Sunteți pe pagina 1din 29

INFECTIA HIV SIDA

DEFINITIE
Infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV- human immunodeficiency virus) este o
afectiune contagioasa, specific umana, caracterizata printr-o evolutie stadiala, cu semne
initiale de infectie acuta, clinic reversibile, urmate de o lunga perioada de latenta, cu o stare
de sanatate aparenta si cu reexprimare clinica finala, progresiva.
Virusul distruge progresiv mecanismele de aparare ale gazdei si determina, dupa un interval de
timp variabil, instalarea sindromului de imunodeficienta dobândita (SIDA/AIDS - syndrome
d'immunodepression acquise/acquired immune deficiency syndrome) - stadiul final al bolii,
caracterizat prin aparitia infectiilor si/sau neoplaziilor oportuniste si afectarea în grade diferite
a sistemului nervos si a altor aparate si sisteme.

Evolutia bolii este letala, neexistând, pâna în prezent, tratament etiologic curativ.

ETIOLOGIE I
Initial boala misterioasa, cunoscuta sub numele de GRID (gay related immunodeficiency) SIDA
s-a dovedit a nu fi limitata numai la homosexuali si nici asociata efectului imunosupresor al
spermei sau al drogurilor.

În 1983 echipa profesorului Luc Montagnier, de la Institutul Pasteur comunica izolarea unui nou
retrovirus, de la un bolnav cu limfadenopatie tipica asociata cu SIDA si initial l-a denumit LAV
(lymphadenopathy associated virus).

În 1984 echipa de cercetatori condusa de profesorul Robert Gallo a descoperit un virus ce s-a
dovedit a fi agentul etiologic al SIDA, confirmându-se si identitatea acestuia cu LAV.

În 1986 un comitet international de nomenclatura a dat virusului denumirea sa definitiva de HIV


(virusul imunodeficientei umane).

ETIOLOGIE II
Exista doua tipuri antigenic distincte: HIV-1 si HIV-2, ambele grupate între lentivirinae. HIV-2,
izolat mai târziu (1986) si raspândit în Africa de Vest, în fostele colonii portugheze, s-a
dovedit a fi mai putin patogen.

HIV-1 este cel mai raspândit si virulent retrovirus uman. El este probabil originar din Africa
centrala de unde a diseminat pandemic.
Variatia genetica este caracteristica majora a HIV-1.
Doua izolate de HIV- 1 nu sunt niciodata identice chiar daca ele provin de la acelasi pacient.

Analiza filogenetica a izolatelor de HIV- 1 a permis identificarea a cel putin 10 subtipuri agregate
în doua grupuri: grupul M (major) cuprinzând subtipuri de la A la J si grupul O (outlier -
deviat), gasit în Camerun.

ETIOLOGIE III
În Europa de Vest si în SUA subtipul B este cel mai raspândit, în România subtipul F, iar în Asia
subtipul E.
Ïn ultimul timp este frapanta diseminarea unor noi subtipuri (africane, asiatice) în
regiunea Europeana.

Ïntre arealele de raspândire africana ale HIV- 1 si HIV- 2 exista o zona de suprapunere
(Ghana, Coasta de Fildes) unde infectia dubla este comuna.

HIV este un virus ARN, ce face parte din familia Retroviridae, genul Lentivirus.

Familia Retroviridae se caracterizeaza prin existenta în cadrul ciclului replicativ a unei


etape de reverstranscriere a genomului ARN viral în ADN, lucru posibil datorita
prezentei unei enzime virale numita reverstranscriptaza (RT).

STRUCTURA HIV
La microscopul electronic HIV apare ca o particula sferica, de talie medie (90-120 nm)
cu proiectii exterioare.
Învelisul extern este format dintr-un dublu strat lipidic (derivat din celula gazda), de care
sunt atasate glicoproteinele codificate de gena env: proteina externa (gp 120) si
proteina transmembranara (gp 41).

Matricea tapeteaza interiorul virionului si contine proteina p17 si proteaza virala.

Capsida virala are forma trapezoidala si contine proteina capsidiala p24, proteina
nucleocapsidiala p9, echipamentul enzimatic propriu (reverstranscriptaza, integraza)
si genomul viral. Genomul este format din doua molecule de ARN, fiecare flancata la
extremitati de regiuni repetitive lungi (LTR), ce au rolul de a se integra în genomul
celulei gazda.
STRUCTURA HIV
Genomul contine gene majore, reglatoare si accesorii, fiecare codificând câte o
proteina.
Genele majore sunt: gag, ce codifica proteinele capsidei; pol, ce codifica enzimele
virale necesare replicarii; env, ce codifica glicoproteinele externe, responsabile de
infectiozitatea particulei virale.

Genele reglatoare sunt tat si rev, ele codificând proteine care sunt implicate în diverse
etape ale exprimarii genelor virale.
Genele accesorii (vif, vpr, vpu/vpx, nef) au functii esentiale pentru ciclul de viata al
HIV, ele contribuind la amplificarea virala.

CICLUL DE VIATA AL HIV


Anumite caracteristici ale ciclului de viata disting retrovirusurile de toate celelalte
virusuri. Virionii eliberati din celule se ataseaza de celula tinta, printr-o interactiune
specifica între învelis si membrana celulei gazda.
Specificitatea acestei interactiuni între virus si celula s-a aratat a fi determinata de înalta
afinitate specifica si interactiune între glicoproteina virala de învelis gp 120 si celula
tinta purtatoare de receptor CD4. Dupa adsorbtia virusului membranele virale si
celulare fuzioneaza, rezultând prin internalizare un complex viral nucleoproteic

CICLUL DE VIATA AL HIV


Reverstranscriptia catalizata de reverstranscriptaza virala genereaza o dubla catena
ADN, copie a ARN-ului viral, în interiorul complexului nucleoproteic, iar acesta
migreaza spre nucleu, unde integrarea covalenta, a ADN-ului viral, în cromozomii
gazda duce la formarea provirusului.

Exprimarea ulterioara a ADN-ului viral este controlata de o combinatie de proteine virale


si ale celulei gazda, care interactioneaza cu ADN-ul viral si elementele reglatorii ARN.
ARN-ul mesager viral, transcris, este translat în proteine virale si noi virioni sunt
asamblati, la suprafata celulei (unde genomul viral ARN în întregime,
reverstranscriptaza, proteinele structurale si reglatoare si glicoproteinele de învelis
sunt asamblate). (vezi figura nr. 2)

CICLUL DE VIATA AL HIV


Deoarece provirusul HIV-1 este covalent integrat în interiorul cromozomilor celulei
gazda, acesta reprezinta un component stabil al genomului gazda si este replicat si
transmis celulelor fiice, în sincronism cu ADN-ul celular.
Important pentru patogeneza virala este faptul ca provirusul integrat este astfel
permanent încorporat în genomul celulei gazda si poate ramâne transcriptional latent,
sau poate manifesta nivel înalt de exprimare genica, cu producere exploziva de virus
progenitor.

CICLUL DE VIATA AL HIV


HIV este relativ fragil în mediul extern.
Temperatura peste 57oC omoara HIV, iar la 56oC este inactivat în 30 minute.
La temperaturi joase HIV îsi pastreaza infectiozitatea, iar în atmosfera camerei poate
supravietui câteva zile.
HIV este sensibil la actiunea: alcoolului etilic 50-70%, derivatilor de fenol, hipocloritului
de sodiu 0,1%, cloraminei, apei oxigenate, sarurilor de amoniu cuaternar, iodoforilor,
glutaraldehidei.
S-au dovedit ineficiente: formolul 0,1%, radiatiile gamma si ultravioletele, chiar la doze
mari.
EPIDEMIOLOGIE
INFECTIA HIV/SIDA ÎN LUME
De la începutul pandemiei HIV, peste 42,3 milioane de persoane au fost
infectate, din care pâna la sfârsitul anului 1999 au decedat 16,3 milioane.
OMS a estimat ca în anul 1999 erau în viata 33,6 milioane persoane
infectate cu HIV.
În 1999 s-au înregistrat 5,6 milioane cazuri noi de infectie cu HIV.
De asemenea se estimeaza ca în fiecare zi se îmbolnavesc 15 890 de
locuitori ai planetei, adica 11 persoane/ minut.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN LUME


Continentele sunt afectate inegal, iar în cadrul fiecarei tari grupele de
populatie cele mai afectate sunt diferite.

