Sunteți pe pagina 1din 24

HEPATITA CRONICA

Reactie inflamatorie a tesutului hepatic ce persista fara remisiune minim 6 luni


exceptii

Hepatita autoimuna

Hepatita cronica VHB- prezenta AgHBe >10 sapt.


CLASIFICARE

1992-1994 - noua definire si stadializare


noua denumire in hepatitele cronice pe criterii etio-patogenice
se renunta la graduarea activitatii pe criterii anatomo-clinice
precizarea OBLIGATORIE a etiologiei pentru tratament
stadializare a severitatii pe criteriu histopatologic

hepatita autoimuna
hepatita cronica virala cu virus B
hepatita cronica virala cu virus C
hepatita cronica virala cu virus D
hepatita cronica drog - indusa
ciroza biliara primitiva
colangita sclerozanta primitiva
afectarea hepatica in deficitul de alfa - 1 antitripsina
afectarea hepatica in boala Wilson
hepatita cronica neclasificabila ca virala sau autoimuna
hemosideroza idiopatica
steatoza hepatica non-alcoolica
Hepatita cronica cu VHB- definitie

afectiune hepatica cu potential fatal determin de VHB

una dintre cele mai comune boli infectioase din lume

inflamatie hepatica cronica fara ameliorare clinica, biochimica, imunologica,


histopatologica timp de 6 luni (persistenta AgHBe mai mult de 8 saptamani)

Terminologie, definitii
consens, 2000
INFECTIE ACUTA
Purtator cronic inactiv

AgHBs + > 6 luni

AgHBe -, Ac anti HBe +

ADN VHB < 100.000 copii/ml

TGO/TGP normale > 6 luni

PBH: scor HAI 3-4p


Infectie cronica VHB

AgHBs + > 6 luni

ADN VHB > 100.000 copii/ml

TGO/TGP persistent/intermitent

PBH: scor HAI >4p


Infectia VHB vindecata

APP hepatita acuta/cronicaVHB

AgHBs -, Ac anti HBs +

Ac anti HBc prezenti

ADN VHB nedetectabil

TGO/TGP normale
Low level carrier

AgHBs -, Ac anti HBs


Ac anti HBc prezenti

ADN VHB detectabil prin PCR (200-100.000copii/ml)

Zonele de endemicitate ale infectiei cu VHB

Modalitati de dobandire a infectiei cu VHB


Transfuzati si primitori de transplant
Indivizi cu parteneri sexuali multipli
Personal medical
Nou nascuti din mame infectate cu VHB
Utilizatori de droguri I.v.
Persoane institutionalizate

Diagnosticul Hepatitei Cronice cu VHB

Anamneza
Examen clinic
Date paraclinice
Date imunologice
Imagistic
Histopatologic
Hepatita croica cu VHB
Date anamnestice

Durata bolii 6 luni


Antecedente:
transfuzii,
interventii chirurgicale
tratamente injectabile frecvente
tratamente stomatologice
membri familie cu infecie VHB,
fenomene autoimune,
afectri hepatice, neurologice n fam.
Semne si Simptome ale Infectiei VHB
Majoritatea pacientilor cu hepatita cronica B nu au simptome

Infectie acuta

Fatigabilitate/ sindrom flu-like

Greata

Epigastralgii

Diaree

Eruptii

Icter sclero-tegumentar

Scaun decolorat

Urini hipercrome
Infectie cronica

Simptome asemanatoare afectiunii acute


Mialgii, artralgii
Oboseala

Hepatita Cronica cu VHB


Date paraclinice

Sindrom citolitic- Transaminaze, LDH


Sindrom colestatic
glutamil trans peptidaza
5nucleotidaza
bilirubin, acizi biliari
fosfataza alaclin
Sindrom hepatopriv
Albumine
Timpi coagulare, fibrinogen
Cl amoniac
Aminoacizi serici
Lipide, colesterol
Sindrom inflamator- Imunoglobuline, globuline
Markerii infectiei cu VHB

