pol, coninnd reverstranscriptaza i
ribonucleaza H, este un heterodimer cu GM 66 i 51 KD, care folosete
semnalul genomului ARN viral simplu spiralat pentru a sintetiza un
ADN proviral dublu spiralat. Procesul de reverstranscripie genereaz, de
asemenea, regiunile terminale repetitive (LTR), pe ambele capete (5 i 3)
ale ADN proviral, care sunt necesare pentru integrarea ADN proviral n ADN
cromozomial celular.
Reverstranscripia viral
Virionul infectat HIV 1 transport enzima reverstranscriptaza/RN-aza H i
ARNt celular legat de ARN genomic viral la poriunea primar de legtur a
ADN spiralat negativ-PBS (-) (primer binding site).
HIV 1 i alte lentivirusuri folosesc ARN de transfer ca primer pentru
iniializarea sintezei ADN bazat pe ARN.
18 nucleotide de la captul 3 al ARN de transfer se leag de o regiune
complementar a ARN [PBS(-)] care este localizat imediat la nivelul
extremitii 3 de regiunea U5 a genomului viral ARN.
Reverstranscriptaza iniiaz sinteza ADN proviral spiralat la nivelul PBS(-)
prin copierea regiunii R-U5 de la captul 5 al genomului ARN. RN-aza H
degradeaz regiunea R a ARN n noul hibrid sintetizat ARN-ADN.
Degradarea produs de enzim a regiunii R de la captul 5 induce sinteza
unui nou lan negativ de ADN, care va forma cu ARN de transfer un rehibrid
la extremitatea 3 a aceluiai ARN genomic.

 Sinteza ADN negativ este apoi continuat prin regiunile env, pol i gag

inclusiv PBS (-). RN-aza degradeaz ARN din hibridul ARN-ADN cu

excepia a 16 baze purinice situate imediat n apropierea extremitii 5 spre
regiunea U3. Aceast poriune de 16 baze purinice, numit tract polipurinic
(PPT) este folosit ca primer pentru iniierea sintezei catenei ADN pozitive.
Sinteza ADN pozitiv ncepe prin replicarea LTR de la nivelul extremitii 3 i
oprete sinteza ARN de transfer adiacent primerului. Dup aceste modificri
apare un hibrid ADN alctuit din cele dou lanuri ADN sintetizate pe baza
celor dou poriuni PBS (+) i PBS (-).
Reverstranscriptaza completeaz sinteza celor dou catene de ADN:
catena negativ este completat prin sinteza LTR la extremitatea 5, iar
catena pozitiv este completat prin sinteza tuturor proteinelor ce codific
regiunea LTR la extremitatea 3.
Reverstranscripia este momentul din ciclul de replicare viral care
genereaz variabilitatea genomic rapid a HIV 1. Unele dintre
heterogenitile genetice pot fi produse n timpul sintezei catenei negative a
ADN proviral n urma activitii celor dou enzime (reverstranscriptaza i
RN-aza H). Mai mult, reverstranscriptaza are o nalt tendin de a produce
erori, n parte, datorit absenei activitii exonucleazei 3-5 care este
necesar pentru reamplasarea bazelor greit ncorporate.
In vitro tehnicile au raportat o rat a erorii de la 1 la 6000 de nucleotide, iar
in vivo de o baz pe un genom HIV. Aceast rat nalt de eroare n
replicare, determin capacitatea intrinsec a virusului de a supravieui
rspunsului imun, dezvoltarea rapid a rezistenei la terapia antiviral i
generarea diverselor tipuri de HIV rspndite larg n lumea ntreag care
mpiedic apariia unui vaccin.

 Transportul nuclear al complexului de preintegrare

Produsul reverstranscripiei, ADN viral dublu spiralat, rmne asociat cu

complexul nucleoproteic ce corespunde cu sfritul preintegrrii

complexului, n acest moment al ciclului de via viral.
Complexul de preintegrare conine matricea viral gag, integraza pol i
proteinele pol-RT care au fost prezente n virionul infectant. Proteinele
matricei gag conin cel puin dou semnale nucleare, care pot servi drept
pivot n semnalizarea complexului nucleoproteic la nivelul nucleului. Date
recente au indicat c proteina accesorie Vpr poate fi important penru
importul nuclear al complexului de preintegrare. Pentru c HIV 1 poate
infecta monocitele nedivizate i macrofagele, secundar limfocitelor activate
CD4+, complexul de preintegrare trebuie s traverseze membrana intact
a nucleului pentru a ptrunde n ADN cromozomial al gazdei . Importul
nuclear al complexului de preintegrare este un proces cu dou faze,
constnd dintr-un transport iniial prenuclear prin porii membranei nucleare
care este independent de cofactori nalt energetici, i un transport direct prin
porii membranei nucleare care este dependent de cofactori nalt energetici.
Integrarea ADN proviral
Integrarea cromozomial a ADN viral necesit existena n complexul de
preintegrare a enzimei codificat de gena pol-integraza. Integraza HIV 1
ndeprteaz dou nucleotide de la captul 3 al ambelor catene de ADN
viral producnd o ntrerupere a captului 3. De asemenea, integraza
genereaz n procesul de integrare secionarea ADN celular, rezultnd 5
nucleotide la captul 5 care rmn agate la fiecare extremitate
cromozomial nou format. ADN celular repar enzimatic complet procesul
de integrare, prin legarea capetelor ntrerupte 3 ale ADN viral cu capetele 5
ale ADN celular, umplnd golul celor 5 nucleotide rezultate din ADN genetic.

C. Transactivarea Tat
Un element de control major al transcripiei HIV 1 este elementul de rspuns activ al
transactivrii, numit TAR (transacting response element), localizat dup poriunea iniial a
transcripiei. Regiunea TAR este inta proteinei de transcripie a transactivrii virale Tat.
Transactivarea Tat induce o cretere drastic a ARN HIV 1 necesar pentru a determina nivele
crescute ale produciei virale.
Controlul posttranscripional al exprimrii ARN viral
Creterea indus de Tat n transcripia HIV1 are drept rezultat, la nivelul nucleului, creterea
cantitii de ARN viral nou format care trebuie s fie prelucrat i transportat n citoplasm
pentru a produce sinteza proteinelor virale. Transportul citoplasmatic al ARN mesager viral se
realizeaz prin intermediul proteinei virale Rev HIV 1. ARN mesager viral conine genele
structurale gag, pol i env care sunt absolut eseniale pentru producerea i infectivitatea
virionului, urmnd procesul de translaie al proteinelor structurale virale codificate de genele de
mai sus.
D. Translaia proteinelor virale HIV1
Majoritatea ARN mesagere sunt monocistronice, ele codific doar o protein care poate fi
translocat ntr-un relativ proces nentrerupt. Multe din ARN mesagere sunt multicistonice, cu
structuri de citire liber, care se suprapun parial sau sunt aranjate simultan.
Ribozomul prezint dou mecanisme de control n timpul sintezelor proteinelor virale, care
permit translaia a mai multor proteine de la un ARN mesager multicistronic. Exprimarea
proteinelor gag i pol de pe acelai ARN mesager are loc la nivelul aceleeai structuri
ribozomale.
Genele gag i pol sunt localizate pe structuri de citire diferite. n majoritatea translaiilor ARNm
pentru gag-pol proteina gag este sintetizat complet la nivelul ribozomului. Cnd ribozomul
traverseaz captul 3 al structurii de citire gag o poriune poate s determine ribozomul s
citeasc i poriunea corespunztoare pol. Aceasta are drept rezultat o protein de fuziune gagpol care, ulterior, este clivat n proteine mature gag i pol.
Pentru c toate genele reglatoare HIV 1 i genele accesorii HIV 1 sunt codificate de ARNm
multicistronice HIV 1, diferenele relative n ceea ce privete intensitatea poriunilor iniiale de
translaie, sugereaz: controlul translaional al acestor proteine este important n procesul de
via al virusului.