Continentul cel mai afectat ramâne Africa, unde traiesc 67% din adultii
infectati si 90% din copiii cu infectie HIV. În prezent se înregistreaza o
expansiune rapida în Asia, care pâna la sfârsitul anilor 80 nu se
confruntase cu probleme deosebite.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN LUME


În Europa de Vest, unde epidemia atinsese la începutul anilor 90 niveluri
alarmante (în special în Franta, Spania, Italia, Elvetia), s-a produs în
1994-1995 o stabilizare a epidemiei, iar din 1996 se semnaleaza chiar o
reducere a numarului de îmbolnaviri noi, cu exceptia Greciei si
Portugaliei.

Aceasta reducere se înregistreaza la toate grupele de transmitere, dar mai


important la homosexuali decât la consumatorii de droguri pe cale
intravenoasa si la heterosexuali.
INFECTIA HIV/SIDA ÎN LUME
Cresteri epidemice importante se înregistreaza dupa 1992 în Polonia
Ucraina si Rusia, asociate cu extinderea consumului de droguri si
prostitutia. Numarul cazurilor de infectie transmisa pe cale heterosexuala
este în crestere în toata Europa.

Numarul orfanilor în urma decesului mamei prin infectie cu HIV este în


continua crestere, atingând în prezent, în unele tari africane 2-4% din
totalul populatiei cu vârsta sub 15 ani. În anul 2000, vor exista între 5 si
10 milioane de orfani din cauza acestei infectii.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN ROMÂNIA


Primul caz de SIDA la adult a fost raportat în 1985, iar la copil în 1989.

Pâna la 31 decembrie 1999 România a comunicat 801 cazuri de SIDA la


adulti si 5 288 la copii.

Numarul cazurilor de infectie HIV asimptomatica pâna la 31 decembrie


1998 a fost de 688 adulti si 3 381 copii. Totalul cazurilor cu infectie
HIV/SIDA la 31 decembrie 1998 a fost de 1 370 adulti si 8 421 copii.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN ROMÂNIA


Calea de transmitere dominanta la adulti a fost cea a relatiilor
heterosexuale (49,9%) si într-o mai mica masura au fost incriminate
relatiile homo-bisexuale (5,4%), transfuziile de sânge sau factori de
coagulare (7,6%), droguri iv (0,2%), într-un procent de 36,8% ramânând
necunoscuta.
Calea de transmitere dominanta la copii a fost cea nosocomiala (50,4%),
într-o mai mica masura fiind implicate transmiterea verticala (5,2%),
transfuziile de sânge si factori de coagulare (18,1%), într-un procent de
26,3% ramânând necunoscuta.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN ROMÂNIA


La sfârsitul anului 1999 România detinea 60% din totalul SIDA pediatrica
din Europa, ocupând o pozitie aparte, unica în lume, majoritatea copiilor
infectându-se în perioada 1987-1989, pe cale parenterala, în primul rând
prin instrumentar medico-chirurgical contaminat cu HIV incorect sterilizat.
Prin masurile instituite începând cu anul 1990 infectia pediatrica de acest
tip pare sa fie sub control. Dupa 1995 nu s-au mai înregistrat cazuri de
infectie nosocomiala la copii.

INFECTIA HIV/SIDA ÎN ROMÂNIA


În ultimii ani infectia HIV/SIDA la adult are o panta ascendenta
îngrijoratoare.

În judetul Constanta pâna la 31 iulie 2000 s-au înregistrat 2029 cazuri de


infectie HIV/SIDA, dintre care 1712 copii si 317 adulti. Pâna la aceasta
data au decedat 784 copii si 84 adulti. Dintre pacientii în viata 508 copii si
126 adulti sunt în stadiul de SIDA.

PROCESUL EPIDEMIOLOGIC
Sursa de infectie este reprezentata de persoanele infectate HIV, indiferent
de stadiul infectiei. O persoana infectata HIV este contagioasa din
momentul infectarii pâna la sfârsitul vietii. Infectivitatea este mai mare în
timpul primoinfectiei, înainte de aparitia anticorpilor anti-HIV, precum si în
fazele avansate ale infectiei, când viremia cu HIV atinge niveluri ridicate.
CAI SI MODALITATI DE TRANSMITERE
Desi virusul a fost izolat din numeroase lichide, secretii si tesuturi ale
persoanelor infectate, în transmitere sunt implicate practic numai
sângele, sperma si secretiile vaginale.
HIV se transmite pe trei cai majore:
Contacte sexuale, cu schimb de fluide organice (sperma, lichid vaginal):
- contact sexual penetrant (homo- sau heterosexual)
- sex oral (risc mai redus de transmitere a infectiei)

Parenteral:
- transfuzii de sânge si derivate de sânge de la donatorii infectati cu HIV
- folosirea în comun de instrumentar medico-chirurgical întepator-taietor
contaminat cu HIV
- transplant de organe, provenit de la donatori infectati cu HIV
- însamântare artificiala cu sperma provenita de la infectati cu HIV
Vertical:
- de la mama infectata cu HIV la produsul de conceptie (in utero, la nastere)
- prin lapte matern, mama fiind infectata cu HIV

CAI SI MODALITATI DE TRANSMITERE


La nivel global ponderea urmatoarelor modalitati de transmitere ar fi
urmatoarea:
- heterosexual - 71%,
- homosexual/bisexual - 10-15%,
- injectare de droguri - 7%,
- sânge si derivate - 5%,
- necunoscuta - 2%.

TRANSMITEREA PE CALE SEXUALA


Homosexualii barbati reprezinta o categorie majora de risc, primele cazuri de SIDA fiind
descoperite în rândul acestei minoritati sexuale. Riscul estimat de infectare în timpul
unui raport sexual anal receptiv, cu un partener infectat HIV este apreciat la 0,5-0,7%.
În cadrul contactelor heterosexuale vaginale, probabilitatea transmiterii HIV de la
partenerul HIV pozitiv la partenera neinfectata este mai mare comparativ cu cea a
transmiterii de la femeia HIV-pozitiva la partenerul neinfectat (0,05-0,15 respectiv cu
0,03-0,09).
Factorii ce amplifica riscul de transmitere sexuala a HIV sunt: prezenta ulceratiilor
genitale, bolile cu transmitere sexuala, lipsa circumciziei la barbat, raporturile sexuale
traumatizante, deflorarea, ectopia cervicala.

TRANSMITEREA PE CALE PARENTERALA


Prin acest mod de transmitere sunt afectate în principal trei grupe de risc: consumatorii
de droguri iv, hemofilicii si recipientii de sânge contaminat. La aceste grupe majore,
se adauga grupe secundare de risc, cum ar fi personalul medical din anumite
sectoare, iar în unele tari persoanele cu tratamente parenterale medico-chirurgicale,
efectuate cu instrumentar taietor-întepator contaminat cu HIV.
Introducerea screeningului obligatoriu a anticorpilor anti-HIV la donatorii de sânge (în
1985 - pentru tarile occidentale si în 1990 - pentru România) a redus considerabil
riscul de infectie cu HIV prin transfuzii de sânge integral, limfocite, eritrocite,
trombocite si plasma. Initial, rata transmiterii pe aceasta cale era estimata la 70-90%
per unitate transfuzata. În prezent ramâne un risc minim (1:450 000-660 000 unitati).

TRANSMITEREA VERTICALA
Transmiterea verticala de la gravida infectata HIV la produsul de conceptie este
evaluata la 12-30%.
Riscul de transmitere verticala a fost asociat cu:
- factori materni: infectie dobândita în timpul sarcinii sau boala avansata, nivelul
scazut de celule CD4 si de anticorpi neutralizanti, încarcatura virala plasmatica
mare;
- factori perinatali: - vârsta gestationala (prematuritate), tipul nasterii (vaginala
sau cezariana-risc de transmitere mult diminuat), travaliu prelungit;
- factori virali: marimea inoculului, caracteristicile tulpinii.

HIV nu se transmite prin:


- convietuire cu o persoana infectata;
- relatii scolare, joaca sau folosirea jucariilor în comun;
- strânsul mâinii, îmbratisare sau sarut de curtoazie;
- alimente si bauturi;
- vesela si tacâmuri;
- frecventarea în comun a unitatilor de alimentatie publica, a bazinelor de înot, a
grupurilor sanitare, a bailor publice;
- întepaturi de insecte;
- expunere la urina, fecale, varsaturi (exceptie cele cu continut evident de sânge).

Riscul profesional de infectare cu HIV a personalului care asigura asistenta


medicala a bolnavilor este real, dar el nu trebuie supraevaluat.
Riscul mediu de infectare cu HIV dupa expunere transcutana la sânge
contaminat este apreciat la 0,32-0,9%.
Riscul de infectare prin expunerea mucoaselor sau tegumentelor intacte la sânge
contaminat este sub 0,1%.

Saliva, lacrimile sau urina bolnavilor nu sunt considerate infectante.

