HEPATITELE CRONICE

Curs gastroenterologie
HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ D
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Virusul D
• ARN
• defectiv

• Infecţia poate afecta toţi purtătorii de VHB

• droguri i.v.
• personal sanitar
• hemofilici şi transfuzaţi

• prevalenţă mare în sudul Europei, Balcani şi Orientul Mijlociu.

• Incidenţa - în scădere (vaccinare anti VHB).
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Dgn hepatitei cronice D = în funcţie de relaţia cu infecţia VHB:

• Coinfecţie
• IgM anti-HBc + IgM anti-VHD.
• apar la 1 săptămână de la infecţie
• IgM anti-VHD înlocuiţi de IgG la 6-12 săptămâni
• Tabloul clinic
• ~hepatitei acute B;
• uneori sunt 2 vârfuri ale creşterii transaminazelor, al doilea fiind
datorat VHD.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Suprainfecţie

• IgM anti-VHD, + IgG anti-HBc + IgM anti-HBc absenţi

• Tabloul clinic
• hepatită acută sau hepatită fulminantă sau reactivare a afecţiunii
la un pacient cunoscut cu VHB până atunci stabil.
• Infecţia cu VHD duce la supresia VHB
• Ag HBe-, ADN VHB mic sau negativ sau chiar într-o mică proporţie
se pierde AgHBs.
• suprainfecţia VHD = pronostic nefavorabil,
• evoluţie spre ciroză şi hepatocarcinom.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ D
• Histologic
• HC activă + prezenţa Ag delta în nuclei (imunoperoxidază)

• Prevenţia
• vaccinarea anti VHB

• Tratamentul antiviral
• rezultate nesatisfăcătoare.
• Interferon în doze mari şi lamivudina - nu ameliorează notabil evoluţia
• Pegasys 180 μg/săpt. 48-72 săptămâni.
HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ C
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
• afecţiune relativ recent identificată
• regimuri antivirale directe=succes terapeutic→ triumf al medicinei
• vindecare > 95% → eradicare posibilă.

• Epidemiologie.
• problemă de sănătate publică,
• prevalenţa globală 3%
• incidenţa de 1-3/100.000/an
• Etiologia VHC este responsabilă de:
• 20% din cazurile de hepatită acută
• 70% din HC
• 40% din cirozele hepatice
• 30% din transplantele hepatice
• În România
• prevalenţă globală de 3,52%, (0,8% -Dolj şi 7,19% Tulcea).
Etiopatogenie

• virus ARN din Familia Flaviviridae

• acţiune directă citopatică.
• 6 genotipuri majore (răspuns diferit la regimurile antivirale)
• în România - Genotipul 1b > 98% (mai ușor de tratat )
• numeroase quasi-species (rezistenţă la interferon)
Etiopatogenie
• Mod de transmisie.
• sursa - omul infectat
• majoritar transmis prin sânge
• risc crescut
• transfuzii / produse de sânge înainte de 1992-1996
• consumatorii de droguri iv
• personal sanitar
• expunere nosocomială
• igienă deficitară, nivel socioeconomic scăzut.
• transmitere perinatală (risc ~4%, dependent de viremia mamei)
• „piercing”/tatuaje,
• hemodializă,
• parteneri sexuali multipli (risc până la 6%).
• În Europa de Vest şi SUA utilizarea acelor contaminate ptr droguri i.v
• În România- infectare în sistemul medical
• transfuzii, intervenţii chirurgicale, manevre stomatologice)
Grupe populaționale care necesită screening
Prevenţia infecţiei cu VHC
• dezvoltarea unui vaccin este puțin probabilă = existenţa
quasispeciilor

• prevenţia noilor infecţii cu virus C

• testarea corectă a sângelui şi produselor de sânge
• sterilizarea corectă a instrumentarului în cazul procedurilor sângerânde,
• descurajarea utilizării drogurilor iv, utilizarea acelor de unică folosinţă

• IDEAL prevenţia infecţiei cu VHC, prin eradicarea infecţiei

(tratarea tuturor pacienţilor infectaţi).
• puţin probabil în următorii ani
• eforturi imense pentru a identifica, evalua şi trata orice persoană infectată.
• costuri enorme
Evoluţia naturală
• Infecţia acută
• 80% asimptomatică.
• 20% din cazuri similar cu celelalte hepatite.
• ARN-VHC - detectat în ser la 1-2 săptămâni
• Ac anti VHC – apar > 2 luni.
• Transaminazele = 15x normalul.
• Diagnosticul de infecție acută este rar stabilit
• > 80% dezvoltă hepatită cronică !