 E. Asamblarea virionului

nainte ca virionul s fie eliberat din celul, proteinele structurale virale

trebuie asamblate controlat. La microscopul electronic s-a observat c n

cazul HIV 1 se asambleaz membrana plasmatic cu vacuolele,
intracitoplasmatic.
Majoritatea precursorilor proteinelor structurale ncep s se acumuleze, un
numr de etape fiind necesar pentru a completa ciclul de via. Mai nti
poliproteina oligomerizat gag (P55) este responsabil de transportul
ntregii proteine gag spre membrana plasmatic. La complexul poliproteic
gag se adaug membrana celular i ncepe formarea spre interior a unei
structuri de baz a virionului. n proteina capsidei, domeniul gag este
esenial pentru morfogeneza maturrii i pentru forma de con a miezului
viral.
F. nmugurirea i eliberarea virionului
Ca o etap final n ciclul de via al HIV 1 este maturarea virusului
infecios, dup ce el a fost eliberat din membrana plasmatic. n acest
proces de maturare intervine o proteaz viral care cliceaz proteina gagpol. Proteaza ncepe activitatea sa prin clivarea proteinei P55 gag n
proteina P15 i P24. Proteinele P7 i P6 sunt ultimele proteine care apar.
Poliproteina pol rmne inactiv. n momentul n care proteinele gag i gagpol ncep capsidarea genomului ARN-HIV 1, membrana plasmatic ncepe
i ea formarea stratului bilipidic n jurul miezului viral. Precursorul gp160-env
sufer glicolizare i oligomerizare n reticulul endolasmatic. Din acest loc
este transportat spre complexul Golgi, unde are loc un proces enzimatic
celular, rezultnd glicoproteina de suprafa gp120 i glicoproteina
transmembranar gp41 care sunt transportate spre suprafaa celulei.

 G. Activarea celular
Evenimentele precoce ale ciclului de via viral (legarea de celul, ptrunderea,

reverstranscripia) sunt cunoscute ca avnd loc n absena activrii celulare. Totui,

pentru ca funciile aferente (integrarea, transcripia, translaia) s fie eficiente, este
necesar stimularea exogen a limfocitelor T. Unul din cele mai importante
mecanisme care influeneaz exprimarea viral este activarea direct a receptorului
specific pentru antigen de pe limfocitele T CD4+. Ali factori exogeni ca citokine,
stimuli fiziologici, au efecte dramatice n procesul de exprimare al HIV.
H. Moartea celular
Pentru c HIV nmugurete la nivelul membranei plasmatice, acest lucru nu pare s
fie un avantaj selectiv pentru moartea celulei productoare de virus. Totui,
citotoxicitatea direct prin replicare HIV a fost demonstrat. Multe din efectele de
distrugere a celulei au fost atribuite produselor genei env i afinitii lor pentru
celulele CD4+. Recent captul C terminal al lui gp41 a fost demonstrat a avea un
potenial toxic asupra celulelor independente de CD4. Formarea de sinciii i
apoptoza explic scderea celulelor CD4+.
REZISTEN. VARIABILITATE GENETIC
A. Rezistena la ageni fizici i chimici
HIV nu face parte dintre virusurile foarte rezistente, de exemplu VHB.
Este sensibil la cldur umed, inactivndu-se la + 1210 C la autoclav, n 15
minute. Meninerea la +560 C timp de 30 de minute, este insuficient pentru
inactivare, iar la + 640 C, timp de 30 de minute, pot rmne nc particule
infecioase. Este distrus dup 10 ore, la +600 C. Prin fierbere, se inactiveaz
complet, dup 20 de minute.
Pstrat n lichide de cultur, supravieuiete 15 zile la temperatura camerei i
11 zile la +370 C.
Cldura uscat (+1800C), tip de 2 ore, distruge complet infectivitatea. Este
sensibil la deshidratare, uscarea pe lam diminund viabilitatea de 5-12 ori.

Consecutiv nghe-dezgheului, titrurile infectante scad de aproximativ 5 ori.

HIV este rezistent la radiaiile UV.
PH-ul la valori extreme (sub 5 i peste 10) l inactiveaz n 10 minute, pH-ul
optim de supravieuire fiind 7,1.
Substanele chimice l anihileaz relativ rapid: aldehida glutartic n soluie
apoas 2% n 30 de minute, peroxidul de hidrogen 6% i exercit aciunea
oxidant n 3-30 de minute, iar alcoolul etilic 70% i iodul cu o concentraie de 10%
n diverse produse, n interval de cteva minute. Derivatele de clor, hipocloritul de
sodiu (5% clor activ), cloramina (25% clor activ)n concentraii de 2% sunt active
rapid, ca i srurile de amoniu cuaternar n concentraie de 0,5-1%. Prezena
materiilor organice atenueaz aciunea substanelor chimice.
B. Variabilitate genetic
Caracteristic major a HIV, aceasta a devenit din ce n ce mai evident o
dat cu izolrile de noi tulpini virale. Predomin mai ales n gena env, datorit
regiunilor hipervariabile. Genele gag i pol sunt mai stabile, modificrile
poteniale morfogenetice sau enzimatice peste anumite limite avnd efect restrictiv.
Dei izolatele HIV 1 din SUA i Africa pot fi diferite n peste 35% din
compoziia de aminoacizi, proprietile biologice/patogenitate nu prezint modificri.
Printr-un efort global de analiz filogenetic a secvenelor HIV s-a reuit
identificarea i divizarea variantelor de HIV 1 n dou grupe: grupul M (major),
multiplele subtipuri fiind ncadrate de la A la J i grupul O (outlier), secundar, nalt
divergent. Tulpinile de HIV 2 sunt divizate n doar 5 subtipuri filogenetic distincte.
Grupul M este rspndit pe glob, cel mai bine caracterizat fiind subtipul B,
rspndit n Europa i America de Nord.
n Africa s-au descris toate subtipurile, dar subtipul A pare dominant. Subtipul
C este izolat mai ales n India i China de Sud, subtipul F n Brazilia, iar subtipurile
H i G n Europa de Est i Africa.

