INFECTIA CU VIRUSUL

IMUNODEFICIENTEI UMANE (HIV)

• Sindromul de imunodeficiență acută
dobândită ( SIDA, AIDS), consecința infecției
cu HIV, care produce :
- Distrugere progresivă a mecanismelor de
apărare ale gazdei
- Infecții oportuniste
- Procese maligne
- Afectarea sistemului nervos
 Etiologie
• HIV apartine familiei Retroviridae definite prin
modul de replicare: enzima revers
transcriptaza retranscrie ARN viral in AND
proviral.
1. Oncovirusuri: asociate unor tumori si
leucemii: HTLV1, HTLV2 ( Human T Cell
Leukemia Virus)
2. Lentivirusuri: provoaca maladii cu evolutie
lenta ( pneumonii, afectiuni neurologice):
HIV1, HIV2 fac parte din aceasta subfamilie
identificate in 1980, respectiv 1986.
3. Spumavirusuri: identificate la numeroase
mamifere dar neasociate cu o patologie
cunoscuta, nici la animale nici la om.
 Celulele țintă ale HIV
• Celule care au pe suprafata receptorul CD4 si
unul din coreceptori ( CCR5, CXCR4).
- Limfocite T helper CD4;
- Monocite , macrofage
- Celule foliculare dendritice
- Celule microgliale cerebrale
- Celule Langerhans
• 2 specii distincte de HIV
• HIV-1
• HIV-2
Simptomatologie similară
Distribuție geografică deosebită!
 Variabilitatea HIV
• HIV1 se clasifica in 2 grupe distincte:
M si O
Grupul M ( majoritar)- 9 subtipuri:
- A-D
- F-H
- J-K
Grupul O ( outlier) identificat in Camerun, Gabon
Grupul N 5 cazuri in Camerun
• HIV2 - mai răspandit în Africa de Vest,
Angola, Mozambic, Portugalia, Franta
Originea HIV are o varsta de 650 de ani,
originea HIV-1-2 comuna cu SIV-1(Simian
immunodeficency virus )
( maimuta Cercopithecus).
 Distributia geografica a
subtipurilor HIV
• Africa: sunt raspandite toate subtipurile HIV-1
• Europa: predomina HIV-1B ( in Vestul si Sudul
Europei);
• Estul Europei: HIV -1 tip G ( Rusia);
• Romania : HIV -1 F
• America: HIV -1 B mai putin subtipurile A, C
• Asia: HIV -1 C, B, E
 Epidemiologie
• 1981- primele 3 cazuri SIDA- SUA
• 1959 – primul test serologic care evidentiaza
Ac si HIV -ser uman din Congo- Zair
• 1972- Uganda, Malavi
• Primul caz de infectie HIV raportat in Europa
→marinar norvegian infectat probabil in 1966
decedat in 1976
• Romania- primul caz de SIDA la adult 1985, la copiii 1989
• Procesul epidemiologic:
1. Sursa de infectie: persoane infectate cu HIV
2. Modalitati de transmitere:
a). Calea sexuală
b). Sânge și produse de sânge: consumatorii de droguri IV,
hemofilicii, recipienții de sânge contaminat, personal
medical, tatuaje, piercing
c). Vertical mama-copil 20%: intrauterin in timpul nasterii, prin
laptele matern
Coinfectia cu alte virusuri cu modalitati similare de
transmitere – HBV,HCV,HHV8
DISTRIBUTIA CAZURILOR HIV/SIDA CUMULATE IN PERIOADA 1985-2005