Markerul
Ag HBs
Ag HBe
Ag HBc (in tesut)
AND polimeraza
AND VHB
Ac anti HBc Ig M

Ac anti HBc Ig G
Ac anti HBs
Ac anti Hbe

Semnificatia diagnostica
Purtator VHB, nu intotdeauna infectiv
VHB in stare replicativa: Infectivitate
VHB in stare replicativa: Infectivitate
VHB in stare replicativa: Infectivitate
VHB in stare replicativa: Infectivitate
Infectie acuta sau reinfectie
Risc de cronicizare a infectiei cu VHB
Persistenta infectiei (titru crescut)
Imunitate
Disparitia infectivitatii
Infectia acuta cu VHB

Transaminaze
Ag HBs
+
Ac anti HBs Ag HBe
+/Ac anti Hbe AND-VHB>4pg/ml
Ac HBc IgM + titru

Hepatita cronica cu VHB


virus salbatic

Transaminaze
Ag HBs
+
Ac anti HBs Ag HBe
+
Ac anti Hbe AND-VHB>4pg/ml
Ac HBc IgM + titru redus

IgG +

Profil Serologic al Pacientilor cu Hepatita Cronica cu Virus Mutant Pre-core

Transaminaze
Ag HBs
+
Ag HBe
Ac Anti HBe
+
Caracter anamnestic al raspunsului imun
AND-VHB +
Hepatita Cronica cu VHB
Date imagistice

Echografie abdominal:
structur, dimensiuni, arhitectonic ficat,
date despre sistemul port,
ascit
Fibroscopie: varice esofagiene
Splenoportografie
Scintigrafie hepatica - DISIDA scan
Hepatita cronica cu VHB
Date Histopatologice

Scoruri:
Necroinflamaie: grading
Fibroz: staging

HISTOPATOLOGIE
INDEX DE ACTIVITATE HISTOLOGICA (H.A.I.), (Ishack,1995)
GRADING:
1-3 p.- HC minima
4-8 p.- HC cu activ usoara
9-12p.-HC cu activ moderata
13-18p.-HC cu activ severa
STAGING:
0 p. absenta f ibrozei
1 p. largirea sp port +/- fibroza
2 p. largirea maj. Sp. porte +/- fibroza
3 p. largirea maj. Sp. porte +/- fibroza punti
4 p. - largirea maj. Sp. porte +/- fibroza punti numeroase
5 p. - numeroase punti de fibroza +/- noduli
6 p. - ciroza
Hepatita cronica cu VHC- problema de sanatate publica

VHC- identificat in 1989


20-30% din pacienti dezvolta ciroza hepatica
15% din pacienti dezvolta carcinom hepatic

65% din infectii cronicizeaza

in medie 3% din populatia globului - Romania 2%)

Incidenta maxima la adulti tineri


incidenta mai mare la conditii socio-economice precare

VHC - Structura / genotipuri

Fam. Flaviviridae
ARN unicatenarVHC se replica hepatic si in celulele limfoide

Europa de Vest i SUA


Europa de Sud i Est
1b
Japonia si Taiwan, China, Australia
Tailanda, Singapore, Bangladesh,
India de Est, Asia de Sud
3

Egipt, Orientul Mijlociu, Africa Central

Africa de Sud
5

1a,1b, 2a,2b,3a
1b, 2 si 2b
4

Hong Kong, Asia de Sud, India

Hepatita cronica VHC


Diagnostic pozitiv

Imunologic
Markeri virali :Ac anti VHC, ARN-VHC,
Ac anti VHC apar la 15 sptmni de la infecie, cel mai precoce la 7-8
sptmni.

Asociati cu titru crescut al transaminazelor semnific infecie acut (infecie


recent posttransfuzional).