 La noi n ar, este dominant subtipul F. Virusurile grupului O sunt

distribuite mai ales n Africa Central i de Vest. HIV 2 este detectat pe arii
geografice ceva mai restrnse, n Africa de Vest i India.
Diversitatea genetic extensiv se manifest n interiorul fiecrui
subtip i la fiecare pacient, la acetia din urm tulpinile divergente dnd
natere la cvasispecii.
Mecanismele variabilitii genetice
Mecanismele implicate n rata mare de variaie sunt multiple.
Aparinnd virusului:
procent mare de greeli n reverstranscriere i replicare, datorit RT,
care nu are abiliti de proof reading. Procentul de erori 1/10.000-1/100.000
de nucleotide se datoreaz mutaiilor punctiforme, deleiilor, duplicrilor i
recombinrilor. Este probabil i o selecie ulterioar, n funcie de tropism
celular, proprietile antigenice i capacitatea de replicare. Recombinarea n
organismul bolnavului a dou tulpini de virus infectant a fost documentat la
pacieni pereche, so-soie (Zambia), tulpina rezultat fiind o recombinant a
subtipurilor A/C, ca i la pacieni coinfectai cu dou tulpini (unul dintre
cazuri a rezultat prin dubl expunere, consecutiv transfuziilor).
subtipurile virale A, B, C, D, F i H nu sunt recombinante, dar subtipul E
este recombinant cu subtipul A, subtipul G este liniaj recombinant G/A,
subtipul J rezultatul recombinrii regiunilor env de la subtipurile G/C, iar
subtipul I este tot produsul unor recombinri. Pentru unele subtipuri se
poate vorbi de realizarea unui mozaic genomic.

 Dependente de gazd:
Fora motrice a variaiei genetice la HIV este de fapt rspunsul imun i

nevoia de permanent adaptare a virusului, pentru a scpa de

supravegherea imun. S-a observat astfel o acumulare de mutaii a Ag HLA
n leucocite i mutante de scpare a supravegherii n epitopii specifici
limfocitelor T citotoxice. Variaia antigenic vizeaz tot anticorpii
neutralizani, cu apariia de mutante rezistente.
Manifestri fenotipice:
Tropismul celular:
ntre izolatele de HIV exist diferene substaniale privind efectul citopatic n liniile

celulare CD4. Izolatele pot fi divizate n: tulpini M cu tropism pentru macrofage i tulpini
T cu tropism pentru celulele T;
n funcie de abilitatea de a determina sinciii n linia celular MT, pot fi tulpini
formatoare de sinciii-SI sau neformatoare de sinciii-NSI;
raportat la cinetica dezvoltrii n culturi, izolatele sunt fie cu dezvoltare lent i eliberare
de virus (slow/low) fie rapide, cu titruri virale nalte ( rapid/high).

Clasificarea nu este fix, deoarece exist tulpini cu tropism dual sau care

evolueaz de la un fenotip la altul. n general, n stadiul asimptomatic al

infeciei, predomin fenotipul M/NSI/slow-low, care, la debutul SIDA, devine
SI/rapid-high.
Coreceptorii celulari - izolatele NSI utilizeaz aproape exclusiv
coreceptorul CCR-5, iar cele SI, ambii coreceptori. CCR-5 i CXCR-4,
fenomen observat att la subtipurile M, ct i 0. HIV 2 poate utiliza i
receptorii CCR-1 i CCR-2B. Deleiile n gena CCR-5 confer rezisten la
infecia HIV i ncetinete progresia bolii.

 ntre subtipuri se constat diferene specifice privind caracterele

morfofuncionale:
grupul de subtipuri M este distinct de grupul 0:
replicarea HIV 1 grup M, spre deosebire de grup 0, necesit
prezena ciclofilinei A;
subseturi aparinnd grupului 0 sunt rezistente la inhibitori
nonnucleozidici ai RT, pe cnd tulpinile grupului M sunt sensibile;
ntre subtipurile M sunt observate urmtoarele deosebiri:
variantele SI survin mai frecvent la subtipul D;
dei utilizarea coreceptorilor CCR-5 i CXCR-4 depete graniele
dintre subtipuri, subtipul D are tendin s utilizeze exclusiv CXCR4;
variabilitatea cea mai mare n bucla V3 se observ la subtipul D i la
unele subseturi E, forma cea mai conservat a V3 detectndu-se la
subtipul C i la unele subseturi A;
structura TAR este nalt conservat la subtipurile mozaic A/E;
subtipurile A, B, D, F au 2 situsuri de legare pentru factorii celulari
NF-kB, subtipul E, 1 situs, iar subtipul C, 3 situsuri.
Rapiditatea apariiei de noi variante virale nu este deloc neglijabil,
deoarece timpul de njumtire a duratei de supravieuire a celulelor
productoare de virus este foarte scurt, de aproximativ 2 zile. Viremia este
susinut astfel de un proces dinamic, iar nlocuirea tipului de virus slbatic
cu o variant rezistent are loc ntr-un rstimp de aproximativ 14 zile.

BOALA LA OM
A. Patogenie
Ptrunderea HIV n organism se face la nivelul:
mucoaselor urogenitale, rectale sau orale, prin contact hetero- sau homosexual;
perinatal, de la mam la ft;
parenteral, prin soluii de continuitate ale tegumentelor i mucoaselor, injecii,
acupunctur, tatuaje, transfuzii cu snge integral sau derivate contaminate,
transfuzii i transplanturi de la donatori infectai.
Modelul comun este infecia prin mucoase (ano-genital), intele iniiale
celulare fiind celulele Langerhans din lamina propria subiacent acestora.
Virusul transmis n aceast etap este M-tropic, celulele Langerhans exprimnd
coreceptori CCR5. Sunt infectate mai ales macrofagele n curs de
difereniere, cu susceptibilitate crescut n replicare i limfocitele T activate.
Infecia limfocitelor TCD4 favorizeaz progresia spre ganglionii teritoriali i
esuturile mai profude. Intrarea n circuitul sanguin direct prin transfuzie ofer
condiii maxime de acces la limfocitele CD4 i monocitele periferice circulante.
Diseminarea virusului de la situsul de intrare se face pe cale sangvin, fie
ca virioni liberi, fie asociat cu limfocite CD4 sau monocite, spre ntregul sistem
limfatic. La cteva zile dup infecie replicarea virusului n ganglioni este
masiv, reflectat prin viremie, prezena antigenului p24 n snge i
scderea limfocitelor T CD4. Rspunsul imun survine la interval de cteva
sptmni prin creterea numrului de celule T CD8 (care se menine astfel
luni, chiar ani) i apariia anticorpilor seroneutralizani. Ca urmare, nivelul
plasmatic viral scade, iar nivelul limfocitelor T CD4 revine la normal.

 Cu toate acestea, HIV rmne cantonat n sistemul limfoid, fiind reinut n reeaua

celulelor foliculare, dendritice, din centrii germinativi. Aceasta favorizeaz progresia

lent a infeciei, organele limfoide fiind rezervor de virus n faza asimptomatic
de boal. Astfel, n celulele ganglionare se detecteaz ADN viral de 5-1 mai mult
dect n mononuclearele circulante. Diseminarea viral se continu prin intermediul
celulelor foliculare dendritice, care capteaz complexele antigen-anticorp i
infecteaz celulele T activate, n calitate de celule APT.
Replicarea viral nu se limiteaz numai la esutul limfoid, HIV infectnd microgliile,
cellele gigante multinucleate i macrofagele perivasculare din creier , prezena
HIV n neuroni fiind deocamdat controversat.
Perioada de infecie latent asimptomatic este nsoit de replicare viral
permanent, cu creterea ncrcturii virale i distrugerea permanent de
limfocite T CD4. Aceasta este echilibrat prin rennoirea constant a limfocitelor,
aproximativ 5% n fiecare zi.
Trecerea de la forma asimptomatic la forme clinic manifeste
Se face n interval de 2 ani (5% ditre pacieni) pn la 10 ani (50% dintre pacieni).
Factorii care o declaneaz sunt multipli:
stimulare antigenic prin coinfecie cu alte virusuri (herpes, v. citomegalic, v. Epstein
Barr, HHV-6, VHB);
factori genetici, respectiv apartenen la grupul Ag HLA II, DR1 (evoluie mai rapid la
pacienii din aceast categorie);
apariia n organismul gazd de variante virale mai virulente i cu capacitate
distructiv mare pentru limfocitele T CD4; acestea ar rezulta din tulpini cu
citopatogenitate redus care, n condiiile unor cicluri multiple replicative i ale unor
rspunsuri imune deficiente, sufer mutaii i scap de sub supravegherea
imunologic;
statusul nutriional, stresul i stilul de via ale pacientului pot influena evoluia bolii.