• Infecția cronică
• astenia.
• simptomele nu sunt corelate cu activitatea şi progresia bolii
• în stadiile tardive – tablou clinic de ciroză
• transaminazele - variabilitate semnificativă

• Dintre pacienţii cu HC - 40% dezvoltă ciroză hepatică în 20 ani, iar 20%

dintre aceştia vor avea CHC
Evoluţia naturală
Forme de HC cu VHC
• se pot întâlni la acelaşi bolnav, la momente diferite:
•
• HC cu transaminaze normale
• asimptomatică
• dgn fortuit
• histologic - HC minimă sau uşoară
• viremie scăzută
• evoluţia este în general benignă.
• Și această formă are indicație de tratamentul antiviral
Forme de HC cu VHC
• HC cu transaminaze crescute
• 50% HC uşoară, 50% HC moderată sau severă.
• simptome:
• astenie,
• mialgii, artralgii,
• alterarea calităţii vieţii (mai ales după aflarea diagnosticului).
• nu există o corelare între transaminaze şi histologie.
• albuminele, bilirubina, IQ sunt normale
• uneori ↑GGT +/- ↑ FA care (se corelează cu un grad mare de fibroză).
• posibil ↑sideremiei, ↑ feritinei
• posibil autoanticorpi (ANA, ASMA, LKM1)
• crioglobuline (40-50%) sunt posibile în HVC cu VHC.
 Manifestări extradigestive ale HC cu VHC:
• crioglobulinemia esenţială mixtă manifestată prin
• artralgii,
• astenie,
• purpură
• vasculită
• glomerulonefrită membranoasă
• limfom non-Hodgkin cu celule B.
• sindrom Sjogren
• porfiria cutanea tarda, lichen plan
• poliarterită nodoasă
• polimiozită
• fibroză pulmonară idiopatică
Diagnosticul hepatitei cronice C
• evidenţierea infecţiei cu VHC
• Ac anti-VHC
• determinarea cantitativă a ARN VHC
• existenţa Ac anti-VHC nu semnifică obligatoriu infecţie activă, replicativă.
• determinarea genotipului ar fi ideală deoarece orientează regimul terapeutic

• evaluarea severităţii afecţiunii hepatice

• probe biochimice
• evaluarea fibrozei (Fibroscn, fibrotest)
• Ecografia :
• semne de ciroză hepatică
• semne de decompensare
• formaţiuni expansive hepatice

• probe pentru dgn diferenţial

• feritina,
• ceruloplasmina
• autoanticorpii,
• serologia pentru virusul B, D
Tratament
• Evoluția tratamentului antiviral
• dubla terapie standard până în 2012
• interferon pegilat alfa 2a (Pegasys 180 μg/săpt.) sau 2b (PegIntron 1,5 μg/kg/săpt.)
+
• ribavirină 1000-1200 mg/zi
• RVS (răspuns viral susținuți) - circa 40-50% dintre pacienţii cu genotip 1

• tripla terapie 2012-2014

• terapia dublă + antiviral direct, inhibitori protează (Telaprevir, Boceprevir )
• RVS în circa 70%
• efecte adverse, rapid abandonată

• standard din 2014 = terapia IFN-free,

• RVS > 90-95%
Tratamentul antiviral IFN-free
• trei clase de medicamente antivirale direct:
• inhibitorii de protează
• suffix comun –previr:
• boceprevir, telaprevir, simeprevir, paritaprevir, grazoprevir

• inhibitorii de polimerază
• sufix comun –buvir
• sofosbuvir, dasabuvir

• Inhibitorii de replicază
• sufix comun -asvir,
• daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir şi elbasvir.

• potență antivirală diferită

• bariera la rezistenţă este variabilă !
Tratamentul antiviral IFN-free
• Monoterapia cu antivirale directe produce o scădere a încărcăturii
virale urmată rapid de o creştere a viremiei datorată rezistenţei,
indiferent de medicamentul folosit – NU ESTE INDICATĂ
• Se folosesc combinaţii cu efect pe cel puţin două mecanisme ale multiplicării virale

• Genotipul 1: toate combinaţiile au eficienţă > 90%, în unele situaţii

chiar 100%.

