RETROVIRUSURI

HIV

Definiie
Retrovirusurile sunt virusuri ARN cu sens pozitiv, complexe. Baltimore i Temin au artat c retrovirusurile codific o polimeraz ADN ARN-dependent ( reverstranscriptaz) i se replic printr-un intermediar ADN care se poate integra n genomul celular.

Istoric
n anul 1981 2 grupuri independente de cercettori au diagnosticat infecia cu HIV la grupul celor 4H (heroinomani, hemofilici, homosexuali, haitieni). Robert Gallo i Montagnier au observat c acest grup de risc, 4h mor cu o infecie oportunist, pulmonar din cauza bolii de baz, SIDA.

Retrovirusurile umane endogene i exogene

1. 2. Oamenii pot fi infectai similar cu alte animale vertebrate cu retrovirusuri care exist n dou forme : Ca elemente normal genetice n ADN-ul cromozomal (retrovirusuri endogene) Ca virusuri ARN transmise orizontal interuman (virusuri exogene ca HIV i ca virusul determinant al human T cell leukemia , HTLV). Retrovirusurile endogene la animale i la oameni probabil evoluiaz ca elemente transpozabile , unele ctignd abilitatea de a se mbrca ntr-o structur de virion , apoi prsesc celula i infecteaz alte celule.

Tipuri de retrovirusuri umane endogene i exogene

Retrovirusurile conin genom ARN i ciclul infecios presupune copierea ARN-ului viral n ADN. Virusul conine i o ADN polimeraz ARN dependent sau reverstranscriptaz care va transcrie genomul ARN ntr-un ADN intermediar dublu catenar. Acest ADN se va integra covalent n ADN-ul celulei i devine un element genetic permanent n celula gazd. Retrovirusurile exist, n dou forme: 1. ca virioni ARN care se elibereaz din celul prin nmugurire i pot infecta alt celul; 2. ca provirusuri ADN care pot fi active sau mute.

 Provirusurile exist natural n majoritatea vertebratelor ca i n nevertebrate i sunt prezente n n celulele germinale ca gene "normale. Retrovirusurile sunt unice din acest punct de vedere. Genele oamenilor conin un numr de secvene retroviral-like sau retrovirale n ADN-ul genomic dar majoritatea sunt silenioase i devin pseudogene. Una sau mai multe din aceste gene pot fi exprimate n condiii normale sau patologice, acestea sunt virusurile "endogene i au rol n patogenia leucemiilor i a unor dezordini imunologice la animale. Retrovirusurile endogene sunt elemente transpozabile care sunt prezente n forme inferioare de via (ciuperci, insecte).

 Unele retrovirusuri pot fi transmise orizontal de la animal la animal sau interuman. HTLV-1 este asociat cu leucemia cu celule T i cu parapareza spastic; HTLV-2 este asociat cu leucemia hairy cell; HIV este asociat cu sindromul imunodeficienei cptate (AIDS).

 n timp ce majoritatea retrovirusurilor endogene nu sunt patogene, virusurile exogene transmise orizontal sunt patogene. Bolile omului sau ale animalelor produse sau asociate cu retrovirusurile endogene transmise orizontal include leucemia felinelor sau sarcoamele , leucemiile sau sarcoamele puilor,ale oarecilor, ale bovinelor, leucemia cu celule T adulta a oamenilor, parapareza spastic a omului i SIDA. Spumavirusurile nu au fost asociate cu boli ale omului.

Clasificare
Retrovirusurile sunt clasificate n trei familii: Oncovirusururi, Lentivirusuri, Spumavirusuri. Oncovirusurile sunt virusurile care determin neoplasme . Lentivirusurile sunt virusuri care determin infecie lent asociat cu boli neurologice sau imunosupresive. Spumavirusurile nu determin boli la om.

Human Immunodeficiency Virus

Manifestri clinice HIV este un virus transmis orizontal exogen i este asociat cu trei tablouri clinice : 1. infecia asimptomatic; 2. infecia acut cu simptome care include febra, transpiraii, mialgi sau artralgii,durere n gt, limfadenopatia, grea, vrsturi,diaree, cefalee, erupie. 3. sindromul imunodeficienei cptate (SIDA) caracterizat prin imunodeficien acut nsoit de infecii oportuniste , de neoplasme,i de manifestri neurologice.

