Definitie Infectia cu virusul imunodeficientei umane (VIH/HIV) SIDA ultimul stadiu al infectiei cu HIV: Boli definitorii de SIDA Nr. Limfocite CD4 < 100 /mmc in lipsa afectiunilor definitorii de SIDA Date generale Virusul imunodeficientei umane (HIV) produce asupra omului o infectie cronica ireversibila consecinta: distrugerea progresiva a sistemului de aparare a organismului gazda instalarea sindromului de imunodeficienta aparitia de infectii si/sau neoplazii oportuniste afectarea intregului organism si in special a SNC Etiologie SIDA a fost prima oar descris clinic n 1981: se caracterizeaz clinic prin deficit imun complex, predominant celular, care predispune la variate infecii oportuniste i la apariia de neoplasme, cu evoluie letal n decursul a ctorva luni sau ani. HIV a fost izolat n 1983 la Institutul Pasteur din Paris de un grup de cercettori, condus de prof. Luc Montagner. Etiologie n 1984, Robert Gallo de la Institutul Naional American al Sntii, izoleaz i demonstreaz rolul HIV ca agent etiologic al SIDA. n 1991 a fost identificat n Africa de Vest HIV2, care determin o boal identic din punct de vedere clinic cu HIV1, dar care pare s aib o laten clinic mai mare. Etiologie VIH/HIV ARN virus Fammilia Retroviridae: Oncovirinae vv. oncogene pentru om si animale Spumavirinae vv. nepatogene Lentivirinae: HIV cu doua sutipuri: HIV1 si HIV2 V. encefalitei caprine V. anemiei infectioase a cailor V. visna encefalita progresiva letala - oi
Etiologie Familia Retroviridae Dimensiuni 90 120 nm Invelis extern strat lipidic dublu Glicoproteine atasate gp 120 Proteina transmembranara gp 41 Matricea proteaza virala Capsida virala: Nucleocapsida Echipamentul enzimatic: Reverstranscriptaza Integraza Genomul viral 2 molecule de ARN Etiologie Forma sferica Anvelopa: GP-41 GP-120 Membrana lipidica Capsida p24 Nucleul ARN Reverstranscriptaza Etiologie Genomul viral (ARN) codifica sinteza proteinelor structurale: Gag proteinele nucleocapsidei (p25, p18) Pol proteinele de replicare: transcriptaza proteaza Env glicoproteinele capsidei externe Patogenie HIV este limfotrop i neurotrop Infecteaz celulele care au la suprafa receptori specifici: limfotitele T helper macrofagele sanguine si tegumentare oligodendrocitele celulele stem din mduva osoas neuronii Patogenie Afinitatea pentru receptorul CD4 este determinat de gp120. Dup aderarea la celula int are loc o modificare conformaional a anvelopei virale cu expunerea gp 41 Urmata de fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei ce urmeaz a fi infectat. Dup fuziune are loc eliberarea ARN-ului viral n celula int. Patogenie Dac limfocitul T CD4 este activat, ARN-ul viral monocatenar eliberat va fi copiat i va da natere ADN-ului dublucatenar proviral, care este apoi transportat n nucleul celulei gazd i integrat cu ajutorul integrazei virale (o proteaz). Ulterior, are loc replicarea viral prin copierea ADN proviral integrat i formarea de noi molecule de ARN de tip ARN- mesager i ARN-viral. Patogenie ARN-ul mesager va duce la sinteza proteinelor virale n ribozomii citoplasmatici ai celulei gazd. Apoi are loc asamblarea virionului care este eliberat din celula gazd prin nmugurire cu formarea anvelopei virale. Procesul de replicare se repet pn la moartea celulei gazd Noile particule virale infectnd noi celule cu receptor CD4. Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Ciclul replicativ al HIV Maturation 2. Membrane fusion & entry 9. Budding 3. Uncoating & reverse transcription 4. Nuclear uptake 5. Integration 6. Transcription & RNA processing 7. Nuclear export 8. Translation & Assembly 1. Receptor binding Patogenie ntre virus i celula gazd se pot stabili trei tipuri de interrelaii: 1. infecie latent, clinic asimptomatic; ciclul replicrii virale este ntrerupt, virusul este la adpost de imunitate umoral i celular timp ndelungat (ani); 2. infecie cronic, n care replicare viral este limitat; 3. infecie litic, n care replicarea viral este masiv, celula gazd este distrus i viremia este manifest. Manifestri clinice Stadiile clinice ale infeciei HIV sunt: A. Primoinfecia HIV B. Perioada de laten clinic (asimptomatic) C. Perioada de infecie simptomatic. Manifestri clinice A. Primoinfecia HIV la copil, este asimptomatic n marea majoritate a cazurilor la adult, 40 70% din cazuri sunt manifeste clinic Primele simptome apar la 3 6 sptmni de la contactul infectant. Orice primoinfecie clinic manifest semnific un prognostic nefavorabil, indicnd o evoluie ulterioar accelerat. Manifestri clinice A. Primoinfecia HIV Manifestrile clinice notate n cursul primoinfeciei au fost sistematizate n patru tablouri clinice: sindrom pseudogripal; sindrom mononucleozic; tablou de hepatit acut; tablou de meningit acut cu lichid clar sau meningoencefalit. Manifestri clinice B. Perioada de laten clinic Dup episodul iniial rspunsul imun primar permite o eliminare aproape complet din circulaie, virusul rmne cantonat n organe i esuturi. Latena este o noiune exclusiv clinic deoarece n aceast perioad replicarea viral continu, mai ales n organele limfoide. Acesat perioad are dou etape: Perioada de incubaie, de fereastr imunologic, respectiv, de la contactul infectant pn la seroconversie. Perioada de laten clinic ce urmeaz seroconversiei (bolnavul este asimptomatic, dar seropozitiv). Manifestri clinice Ritmul progresiunii infeciei HIV depinde de capacitatea de aprare a sistemului imun. n cazul infeciei congenitale, sistemul imun este imatur i de aceea boala va evolua mai rapid. n medie, perioada de laten clinic este de 10 ani la aduli i de 24 luni la copil. Manifestri clinice n literatura de specialitate exist o categorie de pacieni infectai HIV denumii supravieuitori de lung durat (long term survivers) Ei sunt 12 15 ani asimptomatici, cantitatea de virus din snge este uneori nedetectabil, nivelul limfocitelor CD4 este aproape normal i exist titruri crescute de anticorpi neutralizani. Pentru explicarea acestor cazuri au fost elaborate dou ipoteze: existena unor sue de virus cu replicare lent; existena unei clone de celule CD4 mature, capabil s nlocuiasc celulele distruse de virus. Manifestri clinice C. Perioada de infecie simptomatic Simptomatologia caracteristic se datoreaz: scderii progresive a limfocitelor CD4 (infecii oportuniste, cancere secundare) aciunii directe a HIV. Manifestri nespecifice; Manifestri neuropsihice; Manifestri pulmonare; Infecii secundare; Cancere secundare; Alte manifestri secundare infeciei HIV. Manifestri clinice Manifestri nespecifice limfadenopatie cronic generalizat; hepatosplenomegalie; parotidit cronic; candidoz bucofaringian; leucoplachia proas a limbii; molluscum contagiosum; scderea n greutate; diaree cronic; febr prelungit. Manifestri clinice Manifestri neuropsihice: encefalopatia SIDA; infecii oportuniste cerebrale: encefalita toxoplasmozic, encefalita citomegalic, leucoencefalopatia progresiv multipl; boli maligne cerebrale: limfom malign, sarcom Kaposi; accidente vasculare cerebrale; afeciuni medulare, neuromusculare i oculare: mielopatie, neuropatie periferic, miopatie, retinopatie SIDA, retinit citomegalic. Manifestri clinice Manifestri pulmonare: pneumonia limfoid interstiial(PLI); pneumonii bacteriene: pneumococ, stafilococ; pneumonii virale: virusul Epstein Barr, virusul citomegalic, adenovirusuri, virusul