Persistena Ac anti VHC timp ndelungat asociat cu valori mici i ondulante


ale transaminazelor este marker de infecie cronic

ARN VHC apare precoce in hepatita cu VHC acut . Persistena ARN


VHC indic evoluia spre cronicizare

Genotipare VHC-genotip 1- factor de prognostic nefavorabil


Autoanticorpi: antinucleari, antimitocondriali, etc

Hepatita cronica VHC


Manifestari extrahepatice/autoimmune

Asociere frecvent ++++


initiaza raspuns autoimun

Crioglobulinemia mixt
Glomerulonefrita membranoproliferativ, membranoas
Poliarterita nodoas
Sindromul Sicca

Asociere posibil +, +/Tiroidita autoimun


Modificri oculare: ulcer cornean
Anemie aplastic autoimun
Trombocitopenie
Limfom nonHodgkinian
Diabet zaharat
Neuropatie
Artrite
Lichen plan
Sindron Sjogren
Fibroz pulmonar idiopatic
Eritem nodos, Porfiria cutanea tarda
Controlul Hepatitei

2 obiective


Program National de vaccinare anti VHB

Tratamentul eficient antiviral


Terapia in HC VHB are ca scopuri n urmatorii 50 ani:

2000 - descoperirea i utilizarea unor noi ageni antivirali

2010 terapia combinat n infecia cuVHB

2020 vindecarea hepatitei cu VHB

2050 eradicarea global a infeciei cu VHB


TRATAMENT Obiective

Supresia replicarii virale


ADN/ ARN nedetectabil in ser
seroconversie AgHBe la Ac anti HBe
seroconversie AgHBs la Ac anti HBs

Remisiunea bolii hepatice


normalizarea transaminazelor
reducerea necro-inflamatiei hepatice
Imbunatatirea prognosticului de lunga durata

reducerea riscului de ciroza, Insuf. hepatica, carcinom


ameliorarea supravietuirii

Interferon
familie de proteine naturale i glicoproteine cu G=15 000- 27 600 Da
produse i secretate de celule ca rspuns la infeciile virale inductori biologici/sintetici
proprieti antivirale, imunoreglatorii, antitumorale
EFECTE
Inducerea sintezei enzimatice
Supresia proliferrii celulare
Imunomodulare prin:

creterea activitii fagocitare a macrofagelor,

creterea citotoxicitii specifice a limfocitelor fa de celulele int,

inhibarea celulelor infectate viral


n prezena ADNului viral se activeaz ribonucleazele (scindarea ARN viral i ARNm)
i proteina Mx (inhibiia sintezei ARNm)

TRATAMENT- Indicatii
Biochimic
VHB
TGP 2x N
VHC
TGP 2x N
VHD
TGP 2x N
VHC+VHB
TGP 2x N

Imunologic
AgHBs+, AgHBe+, AND-VHB+
AgHBs+, AgHBe-, AND-VHB+
AgHBs+, AND-VHB +

Histopatologic
Grading 4
Staging 3

Ac anti VHC+, ARN-VHC +


AgHBs+, Ac anti HD +
Criterii comune VHB i VHC
TRATAMENTCriterii generale de selectie

boala hepatica compensata, fara istoric de encefalopatie, singerare prin


tulburari de coagulare, ascita.

criterii hematologice:

Hb > 12-13 g%

Leucocite>3 000-4 000/mmc

Trombocite > 70 000 100 000/mmc

Status imunologic normal, lipsa bolilor autoimune

Sistem endocrin normal: functie tiroidiana normala

Activitate protrombinica > 60%

Nivel seric al bilirubinei < 2mg% (in infectia cu VHB nivelul bilirubinei
trebuie sa fie normal)

Nivel seric al albuminelor > 3g%


TRATAMENT-contraindicatii

Hematologice:
Leucocite < 3 000/mmc
Trombocite < 50 000/mmc
Mielosupresie severa

Boala hepatica decompensata (ciroza hepatica)

Tulburari severe de coagulare (AP < 60%,

Boala hepatica cronica alta decit hepatite cronice virale (hepatita autoimuna)

Contraindicatii generale: insuficienta cardiaca, renala decompensata,


aritmii, diabet zaharat decompensat, afectiuni autoimune, pneumopatie cronica
obstructiva, boli psihice, anomalii tiroidiene, stari debilitante)

Hipersensibilitate la Interferon
Doze mai mari de 50 milioane ui
TRATAMENT scheme

Interferon

Intron A (IFN 2b)

Roferon (IFN 2a)


