• MEDICAMENTE ANTIVIRALE

• Tratamentul infecțiilor virale este dificil.

• Pentru a se replica, virusurile împrumută anumite căi

metabolice ale celulelor umane.

• Medicamentele, pentru a fi eficace trebuie fie să împiedice

pătrunderea virusurilor în celule, fie să blocheze ieșirea
acestora.

• Inhibitoarele replicării virale pot interfera cu funcțiile

celulelor gazdă – toxicitatea unor antivirale.
• Primele rezultate favorabile s-au obținut prin anii 1950 –
cercetarea anticanceroaselor – au fost descoperite unele
medicamente, care inhibă sinteza ADN viral.

• Primele antivirale (iod-dezoxi-uridina și trifluoro-

timidina) manifestă specificitate virală scăzută (este
afectat și ADN celulelor umane).
• Sunt toxice;
• Totuși, se folosesc în prezent, în aplicații topice, în
keratite herpetice.
• Cercetările recente vizează descoperirea unor antivirale
mai selective și lipsite de toxicitate;
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

Etapele replicării virale

1. Aderarea virusului la celula gazdă;
2. Pătrunderea în celulă prin membrana celulei;
3. Descoperirea și eliberarea aczilor nucleici virali;
4. Sinteza unor proteine reglatoare (polimeraze ADN
sau ARN-dependente);
5. Sinteza ADN sau ARN;
6. Sinteza unor proteine structurale;
7. Asamblarea acestor particule virale, cu apariția
virusului matur;
8. Eliberarea virusului din celulă;
• Ciclul de multiplicare virală în cazul virusului herpes-A (ADN) și a
virusului gripal-B (ARN)
• A. Virusul herpes. Ciclul de replicare a virusului herpex simplex, un virus
ADN, și situs-urile de acțiune pentru medicamente antivirale.
• Multiplicarea VH are loc în mai multe etape. După infectarea unei celule
se produce o transcripție imediată a unor gene, denumite gene precoce.
• Aceste gene codifică o serie de proteine reglatoare pentru propria lor
sintezăm, dar și pentru unele gene responsabile de replicarea virală
precum timidin-kinaze, ADN-polimeraza.
• După replicarea ADN, genele VH, denumite gene tardive, codifică unele
proteine care fie sunt incorporate, fie ajută la asamblarea virionului.
• B. Virusul gripal. Ciclul dereplicare virală a virusului gripal, virus ARN, și
locul de acțiune al unor medicamente antivirale.
• Imaginea de mai sus prezintă un model de infectare al unei celule
epiteliale din căile respiratorii la mamifere.
• După pătrunderea virusului gripal prin membrană are loc o pătrundere a
ionilor de H în interiorul virionului, favorizată de proteina virală M2, fapt
care favorizează disocierea unor segmente proteice ribonucleare, care
mai apoi sunt eliberate în citoplasmă
• Sinteza ARNm a virusului gripal necesită decuparea unui fragment din
ARNm ale celulei gazdă și folosit mai apoi de către ARN-polimeraza.
• CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIVIRALE
• 1. Antivirale active pe VH și VVZ
• 2. Antivirale active pe CMV
• 3. Antivirale active pe retrovirusuri (Antiretrovirale)
• Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei
• Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei
• Inhibitori de proteaze
• Inhibitoare ale pătrunderii virusului în celulă
• Inhibitoare ale integrazei
• 4. Medicamente active pe virusurile Influenza
• 5. Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C
• 6. Alte antivirale. Antivirale active pe virusul SARS-Co-V-2
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterian

• Analogi nucleozidici, activi pe VH simplex și VVZ: aciclovirul,
valaciclovirul, famciclovirul
• ACICLOVIRUL
• Este un derivat de guanozina eficace pe VH simplex 1 și 2 și
pe virusul varicelo-zosterian (VVZ).
• Este activ in vitro pe VEB (virusul Epstein-Barr) și CMV
(citomegalovirus).
• Pentrua fi activ, se transformă într-o formă trifosfatată.
• Bazele azotate
• Adenina, Guanina (Baze purinice).
• Citozina, Timina (Baze pirimidinice) + Uracilul (ARN).
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Aciclovirul trifosfat inhibă sinteza ADN viral.