varicelo- zosterian; pneumonii micotice: candida albicans; pneumonii parazitare: pneumocystis carinii, toxoplasma gondii; leziuni pulmonare maligne: sarcomul Kaposi, sarcomul imunoblastic. Manifestri clinice Infeciile secundare reprezint cea mai frecvent cauz de morbiditate i sunt determinate de: bacterii: pneumococ, stafilococ auriu, bacilul tuberculos etc.; protozoare: toxoplasma gondii, pneumocystis carinii; fungi: candida albicans; virusuri: herpetice, rujeolic, papilloma virusuri. Manifestri clinice Cancerele secundare definesc infecia HIV ajuns n stadiul terminal de SIDA: cancere secundare definitorii pentru SIDA: limfom malign sarcom Kaposi; alte cancere posibil secundare infeciei HIV: pulmonare tubului digestiv leiomiosarcom. Manifestri clinice Alte manifestri secundare infeciei HIV: Hematologice: anemie, leucopenie, neutropenie, limfopenie, limfocitele CD4 sczute, raportul CD4/CD8 sczut, trombocitopenie (purpur trombotic trombocitopenic); Cardiace: Cardiomiopatie Pericardit hipertensiune pulmonar endocardit; Manifestri clinice Alte manifestri secundare infeciei HIV: hepatobiliare: Hepatomegalie Icter hepatit. pancreatice: pancreatit; renale: glomerulonefrit cronic insuficien renal hematurie; afectarea glandelor salivare; Manifestri clinice Alte manifestri secundare infeciei HIV: Manifestri cutaneomucoase: impetigo bulos ulcere cronice herpes zoster leziuni herpetice infecii fungice neoplasm cutanat; Manifestri clinice Alte manifestri secundare infeciei HIV: Manifestri ORL: sarcom Kaposi al piramidei nazale limfom malign sinuzit otit medie i extern afeciuni ale inelului Waldayer; Manifestri de tip reumatismal: artrit reactiv sindrom Reiter artralgii; Manifestri clinice Alte manifestri secundare infeciei HIV: manifestri oculare: retinopatie SIDA retinit citomegalic. Simptomatologia clinic se coreleaz cu nivelul limfocitelor CD4 Nivelele CD4 Manifestrile clinice 1200 500 / mm3 Asimptomatic 500 200 / mm3 Candidoz oral Tuberculoz Sarcom Kaposi 200 150 / mm3 Pneumocistoz Herpes cutaneomucos cronic Criptosporidiaz 150 50 / mm3 Toxoplasmoz cerebral Candidoz esofagian Limfom 50 0 / mm3 Infecii cu micobacterii atipice Infecii cu citomegalovirus Criptococoz Clasificarea infeciei HIV Categoria N: fr semne i simptome. copii asimptomatici care au doar una din manifestrile enumerate la categoria A.
Clasificarea infeciei HIV Categoria A - cu semne i simptome uoare: Limfadenopatie Hepatomegalie Splenomegalie Dermatit Parotidit Infecii respiratorii superioare recurente sau persistente Sinuzit Otit medie. Clasificarea infeciei HIV Categoria B cu simptomatologie moderat: anemie ( 8 g /dl) ( care persist peste 30 zile); neutropenie, mai puin de 1000 celule /mm3 ( care persist peste 30 zile); trombocitopenie, sub 100.000 / mm3 ( care persist peste 30 zile); meningit; pneumonie; septicemie bacterian; candidoz orofaringian persistent (peste 2 luni la copii peste 6 luni); Clasificarea infeciei HIV Categoria B cu simptomatologie moderat: cardiomiopatie; infecie cu citomegalovirus debutat naintea vrstei de 1 lun; diaree recurent cronic; hepatit; stomatit cu virus herpes simplex recurent (mai mult de dou episoade pe an); bronit; pneumonie sau esofagit cu virus herpes simplex cu debut sub vrsta de 1 lun); Clasificarea infeciei HIV Categoria B cu simptomatologie moderat: herpes zoster leiomiosarcom; pneumonie limfoid interstiial; nefropatie; nocardioz; febr persistent peste 1 lun; toxoplasmoz cu debut naintea vrstei de 1 lun; varicel diseminat. Clasificarea infeciei HIV Categoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis): infecii bacteriene multiple sau recurente; candidoz esofagian sau pulmonar; coccidioidomicoz diseminat; criptococoz extzrapulmonar; criptosporidiaz sau izosporidiaz cu diaree peste 1 lun; encefalit;