• Precauţii speciale necesită pacienţii cu ciroză hepatică

decompensată şi cei cu insuficienţă renală severă.
 Schemele terapeutice actuale pentru pacienţii naivi /
experimentaţi cu HC virală C genotip 1b
• Opţiunea 1 :Harvoni
• Sofosbuvir (400 mg) şi ledipasvir (90 mg)
• o singură tabletă, p.o, 12 săptămâni;
• în ciroza hepatică decompensată se administrează: 24 săptămâni fără Ribavirină, sau 12 săpt cu Riba

• Opţiunea 2: Sofosbuvir (400 mg) şi velpatasvir (100 mg) formulate într-o singură tabletă cu
administrare odată/zi timp de 12 săptămâni.

• Opţiunea 3: Exviera + Viekirax

• Ombitasvir (12.5 mg), paritaprevir (75 mg) şi ritonavir (50 mg) / tb + dasabuvir (250 mg)/tb
• administrare p.o, cu mâncare
• ! Nu se administrează la pacienţii cu CH decompensată scor Child- Pugh B sau C.
• Precauţii în caz de ciroză hepatică compensată

• Opţiunea 4: Grazoprevir (100 mg) şi elbasvir (50 mg) într-o singură tabletă odată/zi 12
săptămâni. Nu se administrează la pacienţii cu ciroză hepatică decompensată

• Opțiunea 5: Sofosbuvir (400 mg) o tabletă/zi şi daclatasvir (60 mg) o tabletă/zi timp de 12
săptămâni.

• În România, în acest moment, sunt decontate de CAS doar opțiunile 1, 3 si 4

• regimurile cu sofosbuvir nu pot fi administrate în insuficienţă renală severă
Indicaţiile tratamentului antiviral
• Candidaţi la terapie toţi pacienţii infectaţi care:
• doresc tratamentul
• au o speranţă de viaţă mai mare de 6 luni
• au boală hepatică compensată
• sau decompensată (! La pac decompensați, în prezent doar Harvoni)
• sunt naivi sau experimentaţi la tratament antiviral cu interferon

• Tratamentul trebuie urgentat (prioritizare) la pacienții:

• cu fibroză
• cu manifestări extra-hepatice semnificative
• cu recurenţa infecţiei după transplant hepatic
• care pot transmite infecţia
• Personal medical
• femeile la vârstă gestaţională care vor copii,
• pacienţi în hemodializă
• Ideal și utilizatorii de droguri, homosexualii, deţinuţii.
Tratamentul antiviral IFN-free
• Ciroza hepatică clasa Child Pugh B şi C (decompensată)
• NU inhibitori de protează
• efect toxic hepatic - insuficienţă hepatică severă

• Ciroza hepatică clasa Child A, - inhibitori de protează cu

precauţie
• insuficienţă hepatică şi deces
• anorexia, greaţa, icterul la începutul tratamentului indică oprirea de
urgenţă.
Monitorizarea tratamentului antiviral
• Supravegherea în cursul tratamentului
• evaluare clinică, hematologică şi biochimică uzuală la 2, 4, 8 şi 12 săptămâni de
tratament.
• ! risc de ↑↑↑ transaminaze (la inhibitori de protează)
• ! funcție renală (sofosbuvir)

• Evaluarea răspunsului după tratament

• la sfârşitul tratamentului (evaluare de rutina), la 12 săptămâni şi 48 săptămâni de la EOT
• răspuns viral susţinut (RVS) = absenţa ARN viral la 12 săptămâni de la EOT

• Monitorizarea pacienţilor după tratamentul antiviral şi obţinerea RVS.