• Se poate administra pe cale orală, i.v. și topică (pe
leziunile herpetice).
• Absorbția este bună pe cale orală, se distribuie bine
în țesuturi, pătrunde și în LCR.
• Se excretă prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară.
• Este indicat în herpesul genital, herpesul oral.
• În infecții cu VVZ este nevoie de doze mari.
• Pe cale i.v. – encefalita herpetică, infecții neonatale
cu VH, infecții cu VVZ la cei cu imunitatea
compromisă.
• Tratamentul local este mai puțin eficace și nu dă
rezultate în herpesul genital recurent.
• Efecte adverse
• Este bine tolerat.
• Produce greață, diaree și cefalee.
• Nefrotoxicitate și neurotoxicitate (iv).
• VALACICLOVIRUL
• Este un derivat de aciclovir.
• Se transformă în organism în aciclovir.
• Realizează concentrații plasmatice mari;
• Pătrunde și în LCR.
• Indicații terapeutice: herpesul genital
• Scade durata tratamentului și diminuă durerile
pacienților cu VVZ.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Produce G, V și erupții cutanate ocazional.

• Este bine tolerat.
• La doze mari – confuzie, halucinații și convulsii.
• La cei cu SIDA (doze mari, de 8 g/zi) – tulburări
digestive, purpura trombocitopenică și sindrom
hemolitic-uremic.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• FAMCICLOVIRUL
• Este un promedicament, se transformă în penciclovir
în organism.
• Acționează după ce suferă un proces de fosforilare.
• Inhibă ADN-polimeraza virală;
• Este eficace in vitro pe: VH-1, VH-2, VVZ, VEB și VHB.
• Forma trifosfat a penciclovirului persistă foarte mult
în celulele infectate.
• Herpesul genital, infecția cu VVZ, herpesul oral.
• TRIFLUORIDINA
• Trifluoro-timidina, un derivat pirimidinic fluorurat.
• Inhibă sinteza ADN viral în infecții cu VH-1, VH-2 și
unele adenovirusuri.
• Se transformă într-o formă fosforilată.
• Nu se folosește pe cale sistemică!!!
• Se încorporează în ADN viral, dar și în cel uman.
• Soluție 1%: aplicații locale în keratoconjunctivite
(VH-1, VH-2).
• 2. Antivirale active pe CMV
• Infecțiile cu CMV apar la pacienți cu imunitatea
deprimată.
• GANCICLOVIRUL
• Este un analog de guanină.
• Inhibă ADN-polimeraza, după o activare prealabilă,
se transformă inițial într-o formă trifosfatată, mai
apoi este împiedicată alungirea ADN.
• Este activ pe CMV, VH, VVZ, VEB, VHU-6 (herpes
virus uman-6) și pe VHK (herpes virus asociat
sarcomului Kaposi).
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Este de 100 de ori mai eficace decât aciclovirul pe

CMV.
• Pe cale i.v., orală sau prin implant intraocular.
• Efecte adverse: mielosupresie (i.v.) – accentuată
după zidovudină, azatioprină și micofenolat mofetil.
• Greață, diaree, febră, erupții, cefalee, neuropatie
periferică și dezlipire de retină.
• Rareori toxicitate nervos-centrală și hepatotoxicitate.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• FOSCARNETUL
• Este un compus pirofosfat anorganic.
• Acționează pe ADN- și ARN-polimeraza virală, dar și
pe revers-transcriptaza HIV.
• Este activ pe VH, VVZ, CMV, VEB, VHU-6, VHK și HIV-
1.
• Se administrează numai pe cale i.v.
• Realizează concentrații crescute în LCR și se depune
în oase.
• Este indicat în retinite, esofagite și colite cu CMV.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Se poate administra și intravitros – în retinite cu