Clasificarea infeciei HIV Categoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis): infecie herpetic; histoplasmoz diseminat; sarcom Kaposi; limfom malign cerebral primitiv; limfom Burkitt sau alte forme; tuberculoz; infecii cu alte specii de mycobacterium; Clasificarea infeciei HIV Categoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis): forme diseminate de infecie cu mycobacterium avium, intracellulare sau kansasii, pneumonia cu pneumocystis carinii; leucoencefalopatia multifocal progresiv; septicemia cu salmonele netifoidice recurent; toxoplasmoz cerebral cu debut la vrst de peste 1 lun; sindrom caectizant ( wasting syndrome). Stadializarea infectiei HIV/SIDA Clasificarea CDC (1994) a infeciei HIV la copii Categorii imunologice N A B C 1. Fr dovezi de supresie imun N 1 A 1 B 1 C 1 2. Supresie imun moderat N 2 A 2 B 2 C 2 3. Supresie imun sever N 3 A 3 B 3 C 3 Categorii imunologice ale copiilor infectai HIV n funcie de gradul de supresie imun Categorii imunologice Vrsta Sub 12 luni 1 5 ani 6 12 ani Fr supresie imun > 1500 > 1000 > 500 Supresie moderat 750 - 1499 500 - 799 200 - 499 Supresie sever < 750 < 500 < 200 Diagnosticul Seroconversia: anticorpii apar n medie n 6 8 sptmni. Un rezultat serologic negativ la 6 luni de la contactul presupus infectant, este considerat definitiv negativ;
Diagnosticul Testele utilizate pentru evidenierea infeciei HIV: Testul ELISA (metoda imuno enzimatic ): evideniere a anticorpilor antiHIV cel mai frecvent utilizat are valoare de screening se utilizeaz teste mixte: pentru HIV 1 i HIV 2 Are uneori rezultat fals pozitive, de aceea este necesar confirmare prin tehnica Western Blot sau imuno Blot; Diagnosticul Tehnica Western Blot: evideniaz profilul anticorpilor antiHIV Anticorpi antiproteine virale: p17, p24, gp41, gp120 Testul se bazeaz pe punerea n contact a serului de testat (ce conine anticorpi) cu antigenele virale separate prin electroforez. Acest test este util n deosebirea nou nscutului neinfectat, purttor pasiv de anticorpi materni, de cel infectat. Copilul infectat are alt profil al anticorpilor dect cel matern; Diagnosticul Evidenierea antigenului viral p24: tehnica ELISA; arat prezena replicrii virale. poate fi absent la 10 20 % dintre bolnavii asimptomatici; permite un diagnostic precoce al infeciei HIV, fiind prezent n fereastra serologic; Diagnosticul Cultivarea virusului din limfocitele periferice: cel mai sensibil test Foarte scump Evidenierea genomului viral: tehnica PCR este ns n prezent extrem de costisitoare; Diagnosticul peste vrsta de 13 ani se suspecteaz SIDA cnd sunt prezente cel puin 2 semne majore i cel puin un semn minor n absena unor cauze cunoscute de imunodeficien; sub vrsta de 13 ani - cel puin dou semne majore i cel puin 2 semne minore n absena unor cauze cunoscute de imunodeficien; suspiciunea clinic de SIDA este confirmat prin dou teste imunoenzimatice (ELISA) pozitive, urmate de Western Blot pozitiv. Diagnosticul A. Semne majore: scdere ponderal peste 10% sau cretere n greutate ncetinit la copii; febr prelungit (intermitent sau continu) cel puin 1 lun; infecii ale cilor respiratorii inferioare severe sau trenante; diaree cronic cel puin 1 lun. Diagnosticul B. Semne minore Limfadenopatie generalizat; Candidoz orofaringian, Dermatit generalizat; Infecii multiple sau recidivante; Herpes zoster generalizat; Infecie cu herpes simplex cronic, progresiv, recidivant; Infecii care nu rspund la tratament adecvat; Parotidita cronic; Hepatosplenomegalia. Tratamentul