VHB - 5 MU/m2 x 3/spt - 6 luni
VHC - 5 MU/m2 x 3/spt - 12 luni
VHD - 5 MU/m2 x 3/spt - 12 luni
Lamivudina
VHB- 3 mg/kg/zi la copii 2-12 ani
100 mg/zi dupa 12 ani - 12 luni
Lamivudina- inhibitor al replicarii virale

Analog nucleosidic:
(-)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine

Activitate antivirala impotriva VHB si HIV

Inhiba ADN-dependent de AND polimeraza


Concluzii- 1 an de terapie

Virusologic

Suprimarea nivelului seric de AND-VHB

Seroconversie AgHBe

Histologic

Amelioreaza necro-inflamatia hepatica

Reduce progresia fibrozei


Reduce progresia catre ciroza
Normalizeaza transaminazele serice

DISPENSARIZARE:

2 sapt, lunar:
- Exam.clinic (TA, G, T)
- Transaminaze serice, bilirubina, albumina
- Evaluare efecte adverse

6 luni, 9 luni:
- Exam.clinic (TA, G, T)
- Transaminaze serice, bilirubina, albumina
- Evaluare efecte adverse
- EKG, EEG
- Hormoni tiroidieni nivel seric
- Markeri virali
- biopsie hepatica (in absenta seroconversiei)
TRATAMENT
Evaluare tip raspuns

RASPUNS COMPLET
NORMALIZARE TRANSAMINAZE
NEGATIVARE ADN-VHB, AgHBe
AMELIORARE ASP. HISTOLOGIC
AND-VHB < 100pg/ml
RASPUNS INCOMPLET
REDUCEREA/NORMALIZAREA TRANSAMINAZELOR
REDUCEREA ADN-VHB
AMELIORARE ASP. HISTOLOGIC
ABSENTA RASPUNS
ABSENTA MODIFICARII
BIOCHIMICE, VIRALE SI
HISTOLOGICE
Definirea raspunsului la terapia antivirala
Tipuri de raspuns
Biochimic - reducerea transaminazelor la valori normale
Virusologic- reducerea AND-VHB la valori nedetecabile prin imunohibridizare sau
< 100 000 copii/ml prin PCR, seroconversie e la pacientii cu AgHBe prezent initial
Histologic - reducerea HAI cu minim 2p

COMPLET: toate criteriile biochimice si virusologice +pierderea AgHBs


Moment al raspunsului
La finalul terapiei - in timpul/finalul terapiei
Sustinut - persista 6-12 luni de la oprirea terapiei
FACTORI DE PROGNOSTIC
BUN:

Sex feminin
Heterosexuali
Complianta buna
Infectie recenta (<18 luni)
Transaminaze serice la valori mari
Activitate histologica severa
HBV DNA < 100pg/ml

PROST:

Homosexuali
HIV pozitivi
Infectie veche
Orientali
EFECTE ADVERSE

Precoce

Flu-like

Mialgii

Cefalee

Febr

Grea

Diaree
Tardive

Fatigabilitate

Iritabilitate, anxietate, depresie

Anorexie+scdere ponderal

Alopecie

Supresie medular

Boli/fenomene autoimune

Modificri tiroidiene

Frecvent la pacienii cu condiii preexistente.


La pacienii cu tendin la infecii respiratorii sau urinare,
tratamentul crete riscul de infecii bacteriene
TERAPIA ALTERNATIVA- VHB

Prednison precedand IFN - rezultate controversate


PEG IFN 90-270mcg/sapt - rezultate similare IFN standard
Famciclovir- precursor al penciclovir - analog de guanosina
500-1500 mg/zi - rezulatate histo controversate
Adefovir dipivoxil 10mg/zi 48 sapt - rasp e la 24-27%
Emtricitabine/Coviracil (FTC) - analog nucleosidic cytosina
actiune antivirale importanta 25-200mg/zi 48 sapt
mutanti rezistenti anaologi cu Lamivudina
Entecavir- analog guanosina, activ pe mutantii la Lamivudina
0,1-0,5mg/zi 24 sapt
Lobucavir
PMEA - 9- (2- phosphonyl-methoxy-ethyl) adenine
nucleozid aciclic analog, activ contra hepadna, retro- and herpes virus