CMV.
• Efecte adverse
• Afectare renală, hipo- sau hipercalcemie, hipoK+,
hipoMg2+ etc.
• Ulcerații ale penisului, prin concentrații urinare
crescute mult timp.
• CIDOFOVIRUL
• Este un analog de citozină.
• Este activ pe CMV, VH-1,VH-2,VVZ; VEB, HVU-6,VHK,
adenovirus, virus polioma și papiloma virus.
• Este indicat pe cale i.v. în retinita CMV.
• Este nefrotoxic.
• 3. Antivirale active pe retrovirusuri
• Se mai numesc antiretrovirale deoarece inhibă
revers-transcriptaza.
• Primul medicament – zidovudina – a fost introdus în
1987.
• I. Inhibitoare nucleozidice ale reverse-transcriptazei
• Zidovudina, Didanozina, Stavudina, Zalcitabina, Lamivudina, Abacavir,
Tenofovir, Emtricitabina
• II. Inhibitoare nenucleozidice ale revers-transcriptazei
• Nevirapina, Efavirenz, Delavirdina, Rilvipirin
• III. Inhibitoare ale proteazei
• Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Fosamprenavir,
Tipranavir
• IV. Inhibitoare ale pătrunderii virusului în celulă
• Maraviroc, Enfuvirtid
• V. Inhibitoare ale integrazei
• Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
• Majoritatea sunt active în infecția cu HIV.
• Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei
• ABACAVIR
• Este un derivat de guanozină, se absoarbe bine pe
cale orală.
• Este eficace în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1;
• Efecte adverse: febră, indispoziție, tulburări GI (G, V,
diaree, anorexie).
• Erupții cutanate la 50% din pacienți, tuse, dispenee,
faringite.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• DIDANOZINA
• Este un analog sintetic al guanozinei.
• Este indicată în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1.
• Produce pancreatită, ca efect advers toxic.
• LAMIVUDINA
• Este un analog al citozinei cu acțiune anti-HIV-1.
• Efect sinergic cu zidovudina și stavudina.
• Efectele adverse: cefalee, insomnie, tulburări GI,
fatigabilitate.
• STAVUDINA
• Este un analog al timidinei;
• Există multe tulpini rezistente la stavudină;
• Produce neuropatie periferică, artralgii, pancreatită,
creșterea transaminazelor, acidoza lactică, steatoza
hepatică – mai frecvente la stavudină.
• ZALCITABINA
• Este un analog al citozinei.
• Efectele adverse majore sunt neuropatia periferică,
ulcerații esofagiene;
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Unele sunt minore: cefalee, greață, erupții cutanate

și artralgii;
• ZIDOVUDINA
• Este un analog al dezoxi-timidinei;
• Se absoarbe bine, are o bună distribuție tisulară,
pătrunde și în LCR;
• Se metabolizează prin glucurono-conjugare în ficat;
• Se elimină pe cale renală.
• Este primul medicament anti-retroviral intrat în
clinică;
• Încetinește evoluția bolii și prelungește durata de
viață a celor infectați cu HIV.
• Rezistența este destul de frecventă.
• Efectele adverse: mielosupresie cu anemie
macrocitară, neutropenie.
• Tulburări GI, cefalee și insomnie dispar pe parcurs.
• Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazei
• Se leagă direct de revers-transcriptază.
• Inhibă polimeraza ADN-dependentă.
• Produc tulburări GI și erupții cutanate (sindrom
Stevens-Johnson), interacțiuni cu enzimele CYP.
 Delavirdin, Efavirenz și Nevirapin
 Inhibitori de proteaze
 Proteazele sunt enzime responsabile de clivarea
moleculelor precursoare ale proteinelor ce formează
core-ul virusului matur sau virionul HIV.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Apar particule virale imature, lipsite de capacitate

infectantă;
• Efecte adverse multiple;
• Interacționează cu enzimele CYP;
• Principalele medicamente sunt:
• 1.Amprenavirul
• 2.Indinavirul
• 3.Lopinavir/Ritonavir = o combinație 100/400 mg;
• 4.Nelfinavirul
• 5.Ritonavirul
• Inhibitoare ale pătrunderii virusului în celulă
• Maraviroc, Enfuvirtid
• MARAVIROC
• Tratamentul celor infectați cu HIV și la care s-a
demonstrat un tropism al HIV pentru CCR-5.
• Eficace la cei la care HIV a devenit rezistent la alte
medicamente antiretrovirale, este administrat pe
cale orală.
• ENFUVIRTID
• Este un medicament sintetic ce conține 36
aminoacizi, eficace doar asupra HIV-1.
• Este scump, trebuie administrat pe cale s.c. de 2 ori
pe zi.
• Este indicat doar la cei la care nu avem alte opțiuni
terapeutice.
• Inhibitoare ale integrazei
• Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

 Medicamente active pe virusurile Influenza

 (Medicamente antigripale)
 Sunt trei tipuri de virus influenza (gripal): A, B și C, în funcție
de nucelul (miezul – core) proteic.
 Virusul de tip A este cel care produce pandemii – are două
subtipuri:
 16 H (hemaglutinine) și 9 N (neuraminidaze) = proteinele de
suprafață.
 Virusul influenza A infectează atât omul, cât și o serie de
animale.
 Virusul influenza B – numai oamenii.
• Amantadina și Rimantadina
• Împiedică acoperirea cu învelișul glicoproteic al
particulelor virale – prin blocarea unui canal ionic
(pentru protoni) – în interiorul celulelor infectate,
astfel este împiedicată replicarea virală;
• Dozele vor fi reduse la cei în vârstă, în caz de
insuficiență renală și insuficiență hepatică; 100 mg
de 2 ori pe zi asigură o protecție de 70-90%.
• Efecte adverse
• Produc tulburări GI și toxictate asupra SNC prin
interferarea transmiterii dopaminergice.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Manifestările nervoase precum nervozitate,

insomnie, cefalee.
• Zanamivir și Oseltamivir
• Sunt inhibitori de neuraminidază.
• Împiedică transmiterea infecției virale de la o celulă
la alta.
• Împiedică răspândirea infecției cu virus A și B;
• Trebuie administrate precoce.
• Scad durata de evoluție a bolii (gripei);
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