PATOGENIE
TROPISMUL CELULAR
Amprenta SIDA este o pierdere selectiva a limfocitelor helper CD4+. Acest defect este
rezultatul unui selectiv tropism al HIV-1 pentru aceasta populatie de celule, bazata pe
marea afinitate a proteinei virale de învelis gp 120 pentru moleculele CD4.
În mod normal CD4 servesc ca ligand pentru interactiunea cu complexul major de
histocompatibilitate tip II (MHC II), dar în infectia HIV este folosit ca molecula
receptor, primara, pentru tintele celulare ale HIV-1.
O varietate de tipuri celulare, altele decât limfocitele helper exprima receptorul CD4 pe
suprafata lor si suporta replicarea HIV-1. Acestea includ:
- monocitele sangvine,
-macrofagele tisulare,
-celulele epiteliale Langerhans,
-celulele microgliale si gigante multinucleate în sistemul nervos central.
Aceste celule în general exprima o cantitate mica de CD4 pe suprafata lor si, nici una
nu s-a dovedit a reprezenta un rezervor important pentru HIV-1 in vivo.
Infectia unor asemenea celule poate juca un rol important în patogeneza SIDA, prin
sechestrarea virusului.
Alte tipuri de celule, incluzând neuronii, celulele gliale, limfocitele B, celulele epiteliale
colorectale si precursorii mieloizi, care pot sau nu exprima mici cantitati de CD4 sau
ARNm corelat cu CD4, s-a aratat ca ocazional suporta replicarea HIV-1, dar
semnificatia patofiziologica a unor asemenea constatari, în vederea patogenezei
virale in vivo este neclara.

PATOGENIE
Studiile din 1996 au demonstrat ca pentru patrunderea HIV-1 în celulele tinta, pe lânga prezenta
receptorului CD4, este necesara prezenta unor coreceptori: fusina (CXCR4) si CCR5.
a) Fusina face parte din familia receptorilor proteinei G - domeniu 7 transmembranar. Complexul fusina -
CD4 - gp 120 permite moleculei gp 41 sa realizeze fusiunea învelisului viral cu membrana celulara,
doar pentru tulpinile de virus limfotrope, izolate târziu în cursul infectiei HIV. Ligandul natural al fusinei
este factorul derivat din celulele stromale (SDF) -1.
b) CCR5 este un receptor de chemokine ( ce faciliteaza infectarea cu tulpini virale cu tropism pentru
macrofage, izolate în faza de infectie asimptomatica). Acest receptor are ca ligand natural toate cele 3
chemokine ( RANTES, MIP-1α , MIP- 1β ). Indivizii cu modificari genetice ale coreceptorilor CCR5 vor
fi rezistenti la o transmitere sexuala cu HIV-1 sau, daca sunt deja infectati vor avea un fenotip
nonprogresiv (supravietuitori de lunga durata).
c) Si alti receptori de chemokine ( (CCR2b si CCR3) pot favoriza infectia celulelor tinta cu tulpini de HIV-1
cu dublu tropism: macrofage si limfocite T.

PATOGENIE
Bolile retrovirale se caracterizeaza prin exprimare genica virala restrictiva, latenta si
persistenta pe tot parcursul vietii, în prezenta unui raspuns imun, substantial, al
gazdei. Se estimeaza ca între 26-36% din indivizii HIV+ dezvolta SIDA în 7 ani de la
momentul infectiei si 40% dezvolta putine semne de disfunctie imuna. Aceasta
prelungire a cursului clinic sugereaza ca exprimarea genomului HIV-1 in vivo este
reglata la un nivel mai jos, comparativ cu infectia in vitro a limfocitelor cu HIV-1, care
este caracterizata prin explozie litica a infectiei virale.

PATOGENIE
Infectia initiala cu HIV-1 frecvent determina un sindrom viral acut, cel mai frecvent
caracterizat prin febra, limfadenopatie, faringita si rash. Alte simptome si semne care
pot apare în infectia acuta HIV-1 sunt: mialgii, artralgii, leucopenie, trombocitopenie,
greata, diaree, cefalee si encefalopatie. În timpul acestei prime faze a infectiei
simptomele sunt acompaniate de un înalt nivel al viremiei plasmatice HIV-1, cu un
vârf care ajunge la 107 virioni/ml.
Viremia este de asemeni acompaniata de un înalt nivel de Ag P 24 - HIV-1 circulant.
Studii ale indivizilor care au devenit infectati cu HIV-1 la un moment ce a putut fi
stabilit, au aratat ca exista o relativ prelungita perioada de fereastra imunologica de la
2 saptamâni la 6 luni, în timpul careia pacientii nu prezinta Ac pentru virus. Pe
parcursul acestui timp ei pot avea sau nu simptome de infectie acuta, care pot atrage
atentia medicului.
PATOGENIE
În general asemenea pacienti devin purtatori de Ag P 24 cu câteva zile sau saptamâni
înaintea seroconversiei. Ulterior anticorpii fata de proteinele virale de învelis si
centrale apar concomitent cu remiterea simptomelor clinice.
O caracteristica recenta, importanta în ceea ce priveste patogeneza HIV-1 este ca
replicarea virala este numai partial controlata în lunile si anii urmatori infectiei si
seroconversiei.
Aceasta explica nivelul initial înalt al productiei virale în tesutul limfoid, virusul circulând
în plasma în titruri de 106 - 107 virioni/ ml, scazând apoi numai pâna la nivele de 10 3 -
105 virioni/ml. Aceasta indica faptul ca si în timpul stadiului clinic asimptomatic, al
infectiei, se produce o replicare virala intensa, conducând la o progresiva distructie a
celulelor CD4. Aceasta serveste ca baza rationala pentru studiile clinice, care
examineaza utilitatea terapiei antiretrovirale precoce, în timpul bolii.
PATOGENIE
Ca urmare a cursului clinic prelungit al infectiei cu HIV apar întrebarile privind
patogeneza virala:
Care sunt mecanismele responsabile pentru depletia celulelor CD4 in vivo?
Care sunt interactiunile între virus si gazda, care contribuie la cronicizarea infectiei HIV?
Potentialele mecanisme ale disfunctiei/depletiei limfocitelor T CD4+ în infectia HIV:
1) Citotoxicitatea directă mediată de HIV
2) Formarea de sincitii mediată HIV
3) Raspunsul imun specific fata de virus
⇒ LT citolitice - specifice pentru HIV
⇒ Ac dependenti de citotoxicitatea celulara (ADCC)
⇒ Celule NK
PATOGENIE
4) Mecanisme autoimune
5) Anergia determinata de semnale celulare improprii, prin interactiunea gp 120/CD4
6) Perturbari ale subsetului de celule T prin efectul de superantigen
7) Apoptoza (moartea programata a celulelor)
8) Deficiente in regenerarea celulelor TCD4+
Mecanismele biologice precise responsabile de efectul citopatic al HIV-1 in vivo nu sunt
cunoscute. Experimental s-a demonstrat ca ADN-ul proviral, clonat molecular, ce a
transfectat celula umana, contine toata informatia necesara producerii infectiei si
efectului citopatic al virusului. Prin urmare nu exista nici o nelamurire in ceea ce
priveste faptul ca HIV-1 singur are o activitate citopatica directa, asupra LCD4+ in
vitro si in vivo.
PATOGENIE
Exprimarea numai a învelisului HIV-1 la suprafata limfocitelor este suficienta pentru
inducerea fuziunii cu celulele trecatoare CD4+ normale, neinfectate, sugerând ca
formarea sincitiilor mediata de interactiunea gp 120 - CD4+ poate de asemeni
contribui la pierderea celulelor in vivo.

De asemeni, si alte mecanisme ale pierderii celulelor CD4+ pot fi operative. Celulele
care prezinta gp 120 de învelis a HIV-1 s-a aratat ca adsorb celulele CD4+ si pot servi
ca un antigen efectiv pentru medierea unei citotoxicitati celulare dependente de
anticorpi. Importanta relativa a acestui proces pentru pierderea celulelor CD4 in vivo
ramâne sa fie determinata.
PATOGENIE
Factorii virali si ai gazdei responsabili de statusul partial tolerant al replicarii HIV, ce
urmeaza infectiei initiale, sunt de asemeni necunoscuti. Un raspuns imun puternic,
umoral si celular fata de HIV-1 a fost constatat pe baza ELISA, RIA si RIBA, în
serurile pacientilor infectati HIV. De asemeni s-a dovedit ca diferitele forme de
raspuns imun ale organismului fata de virus (anticorpii neutralizanti, anticorpii
dependenti de citotoxicitatea mediata celular, anticorpii dependenti de citotoxicitatea
mediata de complement, citotoxicitatea mediata de limfocitele T citotoxice si
citotoxicitatea mediata de celulele NK) pot avea activitate împotriva HIV-1 in vitro si
pot juca un rol important în modularea la un nivel scazut, a replicarii virale. Prin
urmare eficacitatea relativa a variatelor brate imune efectoare si schimbarile care
apar în timp, ce permit replicarea virala necontrolata sunt necunoscute.