Nu este cunoscut ce proporie din infeciile noi prezint sindromul acut. Adesea sunt transmise simultan alte infecii. Dup infecia iniial urmeaz o lung perioad asimptomatic. n timpul acestei periode exist o scdere lent, progresiv a numrului de limfocite T4 i o cretere a limfocitelor T8. Unele persoane menin relativ constant numrul de limfocite T4.

Structura
HIV este un virus ARN sferic, complex, de 80-120 nm diametru . Anvelopa conine glicoproteine care se ataeaz n timpul nmuguririi. Virusul const n : 1. Anvelopa extern alctuit din stratul dublu lipidic care include glicoproteinele gp 120 i gp 41;

2.
3. 4. 5.

O protein intern core (proteinele p15, p17, i p24);

Un ARN viral complexat cu reverstranscriptaza. Virionul conine 10-50 copii ale reverstranscriptazei legate de cele 2 molecule de ARN. Genomul HIV are 10 kilobaze . HIV-2 codific o gen similar cu a virusului simian SIV.

Structur HIV
Virusul const n : Anvelopa extern alctuit din stratul dublu lipidic care include glicoproteinele gp 120 i gp 41;

O protein intern core (proteinele p15, p17, i p24); Un ARN viral complexat cu reverstranscriptaza. Genomul HIV are 10 kilobaze. HIV-2 codific o gen similar cu a virusului simian SIV.

Structur HIV

Patogeneza infeciei HIV

Mecanismul patogenic al infeciei HIV

Patogeneza infeciei HIV

Sindromul imunodeficienei cptate este manifestarea trzie a infeciei cu HIV. SIDA este caracterizat rprin depleia marcat a celulelor T4, ceea ce conduce la un raport inversat T4/T8 (normal 1.5/1 pn la 2.0/1. Imunodeficiena progresiv este urmat de o serie larg de infecii oportuniste i de neoplasme ,cea mai frecvent fiind pneumonia cu Pneumocystis carinii i sarcomul Kaposi. Alt manifestare este encefalopatia SIDA ( complexul SIDA demen). Acest sindrom este caracterizat prin semne neurologice ca demena progresiv i neuropatia perferic .

Manifestri clinice ale infeciei HIV

Clasificare i tipuri antigenice

HIV este clasificat ca retrovirus deoarece conine reverstranscriptaz. Este virusul tip D n familia Lentivirus. Cele 2 tipuri antigenice majore (HIV-l and HIV-2) se difereniaz prin anticorpii la glicoproteinele anvelopei. Cele 2 tipuri au comune 40% din ncrctura genetic. Nu se tie dac sunt egale n patogenitate. Amndou tipurile determin SIDA dar se pare c HIV2 este mai puin eficiemnt n determinarea bolii. Diferite izolate de HIV-l i de HIV-2 au o considerabil variabilitate genomic i antigenic. Variabilitatea este observat i la acelai individ n timpul infeciei.

Multiplicare
Primul pas n infecia HIV este legarea de nalt afinitate a glicoproteinei gp 120 a anvelopei la receptorul CD4 . Receptorul CD4 receptor este prezent pe suprafaa a numeroase celule ca limfocitele T4, monocitele i macrofagele. Urmnd atarii la CD4 urmeaz multiplicarea HIV. n contrast cu infecia HTLV faza final a replicrii HIV implic nmugurirea a numeroi virioni de pe suprafaa celular i determin liza celular.

Patogeneza
Ataarea glicoproteinei anvelopei HIV este un pas important n patogeneza infeciei. Limfocitele T4 joac un rol central n rspndirea infeciei. Sunt mai multe ci n care HIV poate altera limfocitele T4. 1. Replicarea HIV poate ucide limfocitele T4 ca rezultat a distrugerii membranei celulare de ctre proteinele virale. 2. Producerea de mari cantiti de material genetic viral i de proteine poate interfera cu metabolismul celular normal. 3. HIV poate infecta i distruge celulele progenitoare care sunt responsabile pentru proliferarea celulelor

Adiional cytopatogenicitii directe infecia HIV poate cauza indirect moartea celulelor T4. Un mecanism al morii indirecte poate fi fenomenul autoimun n care rspunsul antiHIV este orientat mpotriva celulelor T4 neinfectate. Anticorpii anti-HIV pot reaciona cu celulele T4 neinfectate . Efectorii imuni anti-HIV pot ucide multe celule T4 neinfectate.
Persoanele infectate cu HIV au de obicei o disfuncie imun naintea depleiei celulelor T4. HIV poate induce aceste anormaliti funcionale printr-o varietate de ci : Legarea de receptorul CD4; Interferena cu legarea monocitele CD4-limfocite -Tinteraciune necesar pentru rspunsul antigen-specific. Legarea moleculelor CD4 de proteinele anvelopei poate face celulele de nestimulat la antigene.