SURSA CNLAS
 Aspecte structurale ale
HIV
• HIV-1,2 particule virale cu morfologie unica: sferica, diametrul
90-120 nm
- Anvelopa dublu strat lipidic traversat de doua glicoproteine
gp120, gp41 ( 72 trimeri)
- Nucleocapsida densa trapezoidala contine : proteina p24
( marker al replicarii virale), p17
- Echipament enzimatic : reverstranscriptaza, integraza,
proteaza.
- Genomul HIV-1: ARN contine 9 gene fiecare codifica cate o
proteina: gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpu, vpr
- LTR ( Long Terminal Repeat).
 Ciclul de replicare al HIV
1. Atasarea si penetrarea in interiorul celulei gazda
- Receptorul celular pentru HIV: molecula CD4 si co-
receptori, CCR5- macrofage ( tulpini HIV- M tropice), CXCR4
celule T ( tulpini HIV T tropice)
2. Reverstranscrierea
-genomul ARN este copiat in AND proviral prin intermediul
reverstranscriptazei
3. Integrarea AND proviral in genomul celulei gazdei datorita
integrazei virale
4. Transcriptia AND proviral in ARN mesager
5. Sinteza de proteine virale
6. Asamblarea si maturarea proteinelor virale prin intermediul
proteazei virale
• HIV isi modifica frecvent structura genetica cu
aparitia de cvasispecii:
- Tulpini inductoare de sincitii ( replicare rapida, titru
inalt)
- Tulpini neinductoare de sincitii ( replicare redusa
titruri joase)
o HIV – fragil in mediu in extern
- Sensibil la actiunea unor dezinfectante uzuale :
cloramina, alcool etilic 70%, apa oxigenata, sarurile
de amoniu cuaternar, glutare aldehida
 Diagnosticul biologic
• Teste diagnostice serologice
Metoda imunoenzimatica ( ELISA) determina Ac anti
HIV+Ag p24(testul Combo)
• Testul Western- Blot este considerat pozitiv daca
exista anticorpi dirijati impotriva unei proteine
interne a virusului ( anti-p24) si un anticorp dirijat
impotriva unei proteine de invelis ( anti- gp41,anti-
gp120).
• Perioada de detectie a anticorpilor postinfectie : 2-12
saptamani
 Cuantificarea virala
• ARN viral plasmatic ( incarcatura virala) determinata
prin amplificare genomica (PCR)
• Incarcatura virala factor predictiv de evolutia a bolii
• Parametrul fundamental in monitorizarea
terapeutica
• Diagnosticul infectiei HIV la copil nascut de mama
seropozitiva
Evaluare imunologica
• numarul limfocitelor T CD4, TCD8
Detectarea antigen p24 ( util in perioada de fereastra
imunologica- cateva saptamani pana la 3-6 luni
dupa infectare)
Cultura virala
Teste de rezistenta: replicarea virala in prezenta
medicamentelor antiretrovirale = esec terapeutic =
rezistenta antivirala. Rezistenta HIV: se realizeaza
prin mutatii la nivelul reverstrascriptaza sau
proteaze.
– Teste de genotipare
– Teste de fenotipare.
 Indicatiile testarii HIV si
consilierea
• Legislatia impune consilierea corespunzatoare a
persoanei care urmeaza sa fie testata: consilierea
pre-testare, post-testare
• Respectarea confidentialitatii
• Se recomanda testarea: persoane care solicita
personal testul, persoana apartinand grupelor de risc
( tuberculoza, boli cu transmitere sexuala), testarea
obligatorie a gravidelor
 Aspecte clinice la adulti
Istoria naturala a infectiei HIV
1. Stadiul acut: dureaza cateva saptamani
50-60% din pacienti prezinta manifestari clinice dupa 2-6
saptamani de la infectie- sindrom acut retroviral
( similar mononucleozei infectioase).
 simptome: febra, mialgii, artralgii, exanteme, disfagie,
diaree, ulceratii bucale sau genitale, adenopatii; manifestari
neurologice ( meningite, encefalite, paralizie faciala,
neuropatie periferica, mielopatii)
Manifestariile dispar spontan in cateva saptamani.
 manifestari biologice: leucopenie,
trombopenie, sindr. Mononucleozic,
cresterea moderata a transaminazelor,
incarcatura virala plasmatica inalta, Ac- anti
HIV, antigen p24 pozitiv

Severitatea clinica : prezenta semnelor

neurologice, risc de evolutie accelearata a
maladiei HIV.
2. Stadiul asimptomatic ( clinic)
Pacientii infectati HIV nu prezinta simptomatologie clinica sau
prezinta simptome nespecifice: oboseala, depresie,
tulburari de memorie, scadere progresiva in greutate
Replicarea virala continua
3. Stadiul cronic
Limfadenopatie generalizata: adenopatii simetrice situate
cervical, axilar sub maxilar, occifital
Manifestari cutaneo-mucoasei: dermatita seboreica, prurigo
cronic, foliculite, herpes zoster, veruci, mollscum
contagiosum, candidoza bucala/genitala, leucoplasie
linguala ( EBV)
Manifestari generale:
Alterarea starii generale
Febra moderata persistenta
Transpiratii nocturne abundente
Diaree prelungita > 1 luna
Fara cauze identificabile
SIDA
Infectii oportuniste
Tumori
Manifestari ale SN
Depresie profunda a imunitatii celulare
Viremie inalta
 Clasificarea infectiei HIV
( CDC 1993)
Numar limfocite Categorii clinice
CD4/mmc A asimptomatica, B simpotmatica infectia HIV,C -
SIDA
1: ≥500 A1 B1 C1
2. 200 - 499 A2 B2 C2
3.<200 A3 B3 C3
 Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci

• Cunoscuta initial ca pnenumonia cu Pneumocystis

carini nume rezervat unei specii de Pneumocystis care
infecteaza rozatoarele

• Constituie infectia oportunista importanta asociata cu

SIDA.