Mecanismele patogenetice ce conduc spre SIDA

Aceste mecanisme includ urmtoarele aspecte principale:
a. Distrugerea i depleia limfocitului T CD4
Elementul-cheie n relaia infecie HIV-rezisten imun este distrugerea i
depleia limfocitului T CD4, cu funcii multiple (activarea macrofagelor,
inducerea de activiti T citotoxice i T supresoare, activarea limfocitelor B,
secreie de citokine).
Efectul citopatic ar fi rezultatul:
aciunii virale directe, prin acumulare de ADN viral integrat, sintez
masiv de ARN viral i ARN celular anormal, creterea permeabilitii
membranei celulare prin nmugurirea viral i inducerea de sinciii ce
evolueaz spre liz rapid;
aciunii indirecte, prin urmtoarele mecanisme:
de tip autoimun, deoarece gp120 i g41 conin secvene peptidice
omoloage cu CMH II, care prin autoactivarea LTC declaneaz
rspunsuri umorale autologe i rspunsuri citotoxice care lizeaz
limfocite T CD4 neinfectate;
apoptoza: s-a obsevat in vitro, infecia cu HIV a celulelor limfoblastoide
sau a mononuclearelor periferice. Apoptoza poate aprea in vivo
datorit concentraiilor mari de autoanticorpi sau prin activarea
limfocitului T, cnd macrofagul prezentator de amtigen este infectat.
Proteina Tat este inductoare de apoptoz;
HIV se comport ca superantigen, aceasta conducnd la deleia
subseturilor T purttoare de lanuri V;
prin mecanisme imune de tip ADCC, care previn diseminarea HIV cu
celule infectate.

 b. Inducerea de anomalii funcionale la limfocitele T CD4

Anomaliile funcionale sunt manifestate prin:
scderea expresiei CD4 (inhibarea sintezei CD4 sau complexarea

gp120 cu CD4) i a rspunsurilor proliferative fa de diverse antigene ;

alterarea interaciunilor CD4-CMH II necesare rspunsurilor specifice
fa de antigen;
alterri ale memoriei imune prin infectarea preferenial in vivo a
celulelor T ce exprim CD26 (subpopulaie de limfocite T CD4 de
memorie);
suprimarea producerii IL-2, car afecteaz numrul i activarea
limfocitelor T CD8;
complexul gp120-CD4 induce semnale de activare a limfocitelor T CD4;
interaciunea gp120-CD4 poate determina scderea expresiei TCR pe
limfocitele T.
c. Inducerea de anomalii funcionale la alte tipuri de celule :
macrofagele i monocitele, ca urmare a infeciei cu HIV, sunt
deficitare n declanarea sintezelor de IFN , n funciile
chemotactice i n rspunsurile efectoare de tip ADCC ;
limfocitele B sunt refractare la semnalele de activare T
independente; se constat o cretere a numrului de celule ce
secret anticorpi. Odat cu progresia bolii, numrul celulelor B
scade.
d. Infecia precursorilor celulari hematopietici medulari
Conduce la supresia hematopoiezei observat prin trombocitopenie,
granulocitopenie, anemie i pancitopenie . Totodat, infecia precursorilor T
de origine timic se manifest prin absena creterii i diferenierii limfocitelor T
infectate cu HIV.

 e. Dezechilibre n producia de citokine:

hiperactivarea compartimentului monocite/macrofage cu

hiperproducere de IL-1, IL-6 i TNF-, sub influena
transactivatoare a proteinei Tat;
hiperproducere de proteine antiinflamatoare, IL-1 i IL-10,
care inhib monokinele inflamatoare IL-12. De asemenea,
expresia IL-8 cu rol antiinflamator este crescut in vitro n
celulele infectate cu HIV 1. Expresia genei IL-8 este reglat de
gena Tat la nivel transcripional;
producere sczut de IL-12;
o dat cu progresia bolii, se constat scdearea IL-2 i IFN
(sintetizat de compartimentul Th 1) i creterea sintezelor de
IL-4 i IL-10 (produse de Th2).
Acestea conduc la o hiperreactivare cronic a sistemului imun, n
contrast cu deficienele funciilor limfocitare. Simultan, se produce o activare
policlonal, dar i rspuns anormal fa de antigen.
f. Mecanismele asociate cu infecia sistemului nervos
Sunt incomplet cunoscute. Este probabil c efectului distructiv direct prin
infecie i indirect prin mecanisme imune asupra microgliilor care exprim
coreceptori CCR3 i CCR5, s i se adauge inducerea de citokine cu efect
toxic i distructiv asupra celulei nervoase.
Astrocitele, consecutiv infeciei cu HIV, induc sinteza de TNF , limfokine
IL-1, IL-6 i TNF, microgliile, IL-1, TNF, iar limfocitele T, TNF,
expresia tuturor acestora determinnd disfuncii cerebrale grave.

 Proteinele virale gp120, gp41 i Tat sintetizate la niveluri crescute sunt

toxice pentru celula nervoas i competitive cu factorii neutrotrofici ca

neuroleukinele. Efectul neurotoxic al gp120, care se ataeaz de CCR5 i
CXCR4 (prezeni pe celule ale sistemului nervos), poate fi inhibat de liganzii
naturali ai acestora, SDF1, MIP1, MIP1 i RANTES n culturi celulare
CHP100 de neuroblastom uman. Lezarea oligodendrocitelor conduce la
distrugeri mielinice i mielopatie vacuolar.
n ansamblu, progresia infeciei HIV ctre SIDA exprim anularea
treptat a tuturor capacitilor de aprare ale sistemului imun .
B. Aspecte clinice
Evoluia infeciei
Evoluia clinic a infeciei HIV a fost bine studiat. Dei progresia spre SIDA
are loc la majoritatea indivizilor HIV infectai, la un procent mic infecia HIV
nu progreseaz pe o perioad extins de timp. Aceast ultim descoperire,
mpren cu observaiile c rspunsul imun specific anti-HIV poate fi detectat
la indivizii care au fost expui de mai multe ori la infecia cu HIV, n ciuda
faptului c ei sunt seronegativi, au dus la concluzia c infecia HIV poate fi
efectiv controlat sau chiar prevenit de rspunsul imun.
Pe baza duratei infeciei HIV i a modificrilor de cinetic virusologice
i imunologice observate de-a lungul infeciei HIV, au fost descrise trei
pattern-uri dominante:
80-90% din persoanele infectate HIV sunt persoane denumite progresori
tipici, i au o medie de supravieuire de aproximativ 10 ani;
5-10% din persoanele infectate HIV sunt rapid progresori, i au o medie
de supravieuire de 3-4 ani;
5% din persoanele infectate HIV nu prezint o progresie a bolii pe o
perioad lung de timp (cel puin 7 ani), i sunt denumii non-progresori
pe termen lung (LTNP).

