IMUNOPROFILAXIE ANTIVIRALA

INTERFERONI UMANI
 INTERFERONI UMANI
• Definitie
• Interferonii(IFN) sunt glicoproteine cu rol de declanșare a unor mecanisme celulare de
apărare, produse la majoritatea vertebratelor, ca răspuns la detecția în celule a unor
modele moleculare percepute ca străine organismului (în general componente
microbiene-virusuri,paraziti,celule tumorale ).
• Interferonii aparțin clasei mari de glicoproteine citokine, fiind primele citokine
purificate ,secvențiate complet, produse în formă recombinantă si aplicate clinic pe scară
largă. Interferonii sunt numiți astfel datorită abilității lor de a interfera cu replicarea virală
din celulele gazdă.
• Interferonii sunt produși de o mare varietate de celule, ca răspuns la prezența unui
dublu-helix ARN(ARN dublu catenar ca inductor al interferonilor), un indicator-cheie de
infecție virală.
 INTERFERONI UMANI
• Toți interferonii au în comun unele efecte: sunt agenți antivirali și
antitumorali.
• Interferonii au următoarele funcții:
• - asistă răspunsul imun prin inhibarea replicării virale în celulele gazdă,
• - activează celulele natural ucigașe și macrofagele,
• - determina creșterea numărului de antigene de prezentare a
limfocitelor,
• - determina rezistența celulelor gazdă la infecții virale( cresc abilitatea
celulelor neinfectate de a rezista unei noi infecții virale.)
 INTERFERONI UMANI
• - stimulează complexul major de histocompatibilitate moleculele MHC I și
MHC II și crește activitatea imunoproteazelor. Expresia a MHC I crește
prezentarea peptidelor virale limfocitelor T citotoxice, în timp ce
imunoproteazele procesează peptidele virale care vor fi atașate moleculelor
MHC I crescând recunoașterea și distrugerea celulelor infectate de către
limfocitele T. Expresia a MHC II crește prezentarea peptidelor virale limfocitelor
T helper; acestea eliberează citokine care semnalează și coordonează
activitatea altor celule imune cum sunt macrofagele și celulele Natural Killer.
• -activează imunitatea celulară reprezentată de celulele Natural Killer și de
macrofage;
• - cresc recunoașterea infecțiilor și a celulelor tumorale prin stimularea
prezentării de antigene limfocitelor T .
 INTERFERONI UMANI
•Mecanisme de actiune
•Acţiunea antivirală a enzimelor IFN-induse se produce prin mecanisme variate:
•- interferarea (blocarea) replicării virale prin clivarea ARNdc (dublu catenar),

•- blocarea translaţiei şi, deci, implicit blocarea sintezei proteinelor virale,

•- liza celulei gazdă cu blocarea posibilităţii de infectare a altor celule

•- inhibarea revers-transcriptazei (acest efect a fost evidenţiat în cazul IFN-tau

care are capacitatea de a inhiba revers-transcriptaza HIV).