• Pneumocystis jiroveci :fung ubiquitar ( apropiat

biologic de protozoare) afecteaza organisme cu deficit
imun celular fie prin reactivarea unei infectii latente fie
prin noua expunere realizand o pneumonie hipoxianta.
• Manifestarile clinice :se instaleaza progresiv: tusa
neproductiva , febra, dispnee de intensitate progresiva,
dureri toracice.

• Uneori debutul este brusc-brutal cu tahipnee severa si

cianoza cu tabloul clinic al unei insuficiente respiratorii
acute.

• Manifestari extreapulmonare_-ganglioni
limfatici,maduva osasa,splina,ficat.
 Diagnostic

• se realizeaza prin radiografia toracica care releva infiltrate

interstitiale difuze bilaterale sau noduli infiltrativi

• forme severe :se descriu cavitati , bule ,chiste

• LDH>500mg/dl

• CD4<400cel./mm³
Pneumonia cu Pneumocystis Jiroveci
• Diagnosticul de certitudine este realizat prin
evidentierea formelor chistice in lichidul de
lavaj bronho-alveolar sau in sputa obtinuta
prin expectoratie indusa
• Imunofluorescenta /coloratie specifica
Gomori.
• Diagnosticul de certitudine este realizat prin
evidentierea formelor chistice in lichidul de
lavaj bronho-alveolar sau in sputa obtinuta
prin expectoratie indusa
• imunofluorescenta sau coloratie specifica
Gomori.
 Tratament
• De electie- administrarea de trimetoprim-sulfametoxazol
-doza adecvata pe 21 zile
• Se asociaza corticosteroizi, oxigen

• Pneumocystoza se asociaza cu numar

T CD4 < 200 celule/mm³.

• Pentru prevenirea pneumocystozei se recomanda

respectarea medicatiei profilactice la pacientii
imunodeprimati.
 Alte manifestari respiratorii

• M.tuberculosis-tuberculoza se suspecteaza la toti

pacientii infectati HIV,cu simptomatologie
respiratorie
• CD4>350/mm³-manifestari clinice ,radiologice clasice
• CD4<350/mm³-aspecte atipice:adenopatii
hilare,infiltrate pulmonare difuze,revarsate pleurale
• Manifestari extrapulmonare:
Tbc ganglionara,peritoneala,urogenitala,SNC
TB pulmonară
 Manifestari neurologice

• Dementa asociata cu HIV-tulburari

cognitive,motorii,comportamentale
• Meningoencefalite infectioase-
toxoplasmoza cerebrala
leucoencefalopatia multifocala progresiva-Virusul
JC(papovavirus)
disfazie,hemipareze,cecitate
ex.CTC,RMN-leziuni in
subst.alba,confluente,parieto-occipitale
Leucoencefalopatia multifocala progresiva (JCV)
• Encefalita CMV,VZV,VHS

• Limfom primar cerebral

• Neuropatii periferice

• Meningoencefalite-BK,Cryptococcus neoformans
Toxoplasmoza cerebrala
 Sarcom Kaposi

• Descrierea sarcomului Kaposi la tineri , homosexuali

americani, a constituit unul din evenimentele clinice
care au semnat actul de nastere al maladiei SIDA.

• Sarcomul Kaposi - tumora angioproliferativa asociata

cu infectia cu herpes virus uman 8 ( HHV-8)

• Imbraca un aspect agresiv diseminat la nivel cutanat,

mucos si visceral
 Sarcom Kaposi

• Manifesatrile clinice imbraca aspectul leziunilor nodulare de

culoare violacee diseminate pe fata gat treimea superioara a
trunchiului, membre.
• Este dificil de tratat.
• Leziunile pot evolua la nivelul cavitatii bucale, bolta palatina.
• Diseminarea viscerala este mai frecenta in tubul digestiv si
evolueaza adesea asimpotomatic.
• Localizarea pulomonara evolueaza cu dispnee, tuse neproductiva,
unoeri hemoptizie, pleurodinie.
• Diagnosticul histopatologic este de certitudine, se poate asocia cu
tehnica PCR care documenteaza infectia cu HHV-8.