PATOGENIE
O componenta în plus a interactiunii virus-gazda, cu importanta clinica potential
importanta, este capacitatea de regenerare a sistemului imun. Studiile recente ale
efectelor clinice ale inhibitorilor de reverstranscriptaza si proteaza ai HIV-1 indica
faptul ca pacientii chiar cu severa depresie a limfocitelor CD4+ pot avea o
substantiala crestere a acestor celule.

Asemenea raspunsuri au o durata limitata, totusi, din pricina dezvoltarii rezistentei virale
la aceste droguri. Pâna acum s-a ilustrat beneficiul potential care poate apare daca
se utilizeaza mai multe antivirale.
Variabilitatea genetica este o alta caracteristica a HIV-1. Variabilitatea genomului HIV-1
este caracteristica retrovirusurilor, în general, datorita faptului ca reverstranscriptia
ARN viral în ADN proviral si apoi, transcriptia ADN proviral în ARN viral genomic nu
dispune de un mecanism celular corector.

PATOGENIE
Rata omisiunii încorporarii nucleotidelor de catre reverstranscriptaza virala este de
ordinul 10-4/nucleotide/ciclu replicativ.
Deoarece genomul HIV-1 are o lungime de 104 nucleotide, aceasta înalta rata de
omisiune a încorporarii nucleotidelor înseamna ca, virtual nu sunt doua virusuri
identice si ca izolatele HIV-1 trebuie, sa fie definite cu termenul de ,,cvasispecie",
compusa dintr-o populatie de genoame virale înalt corelate, dar distincte. Analiza
directa a secventelor nucleotidice, necultivate, din tesuturi umane infectate viral,
utilizând PCR (reactia de polimerizare în lant), a confirmat aceste constatari.
Importanta clinica a variabilitatii HIV-1 este înca incomplet înteleasa.
Totusi este clar ca se dezvolta rezistenta virala la inhibitorii de reverstranscriptaza si
proteaza
COFACTORI AI PATOGENEZEI HIV
Atât factorii endogeni cât si cei exogeni pot contribui la patogenia HIV printr-o multitudine de mecanisme.
Nivelul replicarii virale, la un individ infectat HIV, cel putin în parte reflecta balanta între factorii
endogeni inductori si supresori, reprezentati în special de citokine.
Factori inductori exogeni Dintre factorii exogeni o serie de alte microorganisme pot influenta replicarea
HIV. Ei pot fi considerati efectori reali sau potentiali în patogeneza HIV. Coinfectia sau cotransfectia
simultana a celulelor cu HIV si alte virusuri heterologe sau gene virale a demonstrat ca unele virusuri
(ex. Herpes simplex 1, citomegalvirusul, herpes virus uman 6, virusul Ebstein Barr, virusul hepatitic B,
adenovirusurile, virusul pseudorabiei si HTLV-1) pot intensifica replicarea HIV. Un rol asemanator au
infectiile cu Mycobacterium tuberculosis si cu Mycoplasme. De asemeni pot activa sistemul imun si
implicit replicarea virala atât imunizarile cu vaccinuri inactivate (toxoid tetanic, vaccin gripal sau
pneumococic) cât si cu vaccinuri vii atenuate (mai ales BCG).

COFACTORI AI PATOGENEZEI HIV


Factori inductori ai gazdei. Citokinele cu rol inductor asupra replicarii HIV sunt IL-1, IL-2, IL-3,
IL-6, IL-12, TNFα si TNFβ , factorul de stimulare a macrofagelor (M-CSF) si factorul de
stimulare a granulocitelor macrofage (GM-CSF). Dintre acestea cele mai importante si eficace
în inducerea replicarii HIV sunt citokinele proinflamatorii: TNFα , IL-1 β si IL-6. Adesea
citokinele actioneaza sinergic si au efect autostimulant (autocrine). Mecanismul molecular
prin care citokinele influenteaza replicarea HIV a fost bine lamurit în cazul TNF∝, cel mai
potent inductor; acest efect este mediat de legarea factorului nuclear de crestere NFkß, situat
în portiunea LTR viral.
Factorul de crestere (TGF) β , IL-4, IL-10 si interferonul (IFN) α pot fie sa induca, fie sa suprime
replicarea HIV, în functie de tipul de celula implicat în infectie.

COFACTORI AI PATOGENEZEI HIV


Factori supresori endogeni. IFN α si IFN β suprima replicarea HIV. IL-10 inhiba
replicarea virala în monocitele/macrofagele acut infectate, prin blocarea secretiei de
TNF α si IL-6, secretia acestor citokine fiind indusa de HIV. IL-4, IL-13 si TGF( inhiba
exprimarea HIV în celulele liniei monocitelor cronic infectate, stimulate de
lipopolizaharide si GM-CSF, prin cresterea ratei de exprimare a receptorului IL-1,
antagonist pentru IL-1 β . ß chemokinele - RANTES, proteinele inflamatorii ale
macrofagelor 1 α si 1 β (MIP1 α si MIP1 β ) - inhiba replicarea HIV pentru tulpinile
de virus cu tropism pentru macrofage, în timp ce SDF-1 inhiba infectia pentru tulpinile
de virus cu tropism pentru celulele T.
COFACTORI AI PATOGENEZEI HIV
De asemeni producerea de limfocite T citotoxice (LTC), mediata de limfocitele CD8, s-a
demonstrat a fi unul dintre raspunsurile protective ale gazdei fata de virus. Date
recente au demonstrat un nivel înalt de LTC specifice HIV în infectia primara, aparitia
lor corelându-se cu controlul initial al viremiei.

Indivizii infectati HIV prezinta un dezechilibru între cele doua brate ale raspunsului imun,
care la rândul lor sunt influentate de secretia de citokine. Celulele T helper-1(TH-1)
secreta IL-2 si IFNγ , si favorizeaza raspunsul imun mediat celular, în timp ce celulele
T helper-2 (TH-2) se caracterizeaza prin secretie de IL-4, IL-5 si IL-10 si favorizeza
raspunsul imun mediat umoral. La indivizii infectati HIV s-a constatat o scadere
relativa a raspunsului în TH-1, comparativ cu cel în TH-2.

COFACTORI AI PATOGENEZEI HIV


Desi se presupune ca exista o schimbare radicala a raspunsului în citokine,
de la cele produse în special de TH-1 la cele produse de TH-2, acesta
fiind un pas critic în patogeneza HIV, nu a fost coroborata nici o
dihotomie evidenta între aceste doua tipuri de raspunsuri, direct corelate
cu progresia bolii.

TABLOU CLINIC
Spectrul infectiei HIV este definit de urmatoarele stadii clinice:
Momentul infectant
Infectia primara
Seroconversia
Perioada clinica de latenta cu/fara limfadenopatie generalizata persistenta
Infectie HIV simptomatica precoce (anterior cunoscuta sub numele de “AIDS Related
Complex” sau ARC si mai recent, in concordanta cu stadiul B al clasificarii CDC 1993)
SIDA (afectiunile indicatoare de SIDA conform criteriilor CDC1993 sau CD4< 200
celule/mm3)
Infectia HIV avansata, caracterizata prin CD4 < 50 celule/mm3

Categoria A:
Infectia HIV asimptomatica
Limfadenopatie persistenta generalizata
Sindromul retroviral acut

Categoria B (fost ARC):


Candidiaze orale, genitale, recurente
Displazie de col uterin
Simptome majore
Leucoplakie paroasa
Herpes recurent
Purpura trombocitopenica
Neutropenie periferica

Categoria C:
Candidoze pulmonare, esofagiene
Cancer de col uterin
Coccidiomicoza
Boala citomegalica
Encefalopatie HIV
Herpes simplex cronic
Histoplasmoza
Izosporidiaza

Sarcom Kaposi
Limfoame
Tuberculoza si infectii cu MAC
Pneumocistoza
Pneumonii interstitiale recurente
Leucopatie progresiva multifocala progresiva
AFECTAREA PULMONARA
Plamânul este cel mai des interesat, afectarea pulmonara fiind inaugurala în cel putin
50% din cazuri.