Infecia HIV- SIDA

Expresia clinic a modificrilor
patogenetice a fost sistematizat,
astfel nct supravegherea bolnavului,
aplicarea tratamentului i urmrirea
epidemiologic s se fac ntr-un
cadru unitar.
Clasificarea internaional HIV-SIDA
(CDC, MMVR, 1993;
Bull.Epidemiologique, 1993), n
scopul de a caracteriza definiia de
caz, separ trei categorii clinice
(pentru aduli i adolesceni peste 13
ani), n raport cu fazele succesive ale
bolii (vezi tabelul).
Categorii de celule T CD4+ (n funcie
de numr)CATEGORII CLINICE
AInfecie HIV asimptomatic, acut,
primar, cu limfadenopatie primar
generalizatBSimptomatic, fr
caracteristici A sau CCCaracteristici
indicatoare de SIDA1)
500/lA1B1C12) 200499/lA2B2C23) < 200/l.Numr de
celule T, indicator de SIDAA3B3C3
Categoria A
Infecia primar acut:
Perioada de incubaie dureaz de la
cteva zile pn la 3 luni.

Categorii de
celule T
CD4+ (n
funcie
de
numr)

CATEGORII CLINICE

A
Infecie HIV
asimptom
atic,
acut,
primar,
cu
limfadeno
patie
primar
generaliz
at

B
Simptomatic
, fr
caracteri
stici A
sau C

C
Caracteristic
i
indicato
are de
SIDA

1) 500/l

A1

B1

C1

2) 200-499/l

A2

B2

C2

3) < 200/l.
Numr de
celule T,
indicator
de SIDA

A3

B3

C3

Categoria A
Infecia primar acut:
Perioada de incubaie dureaz de la cteva zile pn la 3 luni.
Debutul poate fi complet asimptomatic sau de tip infecios nespecific
(sindrom retroviral). La 50-75% dintre pacieni se constat febr,
oboseal, artralgii i mialgii, faringit, erupii maculo-papulare, redoarea
cefei, limfadenopatie generalizat sau sindrom mononucleozoic, cu sau fr
alte manifestri. Rar se pot observa mielo- sau encefalopatii.
Perioada acut nu dureaz mai mult de 2-3 sptmni, remisiunea fiind
complet.
Primoinfecia se caracterizeaz prin replicare viral intens i
ncrctur mare de virus circulant.
n prima sptmn de boal ncrctura viral atinge 10.000 de copii de
provirus/106 mononucleare periferice, nivelul scznd n urmtoarele 3
sptmni;
HIV se poate izola din mononuclearele circulante periferice i din LCR, n
cazurile de sindrom meningeal;
antigenul p24 este identificat n plasm, dar devine nedetectabil n
urmtoarele sptmni.
n aceast faz rspunsurile imune sunt prompte, controlnd infecia;
anticorpii de tip IgM sunt detectai dup 3-5 zile, ating maximum la 2-3
sptmni i dispar n 2-3 luni;
anticorpii IgG neutralizani apar la intervale de 1 sptmn, cu concentraii
mari la 3-4 luni i persist ndelungat.

 Infecia asimptomatic:
Perioada de laten clinic ce urmeaz fazei acute se poate prelungi pn

la aproximativ 10 ani, n absena tratamentului.

Infecia este recunoscut, n primul rnd, prin examenele de laborator,
care demonstreaz scderea limfocitelor T CD4 i inversia raportului
celule T CD4 helper/ T CD8 supresoare, ca i prezena seroconversiei.
Clinic, la unii pacieni asimptomatici se poate observa o limfadenopatie
generalizat persistent. Ganglionii au dimensiuni ce depesc 1 cm, cu
localizare preferenial n zonele cervicale posterioare. Chiar dac, din
punct de vedere clinic, bolnavul nu acuz disconfort, infecia HIV
progreseaz, ncrctura viral se amplific, iar deficienele imune se
accentueaz.
Categoria B (infecia simptomatic):
Clinic, simptomele iniiale curente au caracter relativ minor: febr,
transpiraii nocturne, tulburri gastrointestinale, slbire.
Acestora li se adaug simptome cu severitate crescut i nrutirea
unor markeri de laborator, respectiv scderea numrului de celule T CD4
la 200-500/ mmc.

Categoria C (SIDA stabilizat):

Corespunde stadiului de SIDA instalat.
Clinic, se caracterizeaz prin:
febr persistent, cu scdere n greutate, fr cauze aparente (10% din
pacieni);
apariia infeciilor oportuniste cu ageni bacterieni, virali sau parazitari
care, n gazde normale, nu determin deloc mbolnviri sau determin forme
de boal controlabile. Manifestrile oportuniste apar cnd limfocitele T CD4
scad la 50-300/mmc. Unele dintre acestea, ca herpesul sau candidoza oral,
se asociaz infeciei HIV n fazele timpurii de boal. Infeciile cu M.
tuberculosis i emergena de tulpini rezistente sau M. avium (forme
diseminate grave) sunt frecvente i nrutesc evoluia bolii. Micozele
(histoplasmoza, coccidioidomicoza) au, de asemenea, impact negativ.
Pneumonia cu P. carinii se rezolv mai uor prin chimioprofilaxie
(trimetoprim-sulfametoxazol);
apariia neoplaziilor de tipul sarcomului Kaposi, leukoplakiei cu celule
proase care survin devreme, fiind uneori primul indicator de infecie HIV.
Alte tipuri de neoplazie ca limfoamele non-Hodkiniene, cancerul cervical etc,
sunt consecina scderii supravegherii imune, dar probabil i a activrii unor
oncogene;
tulburri neurologice, ca manifestri trzii ce debuteaz cu deficite de
concentrare, cognitive i de memorie, disfuncii motorii, incontinen sau
agitaie psihomotorie. Forma grav de manifestare a encefalopatiei HIV este
demena asociat cu SIDA, ADC (AIDS dementia complex).
Imunosupresia sever i intesificarea replicrii virale
Este atestat de markeri ce ilustreaz gravitatea i progresia bolii:

Markeri ai rspunsului imun celular:

scderea numrului total de limfocite (normal: 1200-3500/mmc);
scderea numrului de limfocite T CD4+ (normal: 500-1500/mmc);
reducerea numrului de limfocite T CD8+ activate;
scderea rspunsurilor fa de antigenele virale a limfocitelor T CD8+;
inversarea raportului T4/T8 (normal: );
diminuarea reaciilor de tip hipersensibilitate ntrziat (anergie);
se asociaz cu anemie, trombocitopenie.
Markeri serologici:
antigenul p24 este detectat n ser n faza acut a bolii, datorit replicrii
masive virale; dispare n faz asimptomatic i reapare n faza tardiv,
fiind element de prognostic sever a infeciei;
ac p24 i p17 detectai dup trecerea n faza asimptomatic prezint, o
dat cu evoluia SIDA , niveluri din ce n ce mai sczute;
creterea nivelului viremiei;
niveluri crescute de -2-microglobulin (normal n ser: <2,4 mg/l la aduli i
<4-5 mg/l la copii). -2-microglobulina apare pe suprafaa celulelor
nucleate consecutiv activrii nucleare. Creteri de peste 7 mg/l confirm
trecerea la stadiul de SIDA;
niveluri crescute de neopterin, metabolit de guanozin-trifosfat, n urma
stimulrii macrofagelor de IFN (normal n ser <25 mmoli/l). Nivelul crescut
semnific activare imun;
concentraii crescute de receptor solubil TNF i receptor solubil IL-2;
concentraii crescute de IgA i IgE.