L - Nucleoside (nucleoside nenaturale - nucleoside naturale cu configuratie -

L)

L 2 deoxycytidina - L-dC
L thymidina - L- dT - 25-400mg/zi 4 sapt
L- 2 deoxyadenosine - L-dA
Clevudine (L-FMAU, 2-Fluoro-5-metil--L-arabinofuranosil)
100mg/zi4 sapt
Terapii combinate
IFN +Lamivudina - creste rata raspuns, scade rata mutantilor
Lamivudina+Famciclovir
TERAPIA ALTERNATIVA- VHB

MOLECULE ANTISENSE
molecule ce impiedica transcriptia si translatia ADN
se selecteaza tinte specifice

TERAPIA IMUNOMODULATOARE NESPECIFICA


THYMOSIN stimuleaza limf. T

TERAPIA IMUNOMODULATOARE SPECIFICA

VACCIN CU FRACTIUNI DE Ag S, PreS stimuleaza LT VACCIN


CU ADN- stimuleaza limf. T si B

VACCIN CU LIMFOCITE T

TRANSPLANT MEDULAR transfer imun

TERAPIA ALTERNATIVA- VHC

ASOCIERE DE A.I.N.S..
Indometacin- efect sinergic cu Interferonul
Ketoprofen- 200mg/kg/zi

Ribavirin
- 2 scheme
Ribavirin 1000mg/zi 6 luni + Interferon 3 MU 3 adm./sapt. 6 luni
Ribavirin 1000 mg/zi 6 luni, apoi Interferon 3 MU 3 adm./sapt. 6 luni
Prima schema este mai eficienta

Amantadina
100 mg 2 adm/sapt
aparent fara resultate
asociata cu Interferon creste eficienta
Chloroquine - in hepatita cronica C
- 250 mg 2 adm./sapt.6 luni
NOI SCHEME DE INTERFERON

A. creterea frecvenei administrrii -3MU/zi


adm. mai frecvent i n doze mai mari de IFN a crescut semnificativ proporia
pacienilor ce au piedut ARN-VHC
B. Creterea dozelor de IFN.

10MUx3/sptmn 2 luni apoi 6MUx3/sptmn 4 luni

6MUx3/sptmn 6 luni
C. Doze de inducie.
3-5MU/zi 1 lun apoi 11 luni de terapie cu aceleai doze 3 administrri/sptmn
6MU/zi IFN timp de 2 sptmni apoi 22 sptmni 6MUx3/sptmn
ALTE TIPURI DE INTERFERON
IFN limfoblastoid n1 (Wellferon)este produs de liniile celulare limfoide umane i este
format din numeroase subtipuri de IFN

IFN consensus (CIFN, Infergen) a aprut prin scanarea subtipurilor de IFN i


identificarea celui mai frecvent aminoacid pentru o anumit poziie, cu apariia unei
molecule nenaturale consensus.

Aceast molecul a fost obinut prin clonare pe sistem recombinant folosind E.


coli.

IFN tip I -166 aminoacizi, are greutate molecular de 19,5 kDa i se suprapune n
proporie de 30% peste IFN i 89% peste IFN2b, are activitate crescut antiviral i
antiproliferativ.
Terapia de reducere a ncrcturii de fier n hepatita cronic cu VHC.
ncrcarea cu fier este considerat factor de prost prognostic n evoluia hepatitei
cronice cu VHC
flebotomie naintea instituirii terapiei cu IFN.
rmne incert dac terapia de reducere a fierului crete rspunsul la IFN i ce rol are
flebotomia n acest sens.
Terapia genic folosind ribozomi - rmne a fi evaluat
Pegylated IFN (PEG-IFN-2a) (poli etilen glicoli).
PEG-polimeri non-toxici atasati moleculelor biologice - amplifica profilul farmacologic
si farmacodinamic

reducerea clearance-ului sistemic al IFN de aproximativ 10 ori

prelungirea timpul de aciune (crete T1/2 plasmatic de 10 ori)

crete eficiena

2 molecule

PEG IFN alfa 2b- (PegIntron 2kD)

