CAPITOLUL VI

Patologia hepatică

1
HEPATITELE CRONICE
 HEPATITE CRONICE
- definiție-
Grup heterogen de afecţiuni hepatice cu o varietate de:

• etiologii și stadii de evoluţie

• cu tablou histologic asemănător -infiltrate limfo-plasmocitare cu

grade diferite de necroză hepatocitară, cu sau fără fibroză

• evoluție de cel puţin 6 luni

 HEPATITE CRONICE
- diagnostic-
Anamneză
Examen clinic Laborator

DIAGNOSTIC

Examen Investigații
histologic imagistice
 HEPATITE CRONICE
- etiologie-
Virală Toxică Autoimună Metabolică/ Vasculară
Genetică
Virală B Alcoolică Hepatită Steatoză/ Budd-Chiari
autoimună steatohepatită
Virală B+D Medicamentoasă Colangită biliară Hemocromatoză
primitivă
Virală C Colangită Boala Wilson
sclerozantă
Deficit alfa 1 AT
Sfingolipidoze
 HEPATITE CRONICE
- tablou clinic-
• Asimptomatic

• Simptomatic- nespecific
• Astenie fizică
• Somnolență
• Tulburări dispeptice
• Anorexie
 HEPATITE CRONICE
- explorări diagnostice-
Hepatocitoliză Colestază Funcția de sinteză Activitate
mezenchimală
TGP Fosfataza alcalină Albumina Gama-globuline
TGO GGT Timp Quick/ INR Ig A
LDH Bilirubina directă Colesterol Ig M
Fe seric 5-NU Colinesteraza Ig G
Colesterol Fibrinogen
Acizi biliari
 HEPATITE CRONICE
- explorări diagnostice-
Precizarea etiologiei
Virală Autoimună Metabolică/ Genetică Vasculară
Ag HBs Ac anti nucleari Fe seric, feritină, transferină, Ecografie
capacitatea de legare a abdominală+Doppler
transferinei
Ac anti HVD AMA Ceruloplasmină, Cupru
seric, cupru urinar
Ac anti HVC ASMA Alfa 1 AT
Ac anti LKM1 Alfa glucozidaza, alfa
galactozidaza, beta
glucuronidaza
p-ANCA
Imunelectroforeză
 HEPATITE CRONICE
- evaluare non-invazivă grad de fibroză-
• BIOMARKERI

• METODE IMAGISTICE
 HEPATITE CRONICE
• Evaluarea non invazivă a gradului de fibroză hepatică
BIOMARKERI
Teste Componente Formula de calcul
Metode indirecte
Raportul AST/ALT AST, ALT AST/ALT

FIB-4 Nr. Trombocite, AST, ALT, Varsta; (Varsta x AST)/ (Nr trombocite x ( sqr (ALT))

APRI Numar trombocite, AST. AST/ AST ULN/Nr. Trombocite x100

FibroTest Varsta, Sex, ????

alfa-2 macroglobulina, GGT, apolipoproteina A1, Metodă patentată
haptoglobina, Bilirubina totala

Indice Forns Numar trombocite, GGT, Varsta, Colesterol 7,811-3,131 x ln (nr trombocite)+ 0,781x ln (GGT)
+3,467 x ln (varsta)-0,014 x (Colesterol)

Metode directe
ELF Acid hialuronic, polipeptidul terminal al colagenului III si ????
TIMP-1 Metodă patentată
 Biomarkeri indirecți
-APRI (AST on Platelet Ratio Index)-

APRI >1.0 S=76%, Sp= 72% - pentru predicția cirozei

APRI >0.7 S=77% , Sp=72%- pentru predicția fibrozei semnificative (>F2)
 Biomarkeri indirecți
-Fibrotest-
În ser: FibroTest
Alfa-2-macroglobulina

Bilirubina Totala

GGT

Apolipoproteina A1

Haptoglobina

Vârsta

Sex
 Metode imagistice
Elastografie impulsională-FibroScan
• FibroScan– prevăzut cu un transducer 
generează unde de forfecare în parenchimul
hepatic

• Viteza undelor de forfecare este măsurată

pentru a estima severitatea fibrozei hepatice

• CAP pentru determinarea steatozei

 Metode imagistice
Elastografie impulsională-FibroScan
 Metode imagistice
Evaluarea non invazivă a gradului de fibroză hepatică