• F3 şi F4
• monitorizare ecografică şi AFP la 6 luni
• riscul de CHC scade, dar nu dispare după RVS !
• endoscopie digestivă superioară la 2 ani
• evaluarea fibrozei printr-o metodă non-invazivă la 1-2 ani.
HEPATITA CRONICĂ
AUTOIMUNĂ
HEPATITA CRONICĂ AUTOIMUNĂ
• Cadru nosologic
• afecţiune cronică relativ rară
• etiologie necunoscută
• autoreactivitate exagerată, pe fond de predispoziţie genetică.
• valoare mare a γ-globulinelor
• apar diverși autoanticorpi

• Epidemiologie
• prevalența în Europa 15 - 25 de cazuri la 100.000 locuitori
• afectează toate grupele de vârstă
• predominant la femei
• două vârfuri de incidenţă (la pubertate şi după menopauză).
HEPATITA CRONICĂ AUTOIMUNĂ
• Clasificare

• HCAI tip 1 (90% din cazuri)

• Ac antinucleari (ANA)
• Ac anti-fibră musculară netedă (ASMA)

• HCAI tip 2 (<10% din cazuri)

• Ac anti-LKM1 sau LKM3 (liver/kidney microsomes)
• Ac anti LC (liver citosol).
• tip Ila = apare la fete tinere, poate fi fulminantă la copii şi răspunde la
corticoterapie
• tip IIb = Ac LKM1 +VHC

• HCAI tip 3
• Ac SLA (soluble liver antigen)
• Ac LPA (liver pancreas antigen).
Tablou clinic
• Debut - insidios, (posibil şi debut cu hepatită acută)
• Boala evoluează inaparent luni sau ani
• astenia = cel mai frecvent şi constant simptom
• icterul (poate fi episodic).
• +/- amenoree, sângerări mucoase şi tegumentare
• Examenul fizic
• femeie tânără
• facies în ”lună plină”, acnee, vergeturi sidefii, (înaintea corticoterapiei),
• +/- hepato-splenomegalie, EHP.
• frecvent asociază manifestări extrahepatice
Tablou clinic
Manifestări extrahepatice în HAI
Examen paraclinic
• Examene biochimice
• citoliza importanta (10xN),
• hiper-γ-globuline (2xN), γ-patie policlonală, ↑ IgG
• hiperbilirubinemie (2-10 mg/dl),
• FA (2xN),
• absența sdr hepatopriv

• Tablou hematologic modificat înainte de apariţia HTP:

• trombocitopenie,
• leucopenie,
• anemie moderată
• Indicele Quick (IQ) este micşorat, în absența insuficienței hepatice

• Puncţia biopsie hepatică

• leziuni de HC activă severă
• hepatita de interfață,
• aspectul de ”rozete”
• emperipoleza.
Criterii de diagnostic pentru HAI
Criterii de diagnostic simplificate pentru HAI
Diagnostic diferenţial
• hepatitele cronice de alte etiologii
• virale (B, C)
• metabolice (boală Wilson, hemocromatoză)
• toxice (alcoolice, medicamentoase etc).

Evoluţie. Prognostic
• Evoluţie variabilă
• Prognosticul - recăderi frecvente, mai ales în primii ani de la dgn
• Supravieţuirea medie - 12,5 ani
• complicaţiile cirozei hepatice,
• Hepatocarcinomul - incidență 3% după 10 ani de evoluție
• factori de risc pentru CHC:
• sexul masculin,
• HTP manifestă,
• trombocitopenia,
• tratamentul imunosupresor >3 ani.
Tratament
• Corticoterapia, efect favorabil mai ales în primii 2 ani.
• recăderi > 50%
• prednisolon sau prednison
• doză atac = 0.5-1 mg/kg/zi 1 săpt,
• scăderea în trepte până la 10-15 mg/zi
• Efecte adverse:
• obezitate, acnee, hirsutism, osteoporoză, diabet, cataractă, psihoze, HTA

• CT+ Azatioprina după două săptămâni

• Doză inițială 50 mg/zi,
• Creștere până la doza de menținere - 1-2 mg/kgc/zi
• Efecte adverse:
• hepatită colestatică, pancreatită acută, greaţă, vărsături, citopenie, efecte
teratogene şi cancerigene.
 Tratament
• Alternative terapeutice
• budesonid + azatioprina
• 6-mercaptopurină in caz de intoleranță la azatioprina
• ciclosporina, tacrolimus în caz de rezistență sau intoleranță la corticosteroizi.
• ?? metotrexat, etanercept, infliximab, acid ursodeoxicolic 13-15 mg/kcorp/zi

• Tratamentul adjuvant
• măsuri generale
• exerciţii fizice moderate
• suplimentare vitaminică (vitamina K 10 mg/zi; calciu 1-1,5 g/zi; vitamina D
50.000UI/săptămână).