1. 2. 3.

 n timpul perioadei asimptomatice a infeciei HIV virusul rmne n faza latent i la un nivel de multiplicare sczut n ganglionii cu limfocite T4 i n monocitei n macrofage. Mecanismul prin care rmne n acest stadiu este neclar. Similar este puin cunoscut mecanismul prin care virusul este reactivat. In vitro o serie de factori au fost asociai cu activarea expresiei virusului HIV: antigene, mitogeni, coinfecia cu alte virusuri, citokine. Monocitele i macrofagele sunt int pentru infecia HIV in vivo i in vitro. Infecia acestor celule poate apare prin limfocitele CD4 receptor sau prin fagocitoz.n contrast cu limfocitele T4 monocitele i macrofagele sunt rezistente la liza celular.Virusul se poate replica intracelular n monocit i n macrofag.

 Virionii nmuguresc intracelular n vezicule intracitoplasmatice. Acest lucru face ca antigenele s nu se exprime pe suprafaa celulelor iar monocitele i macrofagele s fie protejate de sistemul imun i s asigure transportul virusului n plmni i n creier. Mecanismul prin care virusul induce anormalitile neuropsihiatrice este necunoscut dar macrofagele joac un rol important. Infecia HIV a creierului este restrns la macrofage dar poate produce distrugerea esutului neuronal prin eliberarea de factori neurotoxici care induc inflamaia. HIV poate interfera cu legarea factorilor neurotropici la receptori sau la neuroni.De asemenea neuropatogenicitatea poate fi indus prin autoimunitate.

 Unele anormaliti neurologice se datoresc infeciilor oportuniste i tumorilor care afecteaz pacienii cu SIDA: Dei alte retrovirusuri pot cauza direct cancere HIV nu transform celulele malign in vivo sau in vitro. Multitudinea de tumori gsite la pacienii cu SIDA poate rezulta din imunosupresie i din aciunea unor factori care induc proliferarea celular ca n cazul sarcomului Kaposi. ADN-ul proviral HIV nu a fost gsit n tumori.

Aprarea gazdei
Un larg numr de rspunsuri imune au fost observate n toate stagiile infeciei HIV.
Anticorpii la proteinele structurale i reglatorii ale HIV apar n general la sptmni sau luni dup infecia iniial. n timpul progresiei infeciei titrul anticorpilor la proteina p24 core scad n timp ce anticorpii la proteinele anvelopei rmn relativ constant.

Pacienii infectai cu HIV produc anticorpi neutralizani care scad n stagiile trzii ale SIDA.

 Anticorpii care mediaz citotoxicitatea mediat celular apar n serul pacienilor cu SIDA. Rspunsul celular imun include proliferarea celulelor T i aciunea att a limfocitelor T ct i a celulelor natural killer (NK). Interferonul a fost gsit n serul pacienilor cu HIV dar cauza apariiei acestuia poate fi infecia cu microorganisme oportuniste. Se tie c HIV produce o infecie lent, progresiv, persistent rolul rspunsului imun este neclar. Emergena de variante genetice ale HIV in vivo n timpul vieii poate fi calea prin care HIV scap de ambele imuniti umoral i celular.

Epidemiologie
Infecia cu HIV-1 a fost raportat pe toat suprafaa globului, att n rile dezvoltate ct i n cele n curs de dezvoltare. n rile dezvoltate infecia HIV este diagnosticat predominant la brbaii homosexuali i bisexuali i la utilizatorii de droguri intravenoase. Alte categorii cu risc sunt hemofilicii,persoanele frecvent transfuzate, partenerii sexuali ai persoanelor infectate i copiii nscui din mame infectate.

Epidemiologie
n Africa i n Caraibe HIV-1 ieste gsit predominant la heterosexuali , la transfuzai, la copiii nscui din mame infectate. HIV-2 este gsit predominant n Africa de vest , Portugalia, i Brazilia. HIV-1 i HIV-2 sunt rspndite prin contact sexual, prin expunere la sngele contaminat sau la produsele de snge i perinatal de la mam la ft. Este estimat c n 1990 800,000 -1.3 milioane de persoane au fost infectate n SUA. Nu se tie ce proporie din acetia vor dezvolta SIDA. Perioda medie de incubaie este de aproximativ 10 ani.