•- scăderea rezervelor de triptofan celular cu inhibarea creşterii celulare,

 INTERFERONI UMANI
• La om există 5 tipuri de IFN: alfa, beta, gamma, tau şi
omega
• Aplicaţiile IFN în terapia antivirală s-au extins
începând cu anii '80.
• Rezultate bune s-au obţinut în infecţii cronice cu
HTLV, papillomavirusuri, virusuri hepatitice etc.
 INTERFERONI UMANI
• IFN sunt eficienti doar pe perioade relativ scurte și nu
au niciun efect asupra sintezei virale care este deja
inițiată într-o celulă.
• Mai mult, la doze mari au efecte toxice grave asupra
gazdei.
 INTERFERONI UMANI
• Încercările de a utiliza IFN exogen pentru tratamentul bolilor
virale umane au fost întâmpinate cu succes limitat. IFN -a a avut
efect profilactic împotriva infecției gripale în timpul epidemilor, iar
administrarea locală scade severitatea bolilor respiratorii;
• IFNde asemenea a avut succes în tratarea verucilor genitale și a
papilomatozei laringiene juvenile.
• Mai recent, alfa-interferonul sintetic a fost autorizat pentru
utilizarea în tratamentul purtătorilor de hepatită B și este, de
asemenea, utilizat pentru tratamentul purtătorilor de hepatită C
cu hepatită cronică activă.
 INTERFERONI UMANI
• Terapia cu interferon in hepatita C
• Studiile indică faptul că interferonul și ribavirina sunt eficiente în cazurile de
hepatită C acută și cronică.
• O combinație de interferon și ribavirină poate fi utilă. Există mai multă
experiență în utilizarea interferonului pentru tratamentul hepatitei C.
• Recomandarea actuală este că tratamentul cu interferon poate fi luat în
considerare la cei cu hepatită cronică activă care prezintă risc de progresie spre
ciroză și CHC. Rata de răspuns este de aproximativ 50%. Cu toate acestea,
aproximativ 50% dintre respondenți recidivează la întreruperea tratamentului.
În prezent, nu este clar ce factori prezic răspunsul la terapia cu interferon.
 INTERFERONI UMANI
• Terapia cu interferon pentru purtătorii cronici de VHB
• S-a postulat că portajul cronic al VHB se datorează în principal producției
inadecvate de interferon și eșecului organismului de a răspunde la interferon în
prezența infecției acute cu VHB.
• În prezent sunt disponibile două preparate de interferoni: Alpha-Interferon
(Intron A) și Peginterferon (Pegasys).
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Vaccinuri antivirale
• Vaccinarea este cea mai importantă metodă de combatere a bolilor infecțioase.Ea determină
modificarea activă a susceptibilității macroorganismului prin apariția unui răspuns imun
specific.Vaccinarea este unul dintre cele mai puternice instrumente de reducere a acestei
„poveri”pentru societate reprezentata de numeroase boli infectioase.Vaccinurile sunt sigure.
• Vaccinurile au ocupat, până în prezent, poziția centrală în încercările de a controla infecțiile cu
virus. Vaccinurile sunt relativ ieftine și sigure, iar imunitatea este adesea pe viață.
• Cu toate acestea, unii viruși, din anumite motive, nu sunt pe deplin adaptați acestei abordări,
cum ar fi gripa, retrovirusurile, herpesvirusurile, virusurile lente, rinovirusurile și arbovirusurile.
Obstacolele în calea utilizării vaccinurilor se datoreaza multitudinii de serotipuri, ( rinovirusuri,
togavirusuri ), modificarilor antigenice ( gripă, retrovirusuri) dar și infecțiilor latente.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Cum functionează un vaccin antiviral
• Corpul este expus unui virus patogen viu,atenuat sau omorat →Celulele
sistemului imunitar al corpului produc anticorpi pentru a ataca
virusul→În cazul în care organismul este expus la virus din nou,
organismul va fi pregătit cu anticorpi anti-virusul respectiv.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Exista numeroase tipuri de vaccinuri , obtinute prin diferite metode.
• Vaccinurile au la baza acelasi principiu si anume de a determina un
raspuns imun specific ca raspuns la administrarea unui agent patogen
sau fragment de agent patogen.
• ele se pot obtine prin diferite tehnologii.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Imunizarea salveaza pana la 3 milioane de vieti anual
• Vaccinurile sunt prezente pentru a proteja impotriva urmatoarelor
boli:Holera,Dengue,Difterie,Hepatita A,Hepatita B,Heamophilus influenzae
tip B,Papiloma virus uman,Gripa,Encefalita
japoneza,Malarie,Rujeola,Meningita meningococica,Oreion,Pertussis,Boala
pneumococica,Poliomielita,Rabie,Rotavirus,Rubeola,Tetanos,Encefalita
transmisa de capuse,Tuberculoza,Febra Tifoida,Varicella,Febra
galbena,Covid 19 etc.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Tipuri de vaccinuri
• -inactivate
• -vii atenuate
• -cu acizi nucleici ARNm sau ADN
• -cu vectori virali
• -subunitati recombinate polizaharidice si conjugate
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
Tip vaccin Exemplu vaccin
inactivat Antigripal inactivat,antirabic,antihepatitic,
antipoliomielitic inactivat(VPI)