Markeri virali:
conversia fenotipului viral de la NSI la SI, nsoit de creterea virulenei i
exprimat prin citopatogenitate crescut;
diversificarea tropismului celular, creterea cineticii de replicare;
abiliti noi de scpare de supravegherea imun , rezisten la anticorpii
neutralizani.
Pentru simplificarea sistemului de ncadrare i, n consecin, de
supraveghere al bolnavilor, CDC a revizuit definiia cazului de boal
SIDA i sistemul de clasificare la aduli i adolesceni. Astfel, au fost
inclui ca bolnavi avnd SIDA persoanele infectate cu HIV care au
limfocite T CD4 sub 200 /ml sau limfocite T CD4 sub 14 din totalul de
limfocite, ca marker principal de imunosupresie. Au fost incluse la
infeciile cu rol de agravare a SIDA i categoriile de mbolnviri clinice:
tuberculoza pulmonar, pneumonia recurent i cancerul cervical
invaziv.
Evoluia infeciei HIV este n mod constant letal, media bolii fiind de 10
ani, cu variaii de supravieuire ntre pacieni.
ntr-un studiu efectuat la San Francisco s-a constatat c unii dintre indivizi
infectai cu HIV i monitorizai, aproximativ 20%, au rmas asimptomatici
peste 10 ani, iar 12% au prezentat valori normale ale limfocitelor T CD4.
Urmtoarele elemente ar contribui la acesta:
rspunsuri antivirale puternice de tip celular CD8;
infecia cu tulpini HIV mai puin virulente;
ncrctura viral plasmatic redus;
prezena de anticorpi neutralizani antivirali eficieni, nu de anticorpi
potenatori ai infeciei.

 Aspecte clinice ale infeciei HIV la copil

Infecia HIV la copii se transmite de la mam seropozitiv, congenital in

utero, n cursul naterii, perinatal sau prin alptare, mai puin prin transfuzii
de snge sau derivate contaminate.
Clinic, simptomatologia infeciei HIV difer de aeea a adultului prin:
absena simptomatologiei de tip primoinfecie (sindrom acut),
majoritatea copiilor nscui din mame seropozitive fiind asimptomatici la
natere;
boala debuteaz n cursul primului an de via, de la vrsta de 6-10 luni,
dar n cazul transmiterii HIV prin transfuzie incubaia este mai mare;
pentru o perioad de aproximativ 18 luni, simptomatologia caracteristic
este candidoza oral, hepatosplenomegalia, parotidita, pneumonia limfoid
interstiial;
SIDA manifest sub vrsta de 24 de luni intereseaz practic toate
organele: 50-90% dintre copii prezint anomalii ale sistemului nervos,
ntrziere mintal, encefalopatie, neuropatii periferice, microcefalie, atrofie
cerebral. Aciunea viral direct s-a demonstrat prin izolarea virusului din
LCR, prezena genomului HIV n esutul cerebral, sintez intratecal de
anticorpi specifici. Cardiomiopatia, pericardita sunt o complicaie
caracteristic copiilor. Compicaiile renale (sindrom nefrotic, nefrita acut
etc), gastrointestinale (anorexie, casexie, enterit), tegumentare (erupii de
tip divers, seboree) sau pulmonare (pneuonie interstiial cu limfocite sau
pneumonie cu P. carinii) alctuiesc un tablou patogenetic complex, la care
se pot aduga neoplaziile de tip limfomatos, sarcoul Kaposi etc.

 Markerii de laborator ai infeciei sunt:

depleia limfocitelor T CD4, dar creterea numrului de limfocite T CD8, cu
inversarea raportului CD4/CD8; corelarea dintre numrul de T CD4 i severitatea
bolii este mai puin evident dect la adult;:
hipergamaglobulinemie, IgG sau IgA, element de diagnostic pentru copii nscui
din mame seropozitive, indic pronostic sever;
alterri ale rspunsurilor imune de tip celular.

C. Imunitate
Organismul reacioneaz fa de infecia HIV chiar dac evoluia final este

exitusul. Intensitatea i precocitatea rspunsurilor vor influena ns durata

supraviuirii.
Rspunsul umoral
Este n general lent, aprnd relativ trziu dup primoinfecie, la
aproximativ 1-6 luni. Perioada n care anticorpii sunt nedetectabili a fost
denumit fereastr imunologic.
n majoritatea situaiilor, ca urmare a perioadei iniiale de viremie nalt i a
nivelului crescut de antigen p24, la aproximativ 10-21 zile de la debut se
produce seroconversia asociat sindromului acut. Primii detectai sunt
anticorpii IgM, ce ating maximum la 2-5 sptmni, dar dispar dup
aproximativ 3 luni, la scurt interval dup aceea anticorpii fiind de tip IgG.
Investigai cu Western blot, acetia sunt dirijai n ordinea apariiei, nti fa
de gp160 i p24, apoi fa de gp120 i gp41. Anticorpii fa de gp160 i
gp41 persist ntreaga via. Anticorpii anti p24 sunt markeri importani
de progresie a bolii, deoarece n ultimele stadii ale acesteia tind s
dispar.

 Protecia de tip umoral este atribuit anticorpilor seroneutralizani .

inta principal a acestora sunt structurile virale codificate de gena env:

gp160, gp120 i gp41, precum i, foarte probabil, proteina MA p17.
Implicarea anticorpilor neutralizani n stoparea progresiei bolii trebuie
evaluat n funcie de urmtoarele observaii:
activitatea neutralizant fa de tulpina omoloag la diveri pacieni este relativ
moderat, titrurile observate situndu-se ntre 1/10 i 1/100;
n modelele experimentale animale (cimpanzei), protecia pasiv cu anticorpi
neutralizani fa de inocularea cu HIV 1 este eficace numai dac titrurile sunt
foarte nalte i intervalul dintre administrarea anticorpilor i inocularea cu virus
este foarte mic;
apariia mutanilor scpai de supravegherea imunologic face imposibil
neutralizarea acestora;
distrugerea structurii centrilor limfatici germinativi va avea ca rezultat producerea
de anticorpi cu eficacitate mic fa de antigen;
o dat cu evoluia bolii, anticorpii neutralizani tind s fie nlocuii de anticorpi
potenatori ai infeciei.

ntre HIV1 i HIV 2 exist rspunsuri seroneutralizante ncruciate, unele

seruri de la indivizi infectai cu HIV 2 neutraliznd HIV1.