PEG IFN alfa 2a - (Pegasys 40KD)- 90-180-270mcg/sapt

Ribavirina 15 mg/kg/zi asociat cu IFN 6-12 luni


PREVENTIA INFECTIEI VHB

Preventia infectiei cu VHB se realizeaza la persoane neinfectate prin


vaccinare antiVHB

Milioanele de pacienti infectati nu pot beneficia de vaccinare

Serii de 3 injectii la 0, 1 si 6 luni


Vaccinarea este eficienta la peste 90% din persoane

1998- 80 de tari l-au introdus in programe de vaccinare


Din 1992- Program de Vaccinare in Romania
HEPATITA AUTOIMUNA

DEFINITIE

Inflamatie idiopatica -predominant periportala determinata de pierderea


tolerantei imune pentru antigene tisulare hepatice autologe

asociata cu hipergammaglobulinemie si autoanticorpi


raspuns favorabil la tratament imunosupresor

PARTICULARITATI

sex feminin

boli autoimune asociate

absenta infectie VHB

anamneza neg ptr. etanol, hepatotoxice, afectiuni metabolice


DIAGNOSTIC

icter, febra

hepatosplenomeglie

gammaglobuline crescute

transaminaze crescute

histo-pat: infiltrat plasmocitar rozete


HEPATITA AUTOIMUNA
Tipul 1 - pozitiv pentru ANA, SMA

la adult

Anticorpii anti-muchi neted (SMA) nu sunt specifici hep. autoimune


Tipul 2 - pozitiv pentru LKM - 1, toi ceilali anticorpi fiind negativi

Afecteaz predominant copiii,

progreseaz spre ciroz hepatic mai rapid dect tipul 1 (82% fa de 43% n
3 ani).

Over-lap cu infectia cu VHC


HEPATITA CRONICA INDUSA MEDICAMENTOS
DEFINITIE

inflamatie cronica determinata ca reactie adversa la medicamente sau


metaboliti prin mecanism: toxic direct
idiosincrazic
DIAGNOSTIC

anameza pozitiva ptr. ingestie drog

disparitie manifestari la intrerupere drog

metildopa, nitrofurantoin

methotrexat, izoniazida

halotan. paracetamol

tablou clinic, biologic, histopatologic ca in HAI

biochimic: colestaza, citoliza, posibil autoAc

histologic:colestaza, granuloame, steatoza

AFECTAREA HEPATICA IN DEFICIT ALFA 1-ANTITRIPSINA


DEFINITIE

afectiune genetic determinata (autosomal recesiva crz.14)

anomalie a metabolismului proteic scaderea nivelului de alfa 1AT

afectare hepatica (boala de tezaurizare de alfa 1 AT ce nu se elibereaza la


nivelul hepatocitului)

afectare pulmonara: distructia elastinei prin elastazele PMN (alfa 1ATantiproteaza potenta inhiba enzimele PMN)

DIAGNOSTIC

copii/tineri

clinic: colestaza, icter, hepatosplenomegalie, afectare cronica respiratorie de


tip obstructiv, emfizem

biochimic: nivel redus de alfa 1AT(<25mol/l)

histologic: granule PAS + in citoplasma hepatocitelor


COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA
DEFINITIE
Afectiune progresiva idiopatica cu patogenie autoimuna, caracterizata:

inflamatie cronica si fibroza a ductelor biliare intra- si extra- hepatice

obliterarea si distructie ducte

ciroza si insuficienta hepatica in final


PARTICULARITATI

sex masculin

varsta tanara (25-40 ani)

asociere cu boala inflamatorie intestinala(RUH la 2/3 caz)

absenta markeri infectie virala, auto Ac


DIAGNOSTIC
clinic: debut insidios, astenie, icter, prurit, febra, hepatomegalie
paraclinic: colestaza+++