Pneumonia cu Pneumocistis carinii este afectiunea ce semnaleaza intrarea în stadiul


de SIDA în 15-30% din cazuri. Aspectul radiologic clasic este acela al unei pneumonii
interstitiale difuze, bilaterale, însotita de febra, tuse, dispnee si hipoxie. Diagnosticul
se confirma prin evidentierea în lichidul de lavaj bronhoalveolar obtinut prin
fibroscopie bronsica a fungului, prin coloratia Gomori sau prin imunofluorescenta.

AFECTAREA PULMONARA
Infectia cu virusul citomegalic(CMV) CMV poate fi responsabil de o pneumonie
interstitiala, dar în practica este greu de demonstrat etiologia citomegalvirala a unei
pneumonii interstitiale, deoarece izolarea virusului prin cultura este insuficienta.
Diagnosticul va fi stabilit numai prin evidentierea unor leziuni histologice caracteristice
- celule cu incluzii citomegalice în lichidul de lavaj bronhoalveolar. Infectia cu CMV
apare în infectia HIV avansata (CD4 < 50/mm3).
Infectia cu Mycobacterii atipice (M. avium intracelulare, M. Kansassi, M.Xxenopi) sau
M. tuberculosis apare frecvent în cursul infectiei cu HIV. Infectiile respiratorii cu
micobacterii atipice survin în infectia HIV avansata (CD4 < 50/mm3) în timp ce
tuberculoza poate aparea în orice stadiu al infectiei cu HIV, dar în general mai
precoce. Diagnosticul se confirma prin evidentierea agentului etiologic din: sânge,
sputa, lavaj bronhoalveolar, urina.

AFECTAREA PULMONARA
Infectii pulmonare nespecifice Aceste infectii apar mai frecvent decât în populatia
generala, de multe ori au tendinta repetitiva fiind în relatie directa cu persistenta unor
focare infectioase ORL. Cel mai adesea sunt cauzate de Pneumococ sau de
Haemophilus influenzae. Manifestarile clinice sunt similare cu ale pneumoniei la
subiecti seronegativi si pot sa apara în orice stadiu al infectiei cu HIV.
Alte infectii parazitare sau fungice mai rare sunt : toxoplasmoza, criptococoza,
histoplasmoza, candidoza, cryptosporidioza, leishmanioza.
AFECTAREA PULMONARA
Afectari respiratorii neinfectioase :
- Pneumonia interstitiala limfoida cronica este frecventa la copii si la subiectii de rasa
neagra. Semnificatia sa este controversata: tulburare disimunitara sau raspuns la un
agent infectios? În lichidul de lavaj bronhoalveolar se evidentiaza o reactie limfocitara.
În formele invalidante se propune un tratament cu corticosteroizi.
- Sarcom Kaposi. Se traduce radiologic prin imagini nodulare sau exsudate pleurale.
Leziunile se localizeaza peribronsic si sunt vizibile endoscopic numai când sunt
localizate proximal. În formele avansate sarcomul Kaposi pulmonar este responsabil
de o detesa respiratorie.

MANIFESTARI NEUROLOGICE
Manifestarile neurologice pot fi produse de infectii oportuniste, tumori sau de afectarea
SNC de catre virusul însusi.
Afectarea SNC poate interesa orice segment.
Majoritatea complicatiilor neurologice survin în stadii avansate de boala, dar unele pot
aparea si precoce.
La un numar imporant de pacienti infectati cu HIV s-au constatat anomalii neurologice la
autopsie, chiar daca lipseau semnele clinice.
Encefalita
- Encefalita cu CMV. CMV este cauza cea mai frecventa de encefalita. Aceasta
encefalita apare în stadii tardive ale infectiei cu HIV, rareori izolata, cel mai adesea
însotita de alte manifestari ale infectiei cu CMV (retinita, neuropatie, afectare
digestiva, pulmonara).
MANIFESTARI NEUROLOGICE
Tabloul clinic este nespecific. CT, dar mai ales RMN pot contribui la diagnostic
evidentiind semne de ventriculita si atrofie corticala. Viremia CMV este pozitiva, dar
diagnosticul de certitudine se face prin evidentierea CMV în LCR prin PCR. În LCR se
constata pleiocitoza si hiperproteinorahie. - Prognosticul este extrem de rezervat, în
ciuda tratamentului.
- Encefalita cu HIV consta în tulburari motorii si/sau cognitive invalidante instalate în
decursul mai multor saptamâni/luni, în absenta unei alte patologii concomitente,
precum si a infectiilor sau tumorilor ce însotesc infectia HIV si pot explica tulburarea
neurologica respectiva. Encefalita cu HIV este un diagnostic de excludere, în
prezenta unor tulburari neurologice de tip encefalitic. Dupa introducerea zidovudinei
în tratamentul infectiei cu HIV, incidenta acestei complicatii a scazut. Prognosticul
este rezervat.

MANIFESTARI NEUROLOGICE
RMN poate evidentia leziuni în substanta alba periventriculara si centrul oval.
Confirmarea diagnosticului se face prin biopsie cerebrala.
- Leucoencefalita multifocala progresiva este produsa de un papovavirus, virusul JC.
Apare în stadii avansate ale infectiei cu HIV. Examenele CT si RMN evidentiaza
hipodensitati difuze în substanta alba. Nu exista tratament si prognosticul este rapid
nefavorabil. Evolutia este marcata de deteriorare intelectuala progresiva, cu afectarea
în primul rând a functiilor spatio-constructive.
MANIFESTARI NEUROLOGICE
Meningita
Cryptococcus neoformans este cauza cea mai frecventa de meningita când numarul de
CD4 scade sub 100/mm3. Sindromul meningean este discret simptomele dominante
fiind cefaleea, febra si alterarea starii generale. LCR prezinta pleiocitoza moderata cu
hiperproteinorahie si hipoglicorahie inconstante, dar poate fi si normal. Diagnosticul
se stabileste prin evidentierea criptococilor la examenul microscopic direct prin
coloratia cu tus de China, completat cu culturi pe medii specifice - Sabouraud.
Afectarea cerebrala în focar
- Se datoreste fie infectiilor fie tumorilor, clinic constatându-se: manifestari neurologice
focale motorii sau senzitive, tulburari psihomotorii sau sindroame cerebeloase, în
functie de localizarea procesului patologic.

MANIFESTARI NEUROLOGICE
- Toxoplasmoza cerebrala realizeaza un aspect de abces cerebral unic sau multiplu,
evidentiat CT printr-o imagine tipica, în cocarda, ce fixeaza substanta de contrast.
Aspecte similare se pot observa si în alte infectii: abces tuberculos, abces
criptococozic, infectii cu mycobacterii sau limfoame necrozate. Serologia pentru
toxoplasmoza nu are mare valoare pentru stabilirea diagnosticului, cu exceptia
situatiei detectarii anticorpilor de tip Ig M.
- Limfomul cerebral primitiv poate aparea în orice stadiu al bolii, dar cel mai frecvent
apare în stadii avansate. Localizarea cea mai frecventa este periventriculara, spre
deosebire de abcesul toxoplasmozic, care este localizat în periferie. Diagnosticul se
precizeaza prin biopsie cerebrala. Prognosticul este nefavorabil, evolutia spontana
fiind sub doua luni.
MANIFESTARI NEUROLOGICE
- Limfoamele nonhodgkiniene au un grad înalt de malignitate. Localizarile SNC succed
manifestarilor sistemice ale bolii. Localizarile parenchimatoase sunt rare, leziunea cea
mai frecventa este invadarea spatiului leptomeningean.
- Metastazele cerebrale ale sarcomului Kaposi sunt exceptionale.
MANIFESTARI DIGESTIVE
Candidoza orofaringiana se însoteste frecvent de esofagita candidozica (în 20-50%
din cazurile de SIDA). Examenul histologic confirma natura fungica a leziunilor ce au
aspect caracteristic.
Ulceratiile esofagiene manifestate prin dureri retrosternale sunt produse de CMV,
virusul herpes simplex sau angeite de natura neprecizata.
Diareea cronica survine în peste 50% din cazuri. Frecvent etiologia ei ramâne obscura.
Agentul etiologic cel mai frecvent incriminat este Cryptosporidium, ce poate fi pus în
evidenta prin coloratie Ziehl Nielsen modificata si Microsporidium.
Infectiile cu Campylobacter si Salmonella produc fie diaree febrila, fie mai frecvent
sindroame febrile izolate ce pot recidiva.