• În HAI acută
• doze mari de prednisolon i.v.
• în cazul lipsei de răspuns după 7 zile de tratament - transplant hepatic în urgență.
Criterii de tratament
Criterii de întrerupere a tratamentului
• . Tratamentul imunosupresor
• ≥ 3 ani în total (≥ 2 ani după remisiunea biochimică)
• în absența remisiunii biochimice, tratamentul nu trebuie discontinuat
• ar fi utilă evaluarea histologică !.
• recăderea survine cel mai frevent la 12 luni după oprirea tratamentului
• monitorizare a Ig G și a transaminazelor

• Tratamentul recăderii – aceeași schemă ca la inițiere.

Sindroamele ”overlap”
• asocierea simultană sau consecutivă de caracteristici clinice,
biochimice, serologice și/sau histologice ale HCAI cu CBP
sau CSP:

• HAI/CBP (7% din pacienții cu HAI):

• AMA +,
• caracteristici histologice de HAI + distrucție ducte biliare,
• +/- prezența cuprului hepatic;
• ~ HAI tip 1
• răspunde la corticoterapie

• HAI/CSP (6% din pacienții cu HAI):

• AMA -,
• +/- alți autoanticorpi
• histologic și/sau colangiografic ~ CSP;
• frecvent asociază boală inflamatorie intestinală
• refractară la corticoterapie.
COLANGITA BILIARĂ
PRIMITIVĂ
COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ (CBP)
• denumită până în 2015 - ciroză biliară primitivă
• etiologie necunoscută
• caracterizată prin inflamaţie cronică şi obliterarea fibroasă
a canalelor biliare intrahepatice
• mecanism autoimun
• afecţiuni autoimune asociate:
• calcinoza, sindromul Raynaud, sclerodactilia, telangiectazia, acidoză
tubulară renală.
• prezenţa anticorpilor de tip IgG antimitocondriali (AMA) (>90%)
Tablou clinic
• predominant la femei
• vârsta 35 - 60 ani

• La debut
• asimptomatică
• pruritul (plante şi palme) precede cu decade apariţia icterului

• În perioada de stare
• diareea cu steatoree
• deficit de vitamine liposolubile: A (deficit de vedere în timpul nopţii, dermatite), D
(osteomalacie, osteoporoză), E (dermatită), K (sângerări, echimoze)

• Tardiv
• hiperpigmentare a pielii
• xantoame / xantelasme.
• astenia cronică
• alterarea progresivă a stării generale
• semne de CH decompensată.
Examen paraclinic
• Biochimic:
• La debut:
• FA, GGT crescute de 2-5xN;
• transaminaze inițial normale,
• Pe parcurs
• bilirubina
• lipidele,
• TGP creşte moderat.
• În stadiul de ciroză:
• trombocitopenie,
• hipoalbuminemie
• modificarea INR ,etc

• Imunologic:
• Ac antimitocondriali >1:40;
• imunoglobulinele serice crescute (IgM)
• În formele “AMA-negative”, ANA cu specificitate pentru CBP (de tip anti-sp100/anti-
gp211).
Examen paraclinic
• Examenele imagistice
• pentru excluderea unei obstrucții biliare sau CHC
• ecografia abdominală.
• colangio-RMN (≠colangita sclerozantă primitivă sau secundară)

• Examenul histopatologic:
• PBH nu este necesară pentru diagnostic,
• Se recomandă
• când anticorpii specifici lipsesc,
• în cazurile de suspiciune de coexistenţă a hepatitei autoimune. (overlap)
• Histopatologic
• infiltrat inflamator cronic periductal,
• distrucţia ductelor biliare,
• fibroză.
Tratament
• Nu există tratament specific
• Rezultate discutabile:
• D-penicilamină,
• colchicină,
• metotrexat,
• ciclosporină,
• Budesonid

• Acidul ursodeoxicolic (13-15 mg/ kcorp/zi) – administrare precoce

• îmbunătăţeşte markerii biochimici şi starea clinică

• Acidul obeticholic (5 mg/zi iniţial, cu creştere până la 10 mg/zi)

• a doua linie terapeutică (nou introdus)

• Tratamentul pruritului:
• colestiramina 8-12 g/zi,
• rifampicina,
• plasmafereza,