• Antivirale active pe virusurile hepatitice B și C

• Introducerea acestor medicamente imunosupresive
a ameliorat foarte mult prognosticul acestor bolnavi.
• Interferonul alfa
• Interferonii sunt citokine cu proprietăți:
• Antivirale
• Imunomodulatoare
• Antiproliferative
• Interferonul alfa (IFN)
• Se leagă de receptori de pe suprafața celulei. Apoi;
• 1. Împiedică pătrunderea virusului.
• 2. Împiedică procesele de transcripție, translație și
sinteză a proteinelor virale.
• 3. Crește activitatea macrofagelor.
• 4. Crește activitatea LT citotoxice.
• Interferonul alfa 2a și Interferonul alfa 2b
• Ambele sunt active pe VHB și VHC.
• Se administrează pe cale s.c. și i.m.
• Efecte adverse: cefalee, frison, febră, mialgii și
indispoziție (30% pacienți).
• Interferonii se prezintă sub formă de fiole de 3, 6, 9 și
36 mil U.I.
• Alte antivirale
• Ribavirina
• Sub formă de nebulizare la copii cu infecție severă
cu virusul sincițial respirator (VSR).
• A mai fost folosit în tratamentul infecției cu influenza
A și B.
• Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febră Lassa și
alte febre hemoragice;
• Pe cale inhalatorie, este relativ bine tolerată.
• Produce totuși fenomene de iritație la nivelul
conjunctivei și a căilor respiratorii.
• Hepatita virală C. Noile tratamente
• Introducere. Epidemiologie
• Circa 150 milioane de pacienți (2%) din întreaga lume
sunt infectați cu VHC.
• Circa 85% vor dezvolta hepatită cronică, care mai
apoi evoluează spre ciroză hepatică (OMS, 2016).
• Aproximativ 6% din cei cu ciroză vor evolua spre IH
decompensată (ascită, encefalopatie hepatică sau
sângerări prin varice esofagiene rupte).
• Circa 4% pot evolua spre carcinom hepatocelular.
• Virusul hepatitic C este un virus ARN, genomul fiind
alcătuit dintr-un singur lanț ARN.
• Mult timp HVC a fost tratată cu ajutorul unor
regimuri bazate pe interferoni. A fost folosit INF-alfa
pe cale s.c.
• IFN-alfa pegilat a fost înlocuit în mare măsură de
medicamente cu acțiune directă (AAD) asupra
replicării virale.
• SOFOSBUVIR
• Sofosbuvir este un promedicament, analog uridinic,
care inhibă ARN-polimeraza VHC.
• Este folosite deseori în combinație cu alte AAD
precum simeprevir, inhibitor al NS3/4A proteazei,
ribavirina, analog nucleozidic purinic, și inhibitorii
NS5A precum daclatasvir, ledispavir sau velpatasvir.
• Sofosbuvirul poate fi îndepărtat din celulă de către
glicoproteina P (favorizează și efluxul citostaticelor
din celulă).
• Nu va fi folosit împreună cu inductori ai acestei
proteine-transportor precum rifampicina, fenitoina,
carbamazepina.
• RIBAVIRINA
• Este un analog purinic ce inhibă replicarea virală a
multor virusuri ARN/ADN precum ortomixovirusuri,
paramixovirusuri.
• Indicații terapeutice. Ribavirina poate fi administrată
p.o., i.v. sau pe cale inhalatorie.
• 1). Ribavirina + Sofosbuvir, genotipul 2 de boală.
• 2). Ribavirina + Sofosbuvir +
Ledispavir/Daclatasvir/Velpatasvir, la cei cu ciroză
decompensată.
• 3). Ribavirina + Grazoprevir/Elbasvir, la cei cu
genotipul 1 al VHC și variante rezistente ale NS5A.
• 4). Ribavirina + Ritonavir/Paritaprevir + Ombitasvir
+/- Dasabuvir, la cei cu genotipul 4 al bolii.
• Efecte adverse
• Anemia: la 5-11% din pacienți la cei fără ciroză.
• La cei cu ciroză decompensată sau cu transplant
hepatic, incidența anemiei este 18-40%.
• Alte efecte adverse: oboseală, tuse, erupție și prurit
cutanat.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENȚĂ DOBÂNDITĂ ACUTĂ