Diagnostic
Infecia cu HIV este diagnosticat n special prin prezena anticorpilor specifici anti- HIV care apar la cteva sptmni dup infecie. Metoda comun folosit este ELISA pentru screeningul iniial dei metoda poate s nu evidenieze persoanele recent infectate. Sunt rare cazuri n care nu au fost detectai muli ani dup infecie anticorpii anti-HIV. O persoan este considerat infectat dac ELISA pozitiv este confirmat de testul Western blot pozitiv sau un test similar. Diagnosticul de infecie HIV-2 necesit teste specifice pentru HIV-2. Detecia de ARN prin PCR ( polymerase chain reaction) se folosete pentru diagnosticul persoanelor fr anticorpi.

Diagnostic SIDA
SIDA este diagnosticat n special pe baza infeciilor oportuniste sau a cancerelor a cror prezen indic defectul limfocitelor T4. Manifestrile neuropsihiatrice sunt de asemenea indicator al SIDA. Dei complicaiile neurologice pot apare ca rezultat al infeciilor oportuniste ale sistemului nervos central , tumorile i problemele vasculare n cursul SIDA , n absena acestor condiii encefalopatia SIDA care este diagnosticat din prin disfuncia cognitiv i motorie care interfer cu activitile zilnice. SIDA poate fi diagnosticat la pacienii infectai HIV pe baza pierderii neexplicate n greutate , a diareeii cronice sau a fatigabilitii cronice i a febrei .

Prevenire i tratament
Prevenirea infeciei cu HIV const n educaie sanitar.
Terapia include : antiviralele , imunomodulatorii, terapia i prevenirea infeciilor oportuniste. Analogii nucleozidici sunt singurele medicamente care au avut efect asupra prelungirii duratei infectailor cu HIV.Astfel sunt: AZT(zidovudina), dideoxyinozina(ddI), dideoxycitidina (ddC) care inhib reverstransciptaza. Combinaia antiviralelor poate fi mai eficient dect terapia cu un singur antiviaral permind i reducerea dozelor i astfel a toxicitii.

Tratament
Agenii imunomodulatori sunt folosii. Tratamentul infeciilor oportuniste : pentamidina n aerosoli este utilizat n prevenirea pneumoniei cu P carinii. Pneumonia cu P carinii este cea mai frecvent cauz de moarte a pacienilor cu SIDA .

Prevenire
Eforturi educaionale intense sunt necesare pentru prevenirea transmiterii HIV prin contact sexual , prin utilizarea de droguri intravenoase, prin prevenirea expunerii la snge sau la produsele de snge.
Abstinena sexual , relaiile sexuale monogame cu parteneri neinfectai , folosirea de prezervativ, abstinena de la droguri intravenoase i folosirea de ace curate sunt msuri necesare n prevenirea transmiterii HIV.

Prevenire
La personalul medical transmiterea HIV poate fi prevenit prin aplicarea msurilor universale de prevenire. Infecia HIV prin produii de snge este prevenit prin screeningul donatorilor de snge HIV i prin excluderea donatorilor cu risc nalt de infecie cu HIV. Femeile gravide infectate trebuie anunate c riscul de transmitere la ft este de 20- 30% .

Vaccin
Un obstacol important n dezvoltarea vaccinului antiHIV este faptul c relaia infeciei cu imunitatea este prost neleas. Vaccinul creat mpotriva retrovirusurilor animale sugereaz c imunitatea anti-proteina viral a anvelopei este crucial pentru prevenirea infeciei. S-a ncercat producerea unui vaccin HIV prin folosirea glicoproteinei HIV (gpl60) sau a subunitii externe proteice (gpl20) ca imunogeni. Aceste vaccinuri au fost evaluate n faza 1 prin studii clinice pentru siguran i pentru imunogenicitate la voluntari neinfectai.

Vaccin
1 studiu a fost realizat cu preparate de HIV inactivat la pacienii infectai simptomatici. Dei menirea general acceptat a unui vaccin este de a preveni infecia cu un microorganism, se sper c vaccinul HIV va preveni i dezvoltarea sindromului final al infeciei SIDA la persoanele deja infectate HIV.