• Tratamentul asociaza administrarea de interferon alfa recombinat

la terapia antiretrovirala
 Tratamentul antiretroviral

• Scopurile tratamentului-
Prelungirea duratei de viata
Stabilizarea pe termen lung a bolnavilor
simptomatici
 Tratamentul antiretroviral
•
Tratamentul specific al infecţiei HIV a înregistrat
progrese remarcabile începînd cu anul 1996 anul în
care s-a introdus conceptul de terapie extrem activă,
HAART ( Highly Active Antiretroviral Therapy)
• Asocierea de antiretrovirale capabile să realizeze
urmatoarele deziderate:
• clinice : prelungirea duratei de viaţă şi cresterea
calitatii vieţii
• virusologice: reducerea viremei HIV pînă la cele mai
scăzute valori posibile avînd ca scop prevenirea
progresiei infecţiei şi limitarea dezvoltării rezistenţei
HIV la drogurile antiretrovirale.
• imunologic: terapia antiretrovirală are ca
obiectiv restaurarea şi prezervarea funcţiei
sistemului imun, creşterea numărului
limfocitelor T CD4 la valori care să inhibe
dezvoltarea infecţiilor oportuniste.
• Terapia antiretrovirala eficientă, are şi rol
epidemiologic, reduce rata de transmitere a
infecţiei.
 Istoricul descoperirii medicamentelor
ARV
DLV
ddC d4TNVP ABC TDF
AZT ddI 3TC EFV FTC
’87’88’89’90’91’92’93’94’95’96’97’98’99’00’01’02’03’04’05’06’07
NRTI SQR NFV LPV/r ATV
NNRTI FPV DRV
PI RTV APV TPV
Inhibitori
de fuziune IDV T-20 MVC

23 dintre medicamentele ARV existente, cu anul în

care au fost aprobate pentru administrare
 Viral zinc-finger
FUZ nucleocapsid
IUN proteins
E
CCR-5

PROTEAZĂ

ARN RNA
Proteins
TRANSCRIPTAZA RT
INVERSĂ ARN
RNA
ADN
DNA
RT REGLATOARE ALE
PROTEINELOR VIRALE
DNA
ADN
DNA Provirus

INTEGRAZA
 Fuziunea
Inhibitor de fuziune

• T-20-Enfuvirtide (Fuzeon)

• Antagonisti de co-receptori-
CCR5-Maraviroc (Celsentri)
Cenicriviroc
 Blocarea reverstranscriptiei-
Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza
Nume generic
• Zidvudine ( AZT)
• Didanosine ( ddi)
• Zalcitabine ( ddC)
• Stavudine ( d4T)
• Lamivudine (3TC)
• Zidovudine /lamivudine/
• abacavir
• Tenofovir DF ( TDF)
• Entricitabina ( FTC)
• Abacavir/lamivudine(Kivexa)
• Emtricitabine/tenofovir
 Inhibitori non-nucleozidci de reverstranscriptaza

• Nevirapine
• Delaviridine
• Efavirenz
• Etravirine
• Rilpivirine
• Doravirine
 Integrarea
Inhibitori de integraza
• Raltegravir (Isentress)
• Dolutegravir
• Elvitegravir
• Biktegravir-
 Inhibitori de proteaza

• Indinavir
• Ritonavir
• Saquinavir
• Nelfinavir
• Amprenavir
• Lopinavir/ritonavir
• Atazanavir
• Fosamprenavir
• Tipranair
• Darunaivir
 HIV și inflamația
• Infecția HIV-infecț cr.virală induce un
răspunsinflamator persistent
• Se înregistrează nivele ridicate de markeri
inflamatori-IL-6,→Comorbidități non-AIDS

• Terapia antiretrovirală –reduce parțial nivelul

biomarkerilor inflamatori
 Factors Related to Non-AIDS
Comorbidities in HIV-Infected Pts
Factors Conditions End Organ Disease

AGING
Chronic HIV infection
ART toxicity Cardiovascular
HCV and other coinfections Inflammation and fibrosis
Renal
Genetics Dyslipidemia
Metabolic
Obesity, exercise, diet, Insulin resistance
Functional
smoking Decreased physical functioning
Neuropsychiatric
Stress
Depression

Warriner AH, et al. Infect Dis Clin North Am. 2014;28:457-476. Slide credit: clinicaloptions.com
 Inflammation Associated With
Disease in Treated HIV Infection
• Mortality[1-4]
• Cardiovascular disease[5] • Renal disease[10]
• Cancer[6] • Bacterial pneumonia[11]
• Venous • Cognitive dysfunction[11]
thromboembolism[7] • Depression[13]
• Type 2 diabetes[8] • Functional
• Radiographic impairment/frailty[14]
emphysema[9]
References in slidenotes. Slide credit: clinicaloptions.com