infectiei HIV/SIDA Inhibarea HIV Mature virus Reverse transcriptase inhibitors Protease inhibitors Maraviroc Enfuvirtide Integrase inhibitors Maturation inhibitors Entry inhibitors Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori ai legarii Atasarea HIV la celula gazda: Inbitorii de co-receptori CCR5: Maraviroc Vicriviroc Aplaviroc Antagonisti ai co-receptorilor CCR5 PRO 140, INCB 009471 (anticorpi monoclonali) Inhibitori ai co-receptorilor CXCR4 (AMD 3100) Antagonisti ai co-receptorilor CXCR4 (AMD11070) Definitie Clasa noua de medicamente antirerovirale care actioneaza la nivelul intrarii HIV in celula gazda HIV se leaga de celula gazda prin intermediul: Receptori CD4: Limfocitelor Macrofagelor Co-receptori: CCR5 CXCR4 Date generale Tulpinile HIV care prefera co-receptorii CR5 virusi cu tropism R5 Tulpinile HIV care prefera co-receptorii CXCR4 virusi cu tropism X4 Exista tulpini cu tropism mixt, dar majoritatea tulpinilor de HIV prefera co- receptorul R5.
Mecanism de actiune Antagonistii de co-receptor CCR5 blocheaza interactiunea dintre HIV si receptorul CD4 al celulelor gazda (limfocite, macrofage, etc.) Actiunea este la nivelul receptorului CD4 si nu asupra HIV ca in cazul celorlalte medicamente ARV Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de penetrare Penetratea HIV in celula gazda: Inhibitorii de fuziune: Enfuvirtide (T-20) Trimeris (T-1249) Inhibitori ai penetrarii - Anticorpi monoclonali: TNX- 355 studiu faza II
Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de reverstranscriptaza Inhibitori ai reverstranscriptiei: Blocheaz transcripia ARN-ului viral n ADN proviral . Dou categorii: analogi nucleozidici inhibitori nonnucleozidici. Inhibitori de reverstranscriptaza Analogii nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei (INRT) dup ptrunderea n celula infectat se activeaz prin fosforilare i determin oprirea prematur a sintezei lanului de ADN, blocnd astfel replicarea viral. Pentru procesul de fosforilare zidovudina i stavudina necesit celule activate, iar didanosina, zalcitabina i lamivudina sunt active i n celule aflate n stare de repaus. Inhibitori de reverstranscriptaza Reverstranscriptia: Inhibitori nucleozidici INRT Zidovudina (AZT, retrovir) Didanozina (ddI, Videx) Zalcitabina (ddC, Hivid) Stavudina (d4T, Zerit) Lamivudina (3TC, Epivir) Abacavir (ABV, Ziagen) Emtricitabina (FTC, Emtriva) Inhibitori de reverstranscriptaza Reverstranscriptia: Inhibitori nucleozidici INRT Combivir: Zidovudina + Lamivudina Trizivir Zidovudina +Lamivudina +Abacavir Kivexa: Lamivudina +Abacavir Truvada Emtricitabina +Tenofovir Inhibitori de reverstranscriptaza Reverstranscriptia: Inhibitori non-nucleozidici INNRT: Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz (EFV, Stocrin) Delavirdina (DLV, Rescriptor) Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Date generale Integraza este o enzima esentiala in ciclul replicativ al HIV Dupa reverstranscriptia ARN in ADN dublu catenar, acesta este asamblat impreuna cu mai multe proteine virale formand complexul de preintegrare Acest complex este introdus in nucleul celulei gazda cuplandu-se cu ADN acesteia Aceste procese se realizeaza in prezenta integrazei Inhibitori de integraza Inhibitorii de integraza sunt compusi care blocheaza procesele mentionate anterior, impiedicand inserarea ADN viral rezultat din reverstranscriptie in nucleul celulei gazde Din aceasta clasa fac parte: Raltegravir studii de faza II/III Elvitegravir studii de faza II Ciclul replicativ al HIV Etape: Atasarea la celula gazda Penetrarea in celula gazda Reverstranscrierea Integrarea Transcriptia si translatia Asamblarea si inmugurirea.