MANIFESTARI DIGESTIVE
Colitele localizate sau difuze sunt diagnosticate prin colonoscopie. Uneori apare
aspectul de colita ulcero-hemoragica. CMV este agentul etiologic cel mai frecvent
incriminat, dar Clostridium difficile poate produce leziuni asemanatoare. Ulceratiile
herpetice sunt mai rare, iar leziunile nu sunt atât de difuze, ci mai localizate.
Localizarea digestiva a infectiilor cu micobacterii atipice se manifesta prin febra,
scadere ponderala, diaree si malabsorbtie. Diagnosticul se bazeaza pe evidentierea
bacililor acido-alcoolorezistenti la examenul scaunului sau în fragmentul de biopsie
intestinala. Aspectul histologic evoca uneori boala Whipple. Tuberculozele digestive
sunt mai rare.
MANIFESTARI DIGESTIVE
Afectarea cailor biliare realizeaza un aspect de colangita sclerozanta sau de
colecistita. Atunci când se poate evidentia agentul etiologic este vorba de CMV,
Cryptosporidium sau Microsporidium.
Afectarea hepatica este frecventa si se manifesta prin citoliza sau colestaza. Pentru a
preciza cauza trebuie realizata biopsia hepatica, fragmentul fiind examinat histologic
si inoculat pe medii de cultura specifice germenilor ce pot produce o afectare
hepatica: micobacterii, Toxoplasma, CMV, Cryptococcus. O afectare hepatica de tip
toxic poate fi realizata si de medicamentele antiretrovirale.

MANIFESTARI CUTANEO-MUCOASE
Aceste suferinte pot fi primele care aduc o persoana HIV pozitiva la medic, pot indica
progresia infectiei si pot fi invalidante, desfigurante sau amenintatoare de viata.
Agentii etiologici ai suferintelor cutaneo-mucoase infectioase sunt:
- Virale: v. herpes simplex 1 si 2, v. herpes simplex 8 (recent implicat în etiologia
sarcomului Kaposi), v. varicelo-zosterian, Moluscum contagiosum, papilomatoze
(veruci vulgare, vegetatii veneriene), v. Epstein Barr (leucoplachia paroasa orala),
citomegalovirus;
- Bacteriene: Stafilococ auriu, Streptococcus pyogenes, anaerobi, bacili gramnegativi,
micobacterii tuberculoase si atipice, Treponema pallidum, Bartonella henseleae
(produce angiomatoza bacilara ce este greu de diferentiat de sarcomul Kaposi);
MANIFESTARI CUTANEO-MUCOASE
- Fungice: candidoza, tricofitie, criptocococoza, sporotricoza, histoplasmoza, pitiriazis
versicolor, coccidioidomicoza;
- Parazitare: leishmanioza;
- Ectoparaziti: scabie (forme tipice, dar mai ales atipice, cu evolutie severa - scabia
Norvegiana), prurigo (Demodex folliculorum), blefarite.

Suferintele cutaneo-mucoase neinfectioase ce pot apare pe parcursul infectiei


HIV/SIDA sunt:
- Neoplazii: carcinom spinocelular, epiteliom bazocelular, carcinoame epidermoide (col
uterin, mucoasa anala, bucala), melanom malign;

MANIFESTARI CUTANEO-MUCOASE
- Afectiuni inflamatorii: dermatita atopica, dermatita seboreica, diverse vasculite,
psoriazis;
- Reactii medicamentoase, unele extrem de severe (Sdr. Stevens Johnson) dupa
administrare de cotrimoxazol, clindamicina, cefalexina, rifabutin, izoniazida,
pirimetamina, nevirapina etc.;
- Modificari ale fanerelor: alopecie, pierderea luciului si a rezistentei parului, coloratia
albastruie a unghiilor dupa administrarea îndelungata a AZT;
- Etiologie incomplet elucidata: foliculita pustuloasa eozinofilica, eruptia papuloasa
pruriginoasa, xerosis, îmbatrânire prematura.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul pozitiv se realizeaza în baza datelor epidemiologice, clinice si de
laborator.
Datele epidemiologice sunt reprezentate în principal de apartenenta bolnavului la
una din grupele cu risc crescut (toxicomani, homosexuali, prostitutie,
politransfuzati, etc.)

Diagnosticul clinic poate fi sugerat pe baza unor simptome minore si majore ale
bolii.

DIAGNOSTIC CLINIC
În baza urmatoarelor simptome se considera ca un pacient sufera de SIDA daca
prezinta doua semne majore în asociere cu cel putin un semn minor, în absenta altor
cauze cunoscute de imunodeficienta (neoplasm, malnutritie).
Simptome majore:

- scadere ponderala cu peste 10%


- febra prelungita (continuu sau intermitent)
- diaree cronica, peste o luna
- infectii repetate ale tractului respirator (la copii)

DIAGNOSTIC CLINIC
Simptome minore:

- limfadenopatie generalizata
- candidoza orofaringiana
- dermatite generalizate
- infectii comune repetate
- herpes zoster recurent
- herpes simplex diseminat
- parotidita cronica (în special la copii)

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Consecutiv infectiei, replicarea virala poate fi demonstrata prin:

(1) izolarea virusului;


(2) evidentierea si dozarea antigenului p24;
(3) detectarea unor secvente genomice prin amplificare genica cu amorse
( „primeri") specifici gag sau env.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Aparitia anticorpilor (seroconversia) nu poate fi evidentiata decât dupa 4-8 saptamâni,
desi sunt date care prelungesc aceasta „fereastra serologic negativa" si peste 6-9
luni. Infectia în timpul „ferestrei" poate fi probata prin tehnici de hibridare sau
amplificare.

Genomoconversia precede seroconversia si evita false negativitati înregistrate timpuriu,


în cursul ferestrei serologice. Anticorpii aparuti initial sunt de tip IgM, apoi IgG si au
urmatoarea succesiune : anticorpi anti gag (anti p24 si p18) si anticorpi anti env (anti
gp 160, gp 120, gp 41).

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Sunt discutii asupra ordinii de aparitie, însa exista variatii în functie de bolnav si
sensibilitatea kiturilor folosite. Înainte si dupa seroconversie subiectul este
infectant. În fazele finale titrul anticorpilor (anti p24) scade si antigenul p24 poate fi
din nou dozat.

Testele de diagnostic serologic se împart în investigatii -- de triaj (imunoenzimatice),


- de confirmare (imunoamprente, radioimunoprecipitare si imunofluorescenta),
- de diferentiere (HIV1/2) si tehnici rapide de diagnostic.
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Tehnica Western Blot (imunoamprentele) este metoda cea mai utilizata pentru
confirmare. Criteriile de pozitivitate variaza dupa indicatiile firmei producatoare
stipulând în general prezenta benzilor env (doua) + gag (una).

Probele reactive care nu întrunesc criteriile de confirmare în Western Blot sunt


etichetate ca indeterminante si necesita urmarirea la intervale de 3-6 luni a
subiectului.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Metodele care identifica si cuantifica direct produsele virale sunt:

(1) izolarea virusului prin cocultivarea limfocitelor pacientului cu culturi celulare;


(2) dozarea antigenemiei p24 prin tehnici imunoenzimatice cu sisteme de
amplificare;
(3) detectarea ADN proviral în limfocite sau ARN viral plasmatic prin PCR.

Evaluarea raspunsului la tratamentul antiretroviral


Se face prin determinarea numarului limfocitelor CD4, prin evaluarea secventiala a
antigenemiei p24 sau prin PCR cantitativ.
Ultima tehnica ofera si posibilitatea secventierii genomului viral în regiunea care
concentreaza substitutiile de baze ce determina aparitia mutantelor rezistente la
medicament.
Ïn concluzie, noile tehnici de diagnostic prin identificare genomica aduc informatii
indispensabile în prezent, când infectia HIV poate fi controlata prin antiretrovirale si în
viitor, când probabil vaccinarea anti HIV va fi larg raspândita, iar raspunsul în
anticorpi nu va echivala neaparat cu infectia.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Primoinfectia cu HIV trebuie diferentiata de: mononucleoza infectioasa, sindroame
mononucleozice de alte etiologii, boli cu exantem maculo-papulos, angine de diverse
etiologii, viroze respiratorii, hepatita acuta virala, meningite acute cu lichid clar.
SIDA trebuie diferentiata de imunodeficientele de alte etiologii:
- imunodeficienta congenitala: aplazia/hipoplazia timica - sdr. Di George,
imunodeficienta primara sau sindromul Wiskott-Aldrich, boala granulomatoasa
cronica;
- imunodeficienta dobândita: boala Hodgkin si alte limfoame, sarcoidoza, metastazele
carcinomatoase, tuberculoza avansata, citomegaloviroza, candidoza mucocutanata.