Cu virus viu atenuat Antirujeola-rubeola-virus

urlian,antipoliomielitic(VPO),antigripal
spray nazal,antivaricelic,antirotavirus,
Cu vector viral Anti-Covid 19(Johnson&Johnson,Astra
Zeneca)
Cu subunitati proteice Antihepatita B
Pe baza de ARMm/ADN Anti-Covid 19(Pfizer,Moderna)
Cu particule virus-like Anti-HPV
   
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Cerințe ale unui vaccin
• Pentru a fi eficient, un vaccin ar trebui să fie capabil să provoace următoarele:
• 1. Activarea celulelor prezentatoare de antigen pentru a iniția procesarea antigenului și
producerea de interleukine.
• 2. Activarea ambelor tipuri de limfocite T și B pentru a oferi un randament ridicat de celule
de memorie.
• 3. Generarea de limfocite Th și Tc la mai mulți epitopi, pentru a depăși variația răspunsului
imun în populație din cauza polimorfismului MHC.
• 4. Persistența antigenului, probabil pe celulele foliculare dendritice din țesutul limfoid, unde
celulele de memorie B sunt recrutate pentru a forma celule secretoare de anticorpi care vor
continua să producă anticorpi.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Vaccinurile virale vii se folosesc in unul din urmatoarele moduri:
• -folosind virusuri inrudite antigenic cu virusul de combătut, dar care nu este
virulent pentru om(de exemplu virusul vaccinal pentru combaterea variolei)
• -utilizand tulpini natural atenuate, de exemplu tulpinile Sabin în poliomielită.
• -atenuând în laborator tulpinile virulente sub acțiunea unor factori fizico-
chimici sau biologici.
• -utilizând virusul natenuat în doze foarte mici.
• -utilizand virusul viu natenuat , dar administrat pe altă cale decât cea naturală
de infectare, de exemplu vaccin antiadenovirus administrat in capsule enterice
oral.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Limitele vaccinurilor vii:
• -potential pentru aparitia revertantilor salbatici virulenti.
• (revertant -o genă mutantă, individ sau tulpină care redobândește o capacitate
anterioară cum ar fi producerea unei anumite proteine, prin suferirea unei
mutații ulterioare.)
• -simptome severe la imunodeprimați.
• -stabilitate precara la stocare.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Vaccinuri virale inactivate
• Sunt obținute prin tratamentul fizico-chimic al tulpinilor salbatice de
virusuri(caldura, raze uv etc).
• Limitele vaccinurilor virale inactivate:
• -induc un raspuns imun semnificativ numai după scheme complete de
imunizare(doze multiple)
• -imunitatea este limitata numai la unele antigene etalate la exteriorul
virionului si acestea modificate de procedeele de inctivare.
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
  Vaccin cu virus viu Vaccin cu virus omorat
Doza mica mare
Numar de doze unica multiple
Nevoia de adjuvanti nu da
Durata imunizarii mulți ani-induc imunitate de mai putini ani
durata
Raspunsul de anticorpi IgG IgG,IgA
CMI(cell-mediated buna slaba
immunity)
Revertanti patogeni posibil nu este posibil
 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA
• Vaccinuri cu viruși vii sau omorâti
o, constituie marea majoritate a vaccinurilor utilizate în prezent.
Cu toate acestea, progresele recente în biologia moleculară au oferit metode alternative de
producere a vaccinurilor.
• Posibilități:

• -peptide sintetice

• -proteine virale recombinate

• -hibrizii virali

• -anticorpi antiidiotip

• -construirea de tulpini atenuate prin inginerie genetica

• -vaccinuri cu ARN m

• -vaccinuri bazate pe vectori virali.