Inhibitori de maturatie Bevirimat singurul reprezentant Derivat al acidului betulinic Singurul medicament din aceasta clasa aflat in faza avansate de cercetare faza III Blocheaza ultima etapa de sinteza a polipeptidului Gag, similar cu IP, dar prin mecanisme diferite Impiedica astfel producerea unor particule virale mature Inhibitori ai proteazei: Inhibitorii de proteaz determin producerea unor particule virale imature neviabile deoarece inhib enzima care transform lanurile peptidice nefuncionale n proteine structurale necesare virionului. Nu necesit fosforilare intracelular. Avantajul acestei noi clase de medicamente const n capacitatea de a inhiba replicarea viral n celulele infectate i transmiterea virusului la o alt celul. Terapia antirerovirala (ARV) Inhibitori ai proteazei: Saquinavir (SQV, Fortovase) Indinavir (IDV, Crixivan) Ritonavir (RTV, Norvir) Nelfinavir (NFV, Viracept) Amprenavir (APV, Agenerase) Lopinavir (LPV/r, Kaletra) Atazanavir (ATV,Reyataz) Tipranavir (TPV, Aptivus) Scheme terapeutice Sunt individualizate in functie de: Varsta pacientului Stadiul clinico-imunologic al bolii Valoarea viremiei Statusul pacientului: Naiv Multiexperimentat teste de rezistenta Diverse scheme terapeutice: 2 INRT + 1 INNRT 2 INRT + 1 IP Monitorizarea infectiei HIV Clinic: Greutate, inaltime Aparitia reactiilor adverse la terapia ARV Biologic: Investigatii uzuale CD4 VL incarcatura virala Aderenta si complianta la tratament Profilaxie Infectii cu germeni oportunisti Definitie Germeni oporunisti microorganisme care colonizeaza organismul uman cu rol in apararea fata de germenii patogeni Germeni conditionat patogeni devin patogeni atunci cand imunitatea gazdei scade sub un anumit nivel Sunt germeni cu rezistenta crescuta la medicamentele uzuale Unii produc boli autolimitante la persoane imunocompetente Infectii cu protozoare Toxoplasmoza: Cerebrala Pulmonara Oculara Cardiaca Congenitala Alte localizari: gastrointestinale, genitale, renale, hepatice, tiroida, musculare, etc. Infectii cu protozoare Cryptosporidium, Isospora si Cyclospora: Infectie intestinala Hepatobiliara Infectia tractului respirator Infectii cu fungi Pneumocistis carinii afectare pulmonara severa cu IRA si deces in lipsa tratamentului Criptococcoza: Afectare SNC: meningita, encefalita Infectie pulmonara Infectie diseminata Infectie cutanata Infectii cu fungi Candidoze: Orofaringiana Esofagiana Vaginala Bronhopulmonara Invaziva diseminata Infectii cu fungi Histoplasmoza: Diseminata Afectare SNC Infectie gastrointestinala Afectare cutanata Afectare renala Infectii cu mycobacterii M. tuberculosis M. atipice: M. avium M. intracelulare Forme clinice: Pulmonare Diseminate Ganglionare Cutanate
Infectii bacteriene Angiomatoza bacilara Bartonella spp. Infectii cu Salmonella Infectia cu Shigella Infectia cu Listeria Infectia cu Campylobacter Infectii virale oportuniste Infectii cu virusurile Herpes Simplex Infectia cu v. Varicelo-Zosterian Herpes Zoster Infectia cu v. Epstein Barr Infectia cu CMV Leucoencefalopatia multifocala progresiva v. JC Polyomavirus Infectii cu virusuri hepatitice: B, C, D, F, G Tumori asociate cu SIDA Sarcomul Kaposi Limfoame Hodgkiniene Limfoame non-Hodgkiniene