ANCA + (75%)
Rx: colangiografie: stenoze, dilatatii ductale sirag de margele
histologic: inflamatie, fibroza, distructie ducte biliare- colangita
obliterantafibrozanta
Afectiuni asociate CSP

colita ulcerativa

boala Crohn

pancreatita cronica

fibroza retroperitoneala

tiroidita Riedel

tumori retroorbitare

imunodeficiente

sindrom Sjogren

limfadenopatie angio-imunoblastica

histiocitoxa X

anemie hemolitica autoimuna


CIROZA BILIARA PRIMITIVA
DEFINITIE

Afectiune inflamatorie cronica cu patogenie autoimuna, distructiva si


colestatica, interesand ductele biliare, septale si interlobulare, cu potential evolutv/
asociere cu ciroza hepatica
PARTICULARITATI

sex feminin (90%)

varsta medie (40-45 ani)

asocierea cu afectiuni autoimune extrahepatice (70%)

asocierea cu HLA-B8, DR 3, DRw52, DR7

Ac antimitocondriali +
markeri infectie virala negativi, anamneza negativa alcool, hepatotoxice,
afectiuni metabolice genetice

Afectiuni asociate cu CBP

comun: sindrom sicca

m. putin comun (20%)

b. tiroidiana

artralgii

sdr. Raynaud

sclerodactilie
alveolita fibrozanta
rar (<5%)
sdr. CREST
B. Addison
b. celiaca
glomerulonefrite
vitiligo
acidoza tubulara renala
miastenia gravis
BOALA WILSON

DEFINITIE

afectiune metabolica AR (crz 13)

anomalii metabolism Cu

tezaurizare Cu in tesuturi

depunere hepatica Cu- evolutie catre ciroza/insuficienta hepatica fulminanta

ceruloplasmina -scazuta

cupremie N

cuprurie crescuta
PARTICULARITATI

tineri

AHC pozitive ptr. afectare hepatica/neorologica


DIAGNOSTIC

clinic variabil: icter, hepatomegalie, manifestari neoro-psihice

inel Keiser-Fleischer

paraclinic: transaminaze - globuline

histologic: depozite granulare de Cu (rodamin +), inflamatie, steatoza


Manifestri clinice.
Semnele iniiale apar la copilul mare, adolescent, adult tnr
Manifestrile hepatice la 42% cazuri
apar n general la vrsta de 8-12 ani sub forma unei afeciuni hepatice acute.
3 modele: ciroza, hepatita cronic activ, insuficiena hepatic fulminant.
Manif. neurologice la 34%,
Manif. psihiatrice la 10%,
Manif. hematologice la 12%
Manif. renale la 1%.
Mai rar modificri scheletice, oftalmologice, cardiace, endocrinologice sau
dermatologice

Aproximativ 25% au afectare a cel puin 2 organe.

Afectarea hepatica
n 5-30% din cazuri pacienii au simptomatologie clinic, teste biochimice i
aspect histopatologic modificat, identic cu cele din hepatita cronic activ.

aproximativ 50% din aceti pacieni nu au modificri neurologice i nici inel


Keiser-Fleischer.

Nivelul seric al ceruloplasminei poate fi normal datorit inflamaiei hepatice


severe. Apare constant creterea nivelului transaminazelor moderat i prezena
necrozei hepatocelulare i inflamaiei severe.

Ocazional se manifest ca insuficien hepatic fulminant ce nu se poate


diferenia de cea viral dect prin teste anormale caracteristice bolii Wilson.

Date sugestive pentru boala Wilson ar fi:

hemoliza intravascular,

splenomegalia,

afectarea renal,

inelul Keiser-Fleischer.

Diagnosticul de boal Wilson

Scderea nivelului ceruloplasminei sub 20mg% i prezena inelului KeiserFleischer la un pacient cu modificri neurologice

scderea nivelului ceruloplasminei asociat cu cuprurie peste 100g/24ore si


creterea nivelului cuprului peste 250 g/gram esut hepatic uscat

scderea nivelului ceruloplasminei asociat cu creterea nivelului cuprului


peste 250 g/gram esut hepatic uscat la un pacient asimptomatic
Terapia chelatoare
D-Penicilamina este considerat drog de prim linie.
reversibilitate complet/ameliorarea modific.
psihiatrice la majoritatea pacienillor

hepatice,

neurologice,

Cheia succesului este diagnosticul i tratamentul precoce,

Mecanismul de aciune al D-Penicilaminei rmne controversat.