(S.I.D.A.)
ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (A.I.D.S.)
• Este o afecțiune descoperită în anii 1980.
• În această scurtă perioadă a devenit una dintre cele mai
davastatoare maladii din istoria omenirii.
• Este o boală provocată de virusul imunodeficienței umane –
H.I.V.
• Pe plan mondial – peste 42 mil infectați (datele sunt la nivelul
anului 2003).
• Peste 21 mil decese până în prezent și peste 3 mil decese în
fiecare an.
• În ultimii ani s-au realizat progrese remarcabile în tratamentul
pacienților infectați cu HIV.
• Combinații antiretrovirale foarte puternice, așa numitele
terapii antiretrovirale foarte eficace (highly active
antiretroviral therapy, HAART).
• Au scăzut mult infecțiile cu germeni oportuniști precum și
decesele la cei cu SIDA.
• Regimurile HAART au transformat infecția HIV dintr-o boală
cu evoluție fatală într-o boală cronică tratabilă.
• De și s-au realizat progrese remarcabile în tratamentul HIV în
ultimele decenii, abordarea cu succes a manifestărilor
epidemice ale bolii rămâne în continuare o provocare
deschisă.
• Motive: complianța scăzută a pacienților, apariția rezistenței,
efectele adverse pe termen lung, prețul crescut al
medicamentelor antiretrovirale precum și răspândirea de
nestăvilit a infecției HIV în țările sărace.
• Pentru anul 2016 se estimează că la nivel mondial existau
36,7 mil cu infecție HIV, 34,5 mil adulți și 2,1 mil copii sub 15
ani.
• Aproximativ 2/3 (70%) din adulții și copii infectați cu HIV
trăiesc în Africa.
• Circa 72% din toate decesele la nivel mondial s-au înrgistrat
în Africa, anul 2016.
• Creșterea accesului la tratament a făcut ca mortalitatea
datorată SIDA să scadă cu 52% față de 2001.
• Accesul universal la terapia HAART a devenit o prioritate
odată cu Declarația Mileniului a Națiunilor Unite din 2000.
• Atunci s-a făcut un apel la acțiunea de stopare a epidemiei
HIV.
• Acest apel a condus la o creștere a celor cu HIV care au acces
la HAART în Africa la peste 13 mil (circa 52%) în 2016.
• În 2000 erau sub 1% care aveau acces la HAART.
• Cu eforturi globale s-a ajuns ca 53% din toți cei infectați la
nivel mondial să aibă acces la HAART.
• În SUA, disponibilitatea terapiei antiretrovirale a condus la o
scădere importantă, de circa 67%, a deceselor la cei cu SIDA
între 1994-2007, scădere care continuă.
• Între 2009 și 2012 s-a observat o oarecare încetinire, scăderea
fiind de doar 20%.
• Cu toate aceste succese, în SUA s-au înregistrat 6721 decese
datorate SIDA în 2014.
• Minoritățile rasiale și etnice continuă să fie afectate în mare
măsură de infecția HIV.
• Contactul sexual, principala cale de transmitere a infecției
HIV.
• Sexul neprotejat între bărbați (63%) și relații heterosexuale
(25%).
• Are o răspândire continuă și tot mai mare.
• În unele țări din Africa peste 30% din populație este
infectată cu H.I.V.
• HIV = retrovirus, care infectează celulele sistemului
imun.
• Rezervorul natural al acestui virus: organismul uman
și cel al primatelor.
• Sunt infectate și distruse mai ales LT subtipul CD4+.
• Particulele virale: două spirale ARN aflate într-un
miez proteic și acoperite de un înveliș lipidic.
 H.I.V. infectează celulele datorită unei glicoproteine
aflate pe învelișul lipidic.
 Se numește gp 120 (are 120kD)
 H.I.V. infectează îndeosebi LT CD4+ care exprimă pe
suprafață niște receptori pentru chemokine.
 Acești receptori sunt CXCR4 și CCR5.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

 Virusul infectează și macrofage și celule dendritice.