Anticorpii potenatori ai infeciei, ADE (antibody dependent
enhancement), au activitate opus proteciei imune, facilitnd intrarea
virusului n celul. Spre deosebire de anticorpii neutralizani care, prin
ataare de gp120 i ndeprtarea acesteia inactiveaz virusul, anticorpii
potenatori, consecutiv legrii de gp120, induc modificri conformaionale
ce favorizeaz fuziunea i intrarea n celul .
Mecanismele de potenare vizeaz ptrunderea n celul via receptori Fc
sau receptori pentru complement C.

 Citotoxicitatea celular mediat de anticorpi -ADCC- este indus de anticorpi

dirijai fa de epitopi ai gp120 i gp41. Celulele infectate mbrcate n complexe

antigen-anticorp sunt recunoscute de celule NK i distruse. ADCC este important
mai ales dup intrarea virusului n celul. O dat cu progresia bolii, titrurile
anticorpilor implicai n acest proces descresc.
Rspuns mediat celular
Limfocitele T citotoxice CD8 (LTC-CD8):
a. au rolul de a distruge celulele infectate cu virusuri prin mecanisme
citotoxice, restricionate de CMH I i care necesit contact direct ntre celule.
Rspunsul este dirijat fa de antigene ale proteinelor env, gag, pol i Tat.
Controlul infeciei de ctre limfocitele T CD8 este atestat de activitatea intens n
faza iniial a infeciei.
S-a constatat c:
indivizii cu perioade lungi asimptomatice prezint rspunsuri eficiente de tip LTCCD8;
persoanele expuse masiv la infecie i care rmn indemne prezint rspunsuri
LTC-CD8 eficace;
experimental, limfocitele LTC-CD8 inhib replicarea HIV in vitro, dar i in vivo,
rspunsurile LTC-CD8 au un spectru larg, ncruciat ntre cladele A, B, C i G.
b. Protecia fa de infecie HIV a limfocitelor T CD8 se realizeaz i printr-o
activitate de suprimare a replicrii HIV, prin mecanisme necitolitice.
Mecanismele supresiei replicrii HIV de ctre LTC-CD8 nu sunt cunoscute.
Boala progreseaz n prezena unor rspunsuri LTC active. n fazele finale
se observ ns i scderea celulelor T CD8. Evoluia negativ s-ar datora:
descreterii numrului de precursori; deficienelor n recunoaterea antigenului.

 Limfocitele T CD4

Funciile acestora ncep s scad chiar din fazele incipiente ale bolii

deoarece:
se produce o discordan n activitatea subseturilor TH1 i TH2;
rspunsurile de tip TH1 predomin la pacienii asimptomatici, favoriznd
inducerea de rspunsuri celulare imune protectoare;
la pacienii cu SIDA este crescut reactivitatea subsetului TH2 care, prin
producere de IL-4 i IL-6, determin activarea celulelor B i
hipergamaglobulinemia;
subsetul TH2, prin secreie de IL-10, inhib activitatea TH1 secretoare
de IL-2, cu funcii helper pentru activitatea citotoxic CD8;
disfunciile n activitatea limfocitelor T CD4 conduc la proliferarea
policlonal i hipergamaglobulinemie.
Celule NK
Recunosc i distrug celulele infectate cu HIV, independent de CMH. Au rol
n ADCC. O dat cu progresia bolii, se observ i scderea numrului de
NK.
DIAGNOSTIC DE LABORATOR: vezi ndrumar lucrri practice
EPIDEMIOLOGIE
Infecia HIV a evoluat rapid, rspndindu-se global, ntr-un interval scurt
de timp (aproximativ 20 ani) de la cteva cazuri raportate n anii 1981-1982,
pn la 30-40 de milioane de indivizi infectai n jurul anului 2000.

 Dinamica i caracteristicile procesului epidemic demonstreaz achiziia n

timp a unor caractere dependente de aria geografic, sex, vrst, profesie,

condiii socioeconomice.
OMS a raportat global (187 de ri): n 1993, 851.628 de cazuri de SIDA, cu
14 milioane de persoane infectate, dintre care 1 milion de copii, iar n 1994,
1.025.073 de mbolnviri cu SIDA i aprox.18 milioane de infectai.
rile dezvoltate din Europa, America de Nord (SUA i Canada),
Oceania (Australia, Japonia i Noua Zeeland) au cumulat n 1990
aproximativ 1.500.000 de persoane infectate. Se consider c cifrele
subestimeaz extinderea infeciei, mai ales n rile Europei de Est i n
fosta Uniune Sovietic. n aceste regiuni s-au nregistrat izbucniri mici,
localizate, cauzate de practici medicale incorecte. Un exemplu sunt focarele
mici din Romnia, care au totalizat 54% dintre cazurile de SIDA la copii,
raportate n Europa n 1990.
Conform raportului Comisiei Naionale de Lupt Anti SIDA, n iulie 2001,
dintr-un total de 7.770 de cazuri de SIDA, 6.436 sunt raportate la copii i
numai 1.334 la aduli.
n rile africane, n 1992 ratele cele mai sczute (<0,1%) s-au raportat n
Africa de Nord i Madagascar, iar cele mai mari (>10%) n teritoriile
subsahariene.
America Latin i zona Caraibelor: n 1993 s-au raportat aprox. 250.000
de cazuri de SIDA i un total de aproximativ 1,5 milioane de indivizi infectai.
Asia: infecia HIV s-a introdus mai trziu pe continentul asiatic, la sfritul
lui 1992 raportndu-se aproximativ 3.000 de cazuri de SIDA, numrul de
persoane infectate estimat de OMS fiind de aproximativ 1.500.999 de
cazuri. n ultimii 5 ani, s-a observat o rspndire rapid n teritorii ca sudul
Chinei (provincia Hunan), Thailanda, Myanmar, India i Malaezia.

PROFILAXIE
Profilaxie nespecific
Msurile generale de profilaxie nespecific vizeaz:
n primul rnd transmiterea sexual prin:
sex protejat, cu utilzarea prezervativului;
evitarea vagabondajului sexual, a relaiilor sexuale cu persoane suspecte a
face parte din grupuri cu risc crescut;
evitarea turismului sexual, zonele geografice n care se practic acesta
avnd risc crescut.
Prevenirea transmiterii prin abuz de droguri necesit msuri complexe:
programe de educare i tratare a toxicomanilor;
la toxicomanii cu dependen incurabil, strategii privind punerea la
dispoziie de seringi de unic folosin, consiliere i evitarea drogrii n grup.
Transmiterea perinatal implic:
prevenirea infeciei la femeile tinere, mame poteniale;
consiliere i asisten medical n cursul graviditii i naterii, tratament
antiretroviral atunci cnd este indicat, hrnire artificial a nou-nscutului, nu
prin alptare.
Transmitere prin transfuzii, derivate de snge, transplant de organe:
selecionarea donatorilor i investigarea exhaustiv pentru eliminarea
prezenei HIV;
utilizarea de tehnologii care, n cazul unui risc rezidual, s inactiveze virusul;
actualmente, prin biotehnologie se pot prepara factorul antihemofilic A
(factor VIII) i factorul antihemolitic B (factor IX).