EVOLUTIE
Întreaga succesiune de evenimente, la majoritatea pacientilor, în absenta unui tratament
antiretroviral specific pentru HIV, este de aproximativ 10 ani de la seroconversie la
moarte.
Timpul mediu de la seroconversia HIV la SIDA (definitia din 1987) este de aproximativ 7
ani pentru transfuzati, 10 ani pentru hemofilici, 10 ani pentru cei ce se drogheaza
intravenos si 8-12 ani pentru homosexuali.
Rata progresiei este aceeasi indiferent de sex, rasa sau categorie de risc, daca este
ajustata de calitatea îngrijirilor.
Pacientii cu infectie HIV primara simptomatica au o progresie mai rapida decât
persoanele cu seroconversie asimptomatica.
Cea mai rapida rata de progresie din momentul infectant pâna la moarte, trecând prin
stadiul de SIDA a fost de 28 de saptamâni.

EVOLUTIE
Vârsta este o importanta variabila: pentru pacientii în vârsta de 16-24 ani în momentul
seroconversiei, timpul mediu de la seroconversie la SIDA a fost de 15 ani, iar pentru
cei >35 ani în momentul seroconversiei a fost de 6 ani.

Doua importante variabile indica evolutia nefavorabila (timpul scurs între SIDA si
moarte) si anume încarcatura virala si numarul limfocitelor CD4. Rata medie a
declinului celulelor CD4 („panta CD4") este de aproximativ 50/mm3/an si media
încarcaturii virale este de 30 000 - 50 000 copii/ml ( la pacientii fara terapie).
Prognosticul în ceea ce priveste timpul de la stadiul de SIDA la exitus creste cu
cresterea declinului CD4 (panta CD4 mai abrupta) si o încarcatura virala mai mare.
Factorul major ce controleaza replicarea HIV este raspunsul în limfocitele T citotoxice
(CD8), care este reglat de CD4.

EVOLUTIE

Unii pacienti au o stabilitate remarcabila si ramân asimptomatici cu numarul


limfocitelor CD4 în limite normale 7-10 ani dupa momentul infectant.
Acesti pacienti sunt numiti supravietuitori de lunga durata, care sunt arbitrar
definiti ca pacienti cu infectie HIV cu numarul celulelor CD4 în limite normale si
stabil, fara terapie antiretrovirala > 7 ani.

O alternativa si o definitie imperioasa este: infectie HIV = 13 ani, fara terapie


antiretrovirala, pacient asimptomatic, cu numarul limfocitelor CD4 > 600/mm3,
fara o scadere a acestuia într-o perioada de timp mai mare de 5 ani.

EVOLUTIE
La aceasta definitie se adauga datele referitoare la încarcatura virala, care trebuie sa
fie <5000copii/ml. Un studiu multicentric de cohorta pentru SIDA sugereaza ca
13% din barbatii homosexuali infectati la vârsta tânara vor ramâne asimptomatici
pentru o perioada mai mare de 20 ani. Rezultate similare s-au obtinut la persoane
cu hemofilie.

Corelat cu întârzierea progresiei bolii apar:


1. Încarcatura virala mica,
2. Pastratea arhitecturii ganglionilor limfatici,
3. Activitate crescuta a limfocitelor CD8 citolitice,
4. Fenotipuri non inductoare de sincitii.

PROGNOSTIC
Factorii de predictie ai progresiei infectiei, de la stadiul asimptomatic la stadiul
simptomatic, sunt de mare importanta prognostica si atitudine terapeutica.

Markeri clinici:
- candidoza orala - peste 50% din bolnavi dezvolta SIDA în urmatoarele 12 luni;
- leucoplachia paroasa a limbii - peste 80% din bolnavi dezvolta SIDA în urmatorii 3
ani;
- involutia adenopatiei persistente generalizate se coreleaza cu progresia clinica;
- manifestarile generale constitutionale (febra, astenia, scaderea ponderala
involuntara, transpiratii nocturne, diareea trenanta peste 4 saptamâni) anunta de
asemeni progresia infectiei spre stadiul de SIDA.
PROGNOSTIC
Bolnavii cu primoinfectie simptomatica, mai ales cei cu afectare neurologica au o
progresie mai rapida spre SIDA, comparativ cu seroconvertorii asimptomatici.
Markeri de laborator:
- numarul de limfocite CD4 - rata progresiei creste semnificativ când scad sub
400/mm3;
- ß2 microgobulina serica - nivelul creste odata cu progresia infectiei ;
- reaparitia antigenului p24 ;
- încarcatura virala - nivelurile mari de ARN-HIV plasmatic se coreleaza cu un
declin rapid al numarului de celule CD4, cu progresia spre SIDA si reducerea
perioadei de supravietuire.

TRATAMENT
În prezent se cunosc 4 strategii terapeutice de baza, care prelungesc
supravietuirea în infectia HIV-SIDA:
1. Terapia antiretrovirala,
2. Profilaxia pneumoniei cu P. carinii
3. Profilaxia pentru M. avium
4. Îngrijirea de catre un medic cu experienta în supravegherea si
tratamentul pacientilor cu HIV

TERAPIA ANTIRETROVIRALA
Tratamentul antiretroviral ocupa locul central în terapia infectiei HIV, alaturi de
tratamentele imunomodulatoare si terapia infectiilor si neoplaziilor oportuniste.

La ora actuala se afla în diferite faze experimentale sau în utilizare în clinica mai
multe medicamente antiretrovirale.
În functie de etapa din ciclul replicativ al HIV în care actioneaza, aceste
medicamente pot fi sistematizate dupa cum urmeaza:
- molecule de tipul CD4 recombinant solubil: actioneaza în etapa de adsorbtie a
virusului pe suprafata celulei tinta, inhibând competitiv interactiunea glicoproteinei
virale de suprafata gp120 cu receptorul celular specific CD4;
TERAPIA ANTIRETROVIRALA
- analogii nucleozidici (zidovudina, zalcitabina, didanozina): actioneaza în etapa
retrotranscrierii genomului viral, inhibând activitatea reverstranscriptazei virale si
elongatía genomului proviral;
- unii derivati benzodiazepinici (TIBO): actioneaza de asemenea în etapa
retrotranscrierii genomului viral, inhibând activitatea reverstranscriptazei;
- inhibitorii genelor reglatoare virale: actioneaza la nivel transcriptional si
posttranscriptional alterând activitatea genelor virale care controleaza replicarea
(este vizata în special gena tat);

TERAPIA ANTIRETROVIRALA
- inhibitorii de proteaze virale: actioneaza la nivel posttraducere, inhibând
proteaza virala si formarea proteinelor si glicoproteinelor mature;
- interferonii: actioneaza în fazele finale ale ciclului de viata al HIV, inhibând
înmugurirea particulelor virale progene la suprafaça celulei gazda. Interferonul-alfa
este, de asemenea, un agent antitumoral valoros în sarcomul Kaposi si prezinta
actiune antiretrovirala sinergica în asociere cu analogii nucleozidici.

TERAPIA ANTIRETROVIRALA - PRINCIPALELE CLASE


DE MEDICAMENTE
Principalele clase de medicamente antiretrovirale care au fost aprobate sau sunt în curs
de aprobare pentru infectia cu HIV-1 sunt:
a) Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza (AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, abacavir,
AZT/3TC, AZT/3TC/ABC);
b) Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptaza (adefovir dipivoxil, PMPA);
c) Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptaza (nevirapina, delavirdina, efavirenzul);
d) Inhibitorii de proteaza (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, ABT 378,
L/r);
e) Inhibitorii de integraza (T20, T1249).

INHIBITORII NUCLEOZIDICI DE
REVERSTRANSCRIPTAZA
Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza, cunoscuti si sub numele de analogi
nucleozidici, sunt identici cu nucleozidele naturale, ei determinând blocarea formarii
lanturilor ADN. Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza inhiba replicarea virala în
doua moduri:
a) Dupa conversia lor în forma trifosfat, devin competitivi cu deoxynucleotidele fosforilate
naturale pentru legarea în RT, enzima necesara pentru multiplicarea HIV în interiorul
celulei umane.
b) Intra în competitie cu deoxynucleotidele fosforilate naturale pentru încorporarea noilor
lanturi de ADN viral, având ca rezultat oprirea formarii lantului de ADN viral.

INHIBITORII NUCLEOZIDICI DE
REVERSTRANSCRIPTAZA
Analogii nucleozidici pot fi divizati în doua subgrupe: analogi timidinici si
nontimidinici.
Zidovudina si Stavudina, ce apartin subgrupului timidinic sunt acivi pe HIV
în celulele CD4 activate.
Subgrupul nontimidinic, ce cuprinde Didanozina, Zalcitabina si Lamivudina
actioneaza atât în celulele inactive cât si în cele active.
Pe masura ce mecanismul de actiune al celor doua subgrupuri de analogi
nucleozidici este mai bine cunoscut creste utilizarea lor rationala.