 Acestea din urmă provin din măduva hematogenă.
 Au cîteva prelungiri subțiri, cu rol de a prezenta Ag
limfocitelor T.
 După legarea de receptorii celulelor, membrana
virusului fuzionează cu cea a celulei și virusul
pătrunde în citoplasmă.
 Aici virusul este dezvelit de către o protează virală și
eliberează ARN viral.
 Se sintetizează o copie ADN a ARN viral cu ajutorul
revers-transcriptazei.
 Acest ADN sintetizat este integrat în genomul celulei
gazdă.
 ADN viral integrat este denumit provirus.
 Dacă aceste celule infectate (LT, macrofage, celule
dendritice) sunt agresate (agent microbian), ele
reacționează prin producția de citokine.
 O consecință negativă a acestei reacții normale este
că citokinele și însăși stimularea celulei determină
activarea provirusului!
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

 Aceasta va conduce la producerea de A.R.N. și

proteine.
 Virusul este capabil să formeze miezul proteic, care
migrează la nivelul membranei celulare și primește
învelișul lipidic de la celula gazdă.
 Virusul este complet și pregătit să infecteze o nouă
celulă.
 H.I.V. realizează o infecție latentă a celulelor
sistemului imun.
 La un moment dat, acesta poate fi reactivat pentru a
produce infecția virală efectivă.
 CHIMIOTERAPIA ANTIINFECȚIOASĂ