 Transmitere profesional:
cultivarea i manipularea HIV se va face n laboratoare echipate pentru

hazard biologic de nivel 3, dotate cu aer condiionat steril i cabinete cu aer

laminar; vor fi asigurate circuitele materialelor infectate, a celor sterile i a
personalului de laborator;
probele suspecte a fi infectate, care trebuie supuse diagnosticului, vor fi
protejate pentru a evita riscul contaminrii. Prelucrarea se va face n arii
special destinate. n practica medical curent:
conduita principal de prevenie este evitarea contactului personalului
medico-sanitar cu snge, secreii i excreii ale pacienilor, purtarea
mnuilor i a echipamentului de protecie fiind obligatorie;
asigurarea sterilizrii corecte a instrumentarului care nu este de unic
folosin;
utilizarea de seringi sau materiale de unic folosin, cu distrugerea
ulterioar a acestora;
dezinfecie curent cu detergeni, soluii de hipoclorit, de formol, etc.
Profilaxie activ - vaccinuri
Prepararea unui profilactic eficace anti HIV este dependent de o suit de
aspecte:
cunotine imprecise privind reaciile imune eficace i factori determinani n
protecia fa de virus;
rata nalt de mutaii a HIV, variabilitatea extrem, interrelaiile dintre clade
(cea mai bine cunoscut este B);
lipsa unui model animal experimental;
necunoaterea mecanismelor de stimulare a proteciei mucoaselor, a
sintezei de IgA, nu numai de IgG;

 cunoaterea incomplet a mecanismelor ce conduc la scparea de sub

supravegherea imunologic a virusului;

organul int n HIV este sistemul imun n totalitatea lui;
una dintre etapele multiplicrii virale este integrarea n genomul celulei
gazd.
Au fost experimentate urmtoarele tipuri de vaccinuri:
vaccinuri coninnd virus ntreg;
vaccinuri obinute prin inginerie genetic:
vaccinuri recombinate exprimnd Ag rgp160, rgp120, n celule de
insecte, drojdie i mamifere;
peptide sintetice:
hibrid sintetic obinut din peptide V3 coninnd epitopi selecionai de tip B,
T, helper, LTC i ADCC);
sistem complex de Ag coninnd secvene V3, epitopi B, CD4, LTC i
ADCC;
HGP 30;
Ty p24 VLP;
vaccinuri recombinate cu vectori vii; vectorii folosii sunt: vector
v.vaccinia, vector canarypox, BCG.

 TRATAMENT
Are ca scop intervenia direct i inhibiia replicrii virale la diverse niveluri

ale replicrii virale

a. Substane ce acioneaz n primele stadii de replicare, inhibnd
ataarea viral:
analogi solubili ai CD4;
proteine himerice;
protein hibrid recombinat;
PRO-524 (CD4- IgG2), rezultat din asocierea CD4- Ig;
peptidul T-20, derivat din C-terminal al gp41;
combinaia PRO542- T20.
b. Ageni care inhib migrarea spre nucleu a ADN proviral i
integrarea:
Arctigenin i Trachelogenin, care inhib aciunea integrazei, dar sunt toxice.
c. Inhibitori ai translaiei:
RO-5-3335, 7cloro-5 (2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin 2-H;
RO-24-7429;
RBP9-27;
oligomer complementar secvenei de iniiere a genei rev;
oligonucleotide de sintez antisens.
d. Inhibitori ai maturrii, asamblrii i nmuguririi virale :
Castanospermina i Deoxinojimicina;
IFN .

e. Terapie genic
Chimioterapicele antiretrovirale au aciune limitat.
Mecanisme de aciune: inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei;
inhibitori nenucleozidici; inhibitori ai proteazei.
Terapia se stabilete n funcie de:
stadiul infeciei HIV;
prezena semnelor de imunodeficien;
apariia unor infecii oportuniste;
vrsta pacientului;
stri fiziologice-graviditate;
tolerana fa de medicaie.
Terapia antiretroviral pentru obinerea de rezultate optime este
condiionat de:
polichimioterapie - administrarea mai multor chimioterapice: rezultate de
nalt eficien;
trichimioterapia - d rezultate bune n timp scurt, dar i pe termen lung;
monoterapia este contraindicat.
Monitorizarea tratamentului se realizeaz prin:
control clinic sistematic;
investigarea markerilor imunologici: numrul limfocitelor T CD4;

investigarea markerilor virali;

detectarea rezistenei virale fenotipice i genotipice.
Efectul tratamentului instituit, aplicat i monitorizat corect, este
indiscutabil pozitiv, prin prelungirea duratei de supravieuire i
ntrzierea apariiei infeciilor oportuniste ncetinindu-se progresia bolii.
Tratamentul este ns limitat de faptul c aciunea sa nu este virulicid,
contribuind activ la diminuarea replicrii virale, dar nu i la sterilizarea
infeciei.
Celulele infectate sunt parial distruse, iar accesul chimioterapicelor la
structurile limfatice profunde i sistemul nervos este restrns.
Un alt aspect important este acela c tratamentul nu elimin provirusul
integrat i poate contribui la selecionarea de mutante rezistente.

VIRUSURI ONCOGENE

Virusuri ADN
Virus

Boli tumorale la om

Virus

Fam. HERPESVIRIDAE
V. simian saimiri (maimuta)
V. herpetice (HVS I-II)
V. Epstein-Barr

V. citomegalic
Fam. HEPADNAVIRIDAE
V. hepatitei B

Cancer de col uterin

Limfom Burkett
Carcinom nazofaringian
Sarcom imunoblastic
Sarcoame in imunodepresie

Carcinom hepatocelular

Fam. POLYOMAVIRIDAE
V.Polyoma umane
V.B.K si V.J.K.
Fam. POXVIRIDAE
V. molluscum contagiosum

Leucemii acute, limfoame

cu celule T la alte
specii decat cele de
origine
Carcinom renal Lucke
Neurolimfomatoza aviara
Limfom

Fam. ADENOVIRIDAE

Fam. PAPILLOMAVIRIDAE

V. Lucke (broasca)
V. Marek (pasare)
V. Hinze (iepure)

Boli tumorale la animale

Benigne: veruca, hiperplazia

focala epiteliala orala
Maligne: cancer de col uterin,
carcinom tegumentar

Tumori benigne (negi)

V. hepatitei veveritelor

Carcinom hepatocelular

Adenovirusuri
3,7,11,12,14,16,18
Adenovirusuri simiene si
bovine

Sarcoame, limfoame,
limfosarcoame la
soareci sau sobolani

V. papilomului Shope
(iepure salbatic)
V. papiloamelor bovine

Tumori benigne sau

maligne la iepurele de
casa
Tumori benigne sau
maligne la bovine

V. polyoma (soarece)
SV40 (maimuta)

Tumori maligne la
rozatoare
Tumori maligne la hamster

V. myxomului (iepure)
V. Yabapox (maimuta)

Tumori maligne la iepure

Tumori benigne

Virusuri ARN

Virus

Boli tumorale la om

Virus

Boli tumorale la
animale

Fam.
RETROVIRIDAE
Subfam. Oncovirinae
Oncovirus C
HTLV I-II

Virusuri endogene

Oncovirus A,B,C,D
(mamifere, pasari,
Leucemia cu celule T
reptile)
a adultului
Leucemia cu celule
paroase,
limfoame
?

Leucemii, limfoame si
sarcoame la toate
speciile