INHIBITORII NUCLEOTIDICI DE
REVERSTRANSCRIPTAZA
Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptaza actioneaza la fel ca si inhibitorii
nucleozidici de reverstranscriptaza, dar ei sunt deja monofosforilati, facilitând
activarea intracelulara prin fosforilare.
Consecutiv analogii nucleotidici sunt activi pe un spectru larg de tipuri celulare
inclusiv limfocitele inactive si macrofagele.
Adefovirul are un larg spectru antiviral de activitate, inclusiv pentru virusurile herpes
simplex, citomegalvirus si hepatita B.

INHIBITORII NONNUCLEOZIDICI DE
REVERSTRANSCRIPTAZA
Aceasta clasa de antiretrovirale de asemeni inhiba progresia replicarii HIV prin
interferarea reverstranscriptiei.
Inhibitorii nonnucleozidici de reverstranscriptaza sunt structurali deosebiti de
inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaza si toti se leaga aproape de locul
catalitic al reverstranscriptazei.
Ei sunt inhibitori noncompetitivi ai reverstranscriptazei.
Principala limita a acestei clase este rapida dezvoltare a rezistentei, ce a fost
demonstrata atât in vivo cât si in vitro, cu mai mica intensitate în regimurilse
supresive. Aceasta poate fi întârziata prin folosirea unei combinatii potente care
scade ARN-ul plasmatic sub limita detectiei.
INHIBITORII DE PROTEAZA
Spre deosebire de analogii nucleozidici care actioneaza în fazele precoce ale replicarii
virale pentru prevenirea infectarii celulelor neinfectate, IP actioneaza împotriva HIV în
stadiul tardiv al replicarii virale, pentru a preveni producerea de virus din celulele
infectate.
IP blocheaza proteaza HIV, ce este necesara producerii de virioni maturi. În prezenta IP
noile particule virale sunt defective, incapabile de a infecta noi celule. Introducerea IP
potenti a deschis noi posibilitati terapeutice.
Deoarece analogii nucleozidici si IP actioneaza în stadii diferite ale replicarii HIV este
rationala utilizarea ambelor clase pentru a creste anticipat efectul inhibitor al replicarii
virale.
Alternativ, exista o ratiune la fel de puternica pentru utilizarea terapiei înalt potente
împotriva unei tinte si va lasa cealalta tinta naiva pentru terapia de salvare.

Inhibitori de tip analogi nucleozidici de revers-transcriptaza (INRT)


Zidovudina (AZT) - Retrovir,
Didanozina (ddI) - Videx,
Zalcitabina (ddC) - HIVID,
Stavudina (d4T) - Zerit,
Lamivudina (3TC) - Epivir,
Abacavir (ABC) - Ziagen,
(AZT/3TC) - Combivir,
(AZT/3TC/ABC) - Trizivir,
Adefovir dipivoxil - Prevon.
Inhibitorii de fuziune
T20 - Enfuvirtide
T1249

Inhibitori de tip analogi non-nucleozidici de revers-transcriptaza


(INNRT):
Nevirapine (NVP) - Viramune,
Delavirdine - Rescriptor,
Efavirenz (EFV) - Stocrin/Sustiva,
Loviride, Atevirdina.
Inhibitori de proteaza (IP):
Indinavir (IDV) - Crixivan,
Ritonavir (RTV) - Norvir,
Saquinavir (SQV) - Invirase / Fortovase,
Nelfinavir (NFV) - Viracept.
ABT - 378 - Lopinavir
ABT/r - Kaletra
Masurile de reducere/limitare a transmiterii verticale a
HIV
Sunt:
- prevenirea infectiei cu HIV a femeilor;
- prevenirea sarcinii la femeile infectate cu HIV (contraceptie);
- avort, dar numai la cerere;
- consiliere asupra comportamentului (evitarea contactelor sexuale neprotejate în timpul
sarcinii, reducerea numarului de parteneri sexuali pe durata graviditatii);
- masuri terapeutice: chimioprofilaxie cu antiretrovirale (administrarea de AZT sau NVP),
supliment nutritional de vitamina A + ß caroten la femeia gravida HIV-pozitiva,
imunoterapie (în curs de evaluare, vizeaza folosirea imunoglobulinelor HIV specifice,
vaccinarea anti-HIV), tratamentul energic al bolilor cu transmitere sexuala;
Masurile de reducere/limitare a transmiterii verticale a
HIV
- masuri obstetricale: renuntarea la investigatii invazive, dezinfectia canalului
pelviperitoneal cu clorhexidina solutie 0,25%, nastere cezariana de electie;
- evitarea alimentatiei naturale a sugarului cu mama HIV-pozitiva, daca exista posibilitati
de alimentatie artificiala corecta, întarcare timpurie.

Masurile de prevenire a transmiterii parenterale


Sunt:
- controlul donatorilor de sânge;
- limitarea transfuziilor la indicatii medicale stricte;
- încurajarea autotransfuziei - administrarea propriului sânge recoltat si conservat
anterior unei interventii chirurgicale majore planificate;
- folosirea acelor si seringilor de unica folosinta;
- sterilizarea corecta a instrumentarului medico-chirurgical;
- combaterea consumului de droguri.

Prevenirea infectiei profesionale


Presupune respectarea cu strictete a masurilor universale de precautie:
- folosirea sistematica a manusilor de latex si în functie de situatie a ochelarilor si a altor
echipamente de protectie, când se vine în contact cu sânge, materiale patate cu
sânge sau exista riscul stropirii cu sânge, indiferent de statusul serologic al persoanei
de la care provin materialele sau careia i se acorda asistenta;
- manipularea atenta a materialelor medico-chirurgicale taietoare-întepatoare (acele de
seringa nu se detaseaza manual de seringa sau vacutainer, nu se recapisoneaza
dupa folosire, se colecteaza în recipiente rezistente);
- în caz de expunere accidentala la sânge, se recomanda spalarea imediata cu sapun si
apa din abundenta, urmat de irigare cu solutie salina sau dezinfectante.
Chimioprofilaxia dupa expunere transcutanata profesionala este, în prezent,
recomandata si se poate face cu: AZT (250-300mg x 2/zi) + 3TC (150mg x 2/zi)
cu/fara IDV (800mg x 3/zi).
În aceste cazuri initierea profilaxiei este preferabil sa se faca în primele 2-4 ore dupa
accident, dar ar putea fi utila chiar daca se începe în prima sau a doua saptamâna.
Durata optima a profilaxiei nu este definitiv stabilita, dar în majoritatea tarilor unde se
efectueaza se recomanda între 2 - 4 saptamâni.
În cazul accidentelor profesionale, titrul anticorpilor anti-HIV trebuie determinat imediat
dupa expunere, apoi la 6 saptamâni, 3 luni si la 6 luni, iar în cadrul consilierii se vor
face recomandari privind prevenirea transmiterii (sex protejat, abtinerea de la donarea
de sânge) pe durata supravegherii serologice.
VACCINAREA ANTI-HIV
Desi teoretic pare posibila, în realitate prevenirea extinderii mondiale a infectiei cu HIV
este putin probabila în absenta unui vaccin.
Un vaccin ideal care sa permita imunizarea în masa ar trebui sa posede o serie de
proprietati, greu de realizat an prezent:
- sa previna eficient transmiterea pe cale mucoasa si parenterala;
- sa fie sigur;
- sa asigure protectie îndelungata fata de diversele subtipuri de HIV;
- sa fie usor de administrat într-o singura doza;
- sa se poata pastra si manipula în siguranta;
- sa fie ieftin.

VACCINAREA ANTI-HIV
Candidatele de vaccinuri HIV-1 aflate în studiu, în stadiul de evaluare a
imunogenitatii si tolerantei:
1. Proteine/peptide solubile: gp160, p24, pl7, gp120, bucla hipervariabila V3;
2. Vaccinuri vii recombinante: gp160 vaccinia-HIV-1, gp 160 Canarypox ;
3. Vectori retrovirali
4. Vaccinuri din pseudovirioni
5. HIV în totalitate inactivat

VACCINAREA ANTI-HIV
Principalele obstacole în dezvoltarea unui vaccin HIV:
⇒ Marea diversitate a genomului viral (prin erori de reverstranscriere si prin
recombinari între tulpini diferite);
⇒ Specificitatea raspunsului imun si informatii incomplete privind tipul de raspuns imun
protector;
⇒ Existenta „sanctuarelor" de HIV (creier, gonade, ganglioni limfatici) oricând posibil de
reactivat;
⇒ Transmiterea HIV sub forma de particule libere sau prin celule infectate;
⇒ * Existenta mai multor cai de transmitere;
⇒ Absenta unor modele animale perfecte pentru infectia HIV/SIDA;
* Studii clinice care sa demonstreze eficacitatea.