 Odată declanșată, boala H.I.V. produce moartea

celulelor infectate, dar și a altor limfocite
neinfectate.
 Apare o stare de imunodeficiență și manifestările
clinice ale S.I.D.A.
 Infecția H.I.V. se produce prin contact sexual, ace
infectate folosite de dependenții de droguri,
transplacentar, prin sânge și derivate de sânge
infectate.
 Susceptibilitate mare la infecții și apariția unor
forme de cancer, ca expresie a deficienței imune.
• Regimuri terapeutice actuale ale infecției HIV (SIDA)
• I. Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei (RT)
• ABACAVIR (Ziagren): comprimate de 300 mg, soluție orală 20 mg/ml
• EPZICOM: Abacavir 600 mg + Lamivudină 300 mg
• TRIZIVIR: Abacavir 300 mg + Zidovudină 300 mg + Lamivudină 150 mg
• TRIUMEQ: Abacavir 600 mg + Lamivudină 300 mg + Dolutegravir 50 mg
• Doze
• Abacavir: 300 mg la fiecare 12 h sau 600 mg zilnic, doză unică
• Epzicom: un comprimat zilnic
• Trizivir: un comprimat BID (bis in diae)
• Triumeq: un comprimat zilnic
• LAMIVUDINA (Epivir): comprimate de 150 mg și 300 mg, soluție 10 mg/ml
• COMBIVIR: Lamivudină 150 mg + Zidovudină 300 mg
• EPZICOM: Lamivudină 300 mg + Abacavir 600 mg
• TRIZIVIR: Lamivudină 150 mg + Zidovudină 300 mg + Abacavir 300 mg
• TRIUMEQ: Abacavir 600 mg + Lamivudină 300 mg + Dolutegravir 50 mg
• Doze
• Lamivudina: 150 mg po BID sau 300 mg po zilnic
• Combivir: 1 comprimat BID
• Epzicom: 1 comprimat BID
• Trizivir: 1 comprimat BID
• Triumeq: 1 comprimat zilnic
• EMTRICITABINA (Emtriva): capsule de 200 mg, soluție orală 10 mg/ml
• TRUVADA: Emtricitabină 200 mg + Tenofovir 300 mg
• ATRIPLA: Emtricitabina 200 mg + Tenofovir 300 mg + Efavirenz 600 mg
• COMPLERA: Emtricitabina 200 mg + Rilvipirin 25 mg + Tenofovir 300 mg
• STRIBILD: Emtricitabina 200 mg + Elvitegravir/c 150/150 mg + Tenofovir 300 mg
• DESCOVY: Emtricitabina 200 mg + Tenofovir alafenamide 300 mg
• ODEFSEY: Emtricitabina 200 mg + Rilvipirin 25 mg + Tenofovir alafenamide 25 mg
• GENVOYA: Emtricitabina 200 mg + Elvitegravir/c 150/150 mg + Tenofovir
alafenamide 10 mg
• Doze
• Emtricitabina: 200 mg zilnic, ClCr peste 50 ml/min; 200 mg la 48 h, ClCr = 30-49
ml/min; 200 mg la 72 h, ClCr = 15-29 ml/min; 200 mg la 96 h, Cl Cr sub 15 ml/min
• Truvada: 1 comprimat zilnic, mai puțin la cei cu ClCr sub 30 ml/min
• Atripla: 1 comprimat zilnic, mai puțin la cei cu ClCr sub 50 ml/min
• Complera: 1 comprimat zilnic
• Stribild: 1 comprimat zilnic, mai puțin la cei cu ClCr sub 70 ml/min
• Coronavirus disease 2019 (COVID-2019)
• Boala Coronavirus 2019 (COVID-19) este o afecțiune nouă,
produsă de un coronavirus și care se manifestă printr-un
sindrom respirator acut sever [Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus, (SARS-CoV-2)].
• A fost identificată prima oară în decembrie 2019 în Wuhan,
China, și de atunci recunoaște o răspândire globală foarte
rapidă.
• În prezent, se desfășoară cercetări intense privind conceperea
unui vaccin antiviral precum și tratamente antivirale eficace.
• O altă abordare vizează folosirea unor medicamente deja
existente în practica medicală (repurposing drug), în vederea
stăpânirii SARS-CoV-2.
• Remdesivir, care a fost inițial conceput pentru tratamentul
infecției cu virusul Ebola, a fost aprobat de către US Food and
Drug Development pentru tratamentul de urgență al COVID-
19.
• Medicamentul necesită totuși o serie de îmbunătățiri, atât în
ce privește eficacitatea sa, cât și privind diminuarea toxicității.
• În ultimele două decade au fost identificate 3 coronavirusuri
cu evoluție pandemică și care au produs simptome clinice
severe, inclusiv sindromul de detresă respiratorie acută
severă (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome).
• În anul 2002 a apărut tulpina SARS-CoV în regiunea
Guangdong, China.
• Denumirea acestei tulpini a fost dată după sindromul
respirator acut sever (SARS, Severe Acute Respiratory
Syndrome) pe care l-a produs.
• În 2012 a fost identificată o altă tulpină, în Arabia Saudită,
denumită MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome
Coronavirus).
• În intervalul 2002-2003, SARS-CoV a produs 8000 de
îmbolnăviri și 774 decese în 37 de țări.
• Virusul a dispărut mai apoi din populație datorită unor măsuri
urgente de carantinare și prevenție.
• Însă, infecțiile produce de MERS-CoV continuă să amenințe
sănătatea la nivel mondial.
• Din septembrie 2012 au fost confirmate 2984 de cazuri de
infecție și 858 de decese în Coreea de Sud.
• Deși se fac eforturi consistente, încă nu există disponibil un
vaccin sau tratamente eficace față de SARS-CoV și MERS-CoV.
• În 2019 a apărut în regiunea Wuhan, China, un nou
coronavirus, denumit inițial 2019-nCoV, noul cornavirus 2019.
• Principalele simptome produse de acest nou coronavirus
constau în febră, tuse seacă, dispnee, cefalee, pneumonie cu
evoluție spre insuficență respiratorie datorate leziunilor
alveolare și chiar deces.
• Întrucât s-a constat că există foarte mari similitudini între
acest nou coronavirus și tulpina SARS-CoV din 2002-2003,
OMS a redenumit acest virus SARS-CoV-2, în februarie 2020.
• Boala produsă de accest SARS-CoV-2: boala coronavirus 2019
(COVID-2019).