 IMUNOPROFILAXIA ANTIVIRALA

• In concluzie prin vaccinare se obțin multe beneficii legate atat de

sanatatea copiilor si adulților ,cât și de economisirea fondurilor pentru
sănătate publica; imunizările constituie o măsura prioritara de politica
sanitara.
 Antivirale
• In aplicarea chimioterapiei antivirale trebuie avute în vedere două
aspecte esenţiale:
• - antiviralul sa acţioneze selectiv asupra virusului situat intracelular
• - sa nu aiba toxicitate pentru celula gazdă
 Antivirale
• Dezideratele terapiei antivirale sunt
• supresia virala maxima si durabila,
• restaurarea sau conservarea statusului imunologic normal,
• scăderea morbiditatii si mortalitatii cauzate de virusuri,
• minimizarea efectelor adverse si secundare si imbunatatirea calitatii
vietii.
 Antivirale
• Chimioterapicele antivirale acţionează la unul sau mai multe nivele ale multiplicarii virale:
• inhibă polimerazele virale
• inhibă reverstranscriptaza
• inhibă neuraminidaza
• inhibă proteaza
• inhibă ARNm, afectând sinteza proteinelor structurale şi asamblarea corectă a virionului
• inhibă iniţierea infecţiei (prin prevenirea ataşării la receptorul celulei gazdă) şi decapsidarea
• inhibă sinteza acizilor nucleici (ADN sau ARN), interferând biosinteza componentelor
virale.
 Antivirale
• 1. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici (analogi nucleozidici)
• ADENIN-ARABINOZID (VIDARABINA sau “ARA-A”) este un analog al adenozinei. Se
administrează intravenos sau ca unguent.
• Indicaţii: (acţionează asupra herpesvirusurilor şi poxvirusurilor)
• - encefalita herpetică (scade mortalitatea)
• - keratita herpetică
• - indivizi cu imunodepresie la care atenuează formele severe de varicelă şi herpes-zoster
• Reacţii adverse:
• - greţuri, vărsaturi, diaree
• - tulburări nervoase (parestezii, convulsii)
• - rar: trombocitopenie sau leucopenie.
• Se evită administrarea în insuficienţa renală.
 Antivirale
• ACYCLOVIR (ACV) reprezintă un analog al guanosinei (ZOVIRAX sau ACICLOGUANOSINA).
• Efectul antiviral este limitat numai la virusul herpes simplex şi virusul varicelo-zosterian.
• Indicaţii:
• - indivizi cu imunodeficienţe, infectaţi cu virusul herpes simplex tip 1 şi 2 şi virusul
varicelozosterian
• - la pacienţii cu transplante de măduvă previne boala, atenuează simptomele, scurtează durata
• şi reduce eliminarea de virus
• - complicaţii oculare herpetice
• Reactii adverse:
• - se administrează cu precauţii la bolnavii cu afecţiuni renale
• - la bolnavii de SIDA pot apărea mutante rezistente deficiente în timidinkinaze
 Antivirale
• Un derivat al acyclovirului, activ atât pe virusul herpes simplex cât şi pe virusul
• citomegalic, este GANCYCLOVIR-ul (derivat al guanosinei).
• Indicaţii:
• - infecţii cu virus citomegalic (retinită)
• - la pacienţi cu imunodepresie (SIDA)
• - tratamentul herpesului rezistent la Acyclovir.
• Reacţii adverse: neutropenie reversibilă şi leucopenie.
 Antivirale
• FAMCYCLOVIR - analog al timidinei a dat rezultate bune in infecţii cu virusul
• varicelo-zosterian, fiind mult mai activ decat Acyclovir-ul.
• RIBAVIRIN - derivat al guanosinei.
• Are un spectru antiviral larg, acționând asupra unor virusuri ADN dar şi ARN. Se
• administrează oral, intravenos, ca aerosoli.
• Indicaţii:
• - în febra de Lassa reduce mortalitatea şi scade viremia
• - tratamentul infecţiilor cu virusurile gripale tip A si B, virusul sinciţial respirator (la copii),
• virusul rujeolic. În toate aceste cazuri, atenuează simptomatologia, scade eliminarea