chelare a cuprului n vitro - detoxificarea ficatului: sechestrare intracelulara


Cu, formare complexe cu Cu

Doze standard 1-2g/zi p.o. (maxim 4g/zi) n 4 prize cu 30 naintea meselor pe


perioade scurte la pacienii cu boal sever. Se ncepe cu 5mg/kg/zi i se crete
progresiv cu 5mg/kg/zi n 14 zile pn la doza de 20mg/kg/zi. Depozitele hepatice
sunt mobilizate dup primul an de tratament,

La dispariia simptomelor i stabilizare doza zilnic va fi de 1g/zi.

Alterarea testelor hepatice poate persista chiar mai mult de 1 an.

Nr efecte adverse, dar cele care s necesite oprirea terapiei sunt rare.

Terapia chelatoare
Trientin (trietilen tetramin dihidroclorid) agent chelator alternativ pentru cazurile
cu intoleran la D-Peniciclamin.

doz 1-2 g/zi n 3 prize naintea meselor

induce o balan negativ a cuprului i ameliorare clinic

mecanismul exact de aciune nu este cunoscut,

creterea eliminrii urinare a cuprului

reducerea absorbiei digestive.

mobilizeaz cuprul din depozite; efectul cupruretic este mai redus dect al DPenicilaminei,

nu se recomand ca drog de prim linie.

Thiomolibdat pare s scad nivelul sistemic al cuprului

mecanism: legarea Cu n lumenul intestinal i inhibarea absorbiei.

Partial absorbit sistemic leaga cuprul n exces din snge, fr fixare celular.

60-100 mg/zi n 2 prize de thiomolibdat de amoniu la pacieni cu boal


Wilson ce nu tolereaz D-Penicilamina sau Trientin,
Terapia chelatoare
Zincul
mecanism: inducerea sintezei de metaltionein care determin sechestrarea
cuprului n celulele epiteliale intestinale cu prevenirea absorbiei acestuia n
circulaia portal i eliminarea sa fecal.

n mod direct zincul poate avea efect protector al hepatocitelor.

doze 50mg x 3/zi.

Zincul nu este recomandat ca tearpie de debut n boala Wilson simptomatic


datorit efectului lent instalat.

va fi folosit ca terapie de a treia linie la pacienii care dezvolt intoleran la


D-Penicilamin sau Trientin.

Tratamentul pe termen lung.

Terapia chelatoare pe toat durata vieii este esenial.

Oprirea tratamentului conduce la o deteriorare hepatic i neurologic


rapid i ireversibil.
STEATOZA HEPATICA NON-ALCOOLICA

termen introdus in 1980


cea mai frecventa cauza de hepatita criptogenetica (ALT)

locul 3-4 de sindrom citolitic in Anglia, SUA

cauza a 60% din cz de ciroza de etiopatiopatogenie nedeterminata

histologic - modificari similare hepatitei alcoolice dar fara anamneze pozitiva


pentru consumul de alcool

se asocieaza cu obezitate +/- diabet tip II

sindrom metabolic:

steatoza hepatica

rezistenta la insulina

obezitate

hiperlipemie

HTA

evolutie - ciroza si carcinom hepatocelular in 20-30 ani

Patogenie:

4 stadii

incarcare grasa hepatica

steatonecroza si inflamatie

fibroza

ciroza

2 elemente:
obezitatea cu depozite de grasimi hepatic
stress-ul oxidativ (peroxidare lipide) si eliberare de citokine inflamatorii indus de
activarea endotoxinei

determinism genetic
obezitate
rezistenta la insulina
raspunsul proinflamator

Diagnostic

clinic: simptome fruste/absenta semne afectare hepatica, letargie

laborator

sindrom citolitic: ALT, GGT

Bilirubina, F alc - N

echografic: steatoza hepatica difuza


Tratament - nespecific

scadere ponderala

reducere lipemie

exercitii fizice (scade rezistenta la insulina)

medicatie de ameliorare a rezistentei la insulina (metformin)