• SARS-CoV poate pătrunde în celule datorită interacțiunii RBD
a proteinei S a SARS-CoV cu receptorul enzimei de conversie a
angiotensinei 2 (ACE2).
• ACE2 joacă un rol reglator negativ al sistemului renină-
angiotensină și contrabalansează acțiunea ACE, prin aceasta
menținând homeostazia presiunii sanguine.
• S-a demonstrat pe modele animale că ACE2 este responsabil
de acțiunea antiinflamatoare, inhibiția fibrozei și
vasodilatație, pe când ACE favorizează acțiunile
proinflamatoare, fibroza, vasoconstricția și leziunile
pulmonare severe.
• Prin intermediul proteinei S, SARS-CoV determină un
fenomen de down-regulation al ACE2, astfel încât este
favorizată pătrunderea virusului, dar și leziunile pulmonare
severe.
• Analiza secvențială arată că genomul SARS-CoV-2 este foarte
asemnător cu al SARS-CoV.
• Proteinele S ale SARS-CoV-2 și SARS-CoV au 76,5% secvența
de aminoacizi identică, având un grad foarte ridicat de
similitudine.
• SARS-CoV-2 pătrunde în celulă tot prin intermediul ACE2.
• În alte celule, care de altfel nu sunt susceptibile la infecția cu
SARS-CoV-2, prezența masivă a ACE2 (uman sau liliac)
mediază infecția și replicarea SARS-CoV-2.
• Maraviroc, blocant al receptorului 5 pentru chemokine,
introdus în tratamentul infecției HIV în 2007, blochează
legarea HIV de receptorului 5 pentru chemokine.
• Astfel, poate fi conceput un inhibitor specific al ACE2, care să
blocheze legarea proteinei S a SARS-CoV-2 de receptorul
ACE2.
• Camostat mesilat, un inhibitor al TMPRSS2, poate bloca
pătrunderea SARS-CoV-2 în celulele epiteliale pulmonare
Calu-3, însă pentru a bloca pătrunderea în celule Caco-2 e
nevoie de o combinație camostat mesilat + E64d (un inhibitor
al catepsinei B/L).
• Posibile situsuri de acțiune pentru medicamentele anti-SARS-CoV-2. Figura 1.
• Proteina S (spike) a SARS-CoV-2 se leagă de receptorul pentru angiotensină ACE2 de pe
suprafața celulei gazdă.
• Gnomul viral este mai apoi eliberat în citosolul celulei gazdă:
• 1). Prin fuziunea directă cu membrana după clivarea și activarea de către serin-proteaza
TMPRSS2 sau
• 2). Folosind mecanismul endolizomic al celulei gazdă, în care virionii suferă un proces de
activare endolizozomală.
• Genomul viral funcționează și ca ARN mesager, care este mai apoi încorporat în proteine
precum 3CLpro, cistein-proteaza similară papainei (PLpro, papain-lyke cysteine protease) și
RdRp prin mecanisme intracelulare.
• Genomul SARS-CoV-2 codifică proteine structurale (S), învelișul (E) envelope, membranară
(M) membrane și nucleocapsida (N).
• Întrucât RdRp este esențială pemtru replicarea virală rezultă că RdRp ar putea fi unul din
situsurile de acțiune ale medicamentelor anti-SARS-CoV-2.
• Medicamentele care se află în prezent în studii clinice sunt marcate cu roșu în figură;
totodată sunt menționate situsurile de acțiune, fie asupra ciclului viral, fie asupra
interacțiunilor virus-celula gazdă.
• Nafamostat, alt inhibitor de serin-protează, care poate bloca pătrunderea
și infecția cu SARS-CoV-2.
• Eficacitate mai mare decât a camostat mesilat atât asupra pătrunderii, cât
și asupra replicării virale.
• Nafamostat, aprobat în Japonia și Germania pentru tratamentul
pancreatitei, fără efecte adverse semnificative, are și acțiuni
antiinflamatoare, potențial benefice la cei cu COVID-19.
• Studiile clinice urmează să stabilească dacă nafamostat va fi unul din
medicamentele eficace față de COVID-19.
• Inhibitori ai RdRP, concepuți inițial față de alte virusuri, care se află în
diverse stadii de studiu clinic în vederea tratamentului COVID-19.
• Remdesivir, analog de adenozină, este un promedicament care a fost
inițial folosit în infecția cu EBOV.
• Remdesivir a dovedit o acțiune antivirală față de foarte multe virusuri
ARN.
• Remdesivir s-a dovedit foarte eficace profilactic, dar și curativ, pe animale
infectate cu MERS-CoV.
• Într-un studiu clinic randomizat și controlat, cunoscut ca Adaptative
COVID-19 Treatment Trial,
• Pacienții care au primit remdesivir au avut o recuperare mai rapidă, o
mortalitate mai scăzută și efecte adverse mai puțin severe.
• Ați inhibitori ai RdRP sunt favipiravir și ribavirina.
• Favipiravir, un analog de guanozină, este folosit în tratamentul gripei în
Japonia și China.
• Favipiravir pare a fi lipsit de toxicitate.
• Antiparazitare. Antimalarice
• CLOROCHINA (CQ) și HIDROXICLOROCHINA (HCQ)
• NICLOSAMIDA
• NITAZOXANIDE
• Sunt foarte mari așteptări ca aceste vaccinuri să fie disponibile în decurs
de un an.
• Fără îndoială că mijlocul cel mai sigur de prevenție față de COVID-19 îl
reprezintă un vaccin eficace.
• Sunt însă de luat în calcul câteva aspecte.
• Astfel, SARS-CoV și MERS-CoV au apărut în urmă cu aproximativ 20 și
respectiv 10 ani.
• Până în acest moment nu există vaccinuri aprobate care să prevină vreuna
din cele 2 afecțiuni, deși exită o serie de vaccinuri aflate în diverse etape
de cercetare preclinică.
• Se așteaptă și alte vaccinuri eficace (și care nu sunt încă disponibile) cum
ar fi cele față de malarie, HIV, EBOV și virusul Zika.
• Apariția unui vaccin necesită de regultă 10-15 ani de cercetare, iar
costurile sunt imense.