• virusului.
• Reacţii adverse:
• - anemie după administrare intravenoasă
• - conjunctivită şi rash după administrare ca aerosoli.
 Antivirale
• 2. Inhibitori ai ARNm
• METISAZONA - activă mai ales asupra poxvirusurilor.
• Indicaţii:
• - profilaxia infecţiei variolice ( nu are acţiune terapeutică după debutul bolii).
Se administreaza oral
 Antivirale
• 3. Inhibitori ai polimerazelor virale
• FOSCARNET(acidul fosfonoacetic) - analog al pirofosfatului (fosfat anorganic). Se
• administrează intravenos.
• Indicaţii:
• - infecţii herpetice din SIDA, rezistente la Acyclovir
• - retinite determinate de virusul citomegalic în SIDA. Eficacitatea faţă de HIV se exprimă
• prin scăderea antigenemiei şi creşterea numărului limfocitelor T (CD4-pozitive), dar
• fenomenele sunt tranzitorii.
• Reacţii adverse:
• - perturbări ale funcţiilor renale
• - perturbări ale echilibrului electroliţilor (Ca, K, Mg)
• - convulsii.
•
 Antivirale
• 4. Inhibitori ai reverstranscriptazei (nucleozidici şi non-nucleozidici)
• a) inhibitori nucleozidici
• ZIDOVUDINE (RETROVIR, AZIDOTIMIDINA = AZT- analog pirimidinic sintetic care inhibă
retrovirusurile (inhibă replicarea HIV in vitro şi ameliorează simptomatologia
• bolnavilor în stadiile precoce ale bolii). Se administrează oral.
• Indicaţii:
• - în infecţii cu HIV,la bolnavii cu SIDA ( creştere a numărului limfocitelor T CD4-pozitive,
• scăderea antigenemiei şi creşterea ratei de supravieţuire.
• Reacţii adverse:
• - febră, rash, granulocitopenie, anemie, tulburări nervoase.
• DIDANOZINA - analog al deoxiadenozinei. Se administreaza oral.
• Indicaţii: infectia HIV.
 Antivirale
• DIDANOZINA - analog al deoxiadenozinei. Se administreaza oral.
• Indicaţii: infectia HIV.
• Reacţii adverse:
• - nevralgii periferice, diaree.
• Contraindicată la bolnavii cu risc de pancreatită.
• LAMIVUDINA – analog al citidinei
• Indicaţii: infecţia HIV, infecţia HBV (în asociere cu IFN)
• Reacţii adverse: cefalee, greţuri, anorexie, diaree
 Antivirale
• b) inhibitori non-nucleozidici
• TIBO (tetrahidro-imidazol-benzodiazepin-tion) şi
• HEPT 1 (hidroxietoximetil-feniltiatimină), inhibitori ai reverstranscriptazei
HIV1
• Nevirapine (dipirido-diazepinonă) – interacţionează cu reziduurile de tirozină
ale
• reverstranscriptazei şi este indicată în profilaxia post-expunere în infecţia HIV
 Antivirale
• 5. Inhibitori ai proteazei
• Activi cu precădere pe retrovirusuri.
• SAQUINAVIR (peptid mimetic) – activ pe HIV 1 şi HIV 2
• RITONAVIR (peptid mimetic) – scade încărcătura virală şi determină
creşterea
numărului de limfocite T4 (CD4+)
 Antivirale
• 6. Inhibitori ai neuraminidazei
• Sunt derivaţi de acid sialic ce acţionează în principal asupra virusurilor gripale A şi B.
• ZANAMIVIR si OSELTAMIVIR – efect profilactic destul de bun impotriva infecţiei cu
virusurile gripale A şi B; efect terapeutic în aceste infecţii (reducerea duratei bolii şi a
complicaţiilor acesteia).
 Antivirale
• În prezent, chimioterapia antivirală, deşi a înregistrat progrese considerabile în ultima
decadă, este încă departe de a fi rezolvat multe aspecte esenţiale.
• În general, una dintre problemele majore este legată de instalarea relativ rapidă a
rezistenţei multor virusuri la chimioterapice administrate în monoterapie.
• Din acest motiv, studiile privind asocierile de chimioterapice sunt deosebit de numeroase şi
unele rezultate favorabile au fost deja înregistrate în infecţii precum cele cu HIV, HBV,
HCV, virusuri gripale etc