Elastografie prin rezonanță

Shear Wave Elastography Shear Wave Elastography
magnetică
 HEPATITE CRONICE
- explorări diagnostice-
Dacă etiologia nu poate fi precizată se indică puncție biopsie hepatică

PBH poate identifica:

• Elemente specifice pentru stabilirea etiologiei
• Scor HAI (histologic activity index), Knodell-Ishak- activitate necro-
inflamatorie
• minimă-scor 1-3
• uşoară-scor 4-8
• moderată-scor 9-12
• severă-scor 13-18.
• Stadiul de fibroză:
0 (absentă),1 (uşoară), 2 (moderată),3 (severă, punţi),4 (ciroza)
 HEPATITE CRONICE
- investigații imagistice-
• Ecografia abdominală +Doppler
HEPATITE CRONICE VIRALE

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B

18
 Hepatita cronică virală B
-definiție-

• Boală inflamatorie hepatică determinată de infecția

virală B caracterizată de persistenta mai mult de 6
luni a Ag HBs după episodul acut/de la prima
identificare.
 Hepatita cronică virală B
-epidemiologie-
• 240 milioane de pacienți infectați cronic VHB în lume

• Prevalență medie România- 4,4%

• Prevalență în scădere:
• Vaccinare
• Screening gravide
 Hepatita cronică virală B
-transmitere-
• Verticală- perinatală, de la mamă la făt

• Orizontală
• transfuzii/preparate de sânge contaminate
• soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor (obiecte de igienă personală:
lame de ras, periuţe de dinţi, etc.)
• transmitere sexuală
• inoculare parenterală (droguri iv, tatuaje, acupunctură)
 Hepatita cronică virală B
-patogeneză-
• Hepatita acută este autolimitantă-risc de cronicizare
• 90% copii născuți din mame Ag HBs pozitive
• 5% la adult

• VHB- virus noncitopatic

• Modificările hepatice sunt secundare lezării imune a hepatocitelor

Infecție acută

Răspuns imun LyTc mediat Disfuncție Ly T antigen-

eficient specifice CD8/CD4

Clearance viral Infecție cronică

Evoluția serologică a infecție acute VHB cu
vindecare
Simptome
Titru

Post-expunere (săptămâni)
 Evoluția serologică a infecției acute VHB
cu progresie către infecție cronică
Acuta (6 luni) Cronică (ani)
Titru

(Ani)
 Hepatita cronică virală B
-spectrul bolii-
Hepatită acută VHB
90% nou-nascuți 25–30% copii
<10% adulți
~2%
Infecție cronică
15–40%
Insuficiență hepatică Hepatită cronică Purtător inactiv
acută
2-10-20%

Ciroză hepatică
Ciroză hepatică
decompensată Cancer hepatocelular
Deces
 Hepatita cronică virală B
-fazele infecției cronice-
Markeri Infecție cronică Hepatită cronică Infecție cronică Hepatită cronică Infecție cronică
Ag HBe+ Ag HBe+ Ag HBe- Ag HBe- Ag HBs-
Ag HBs Titru înalt Titru înalt Titru redus Titru intermediar Absent
ADN VHB Replicare crescută Replicare crescută Replicare redusă Replicare Absent
moderată/înaltă
TGP normal crescut normal crescut normal
Injurie hepatică Absentă/minimă Necroinflamație/ Necroinflamație Necroinflamație și Necroinflamație
fibroză accelerată absentă/minimă fibroză absentă
Fibroză moderată/severă
absentă/redusă

Nomenclatură Fază Fază clearance Faza purtător inactiv Faza de Infecție VHB
imunotoleranță imun reactivare ocultă
Tratament Nu Indicat Nu Indicat Nu
 Hepatita cronică virală B
-anatomie-patologică-
Diferite grade de afectare hepatică:
• Hepatită de interfață/periportală
• Necroinflamație focală intralobulară
• Necroză confluentă pan-acinară
• Necroză în punte- bridging necrosis

Trăsătură particulară: aspectul de sticlă mată (“Ground glass”) al

hepatocitelor
 Hepatita cronică virală B
-tablou clinic-
Tablou clinic variabil:

• Asimptomatic

• Pauci-simptomatic- astenie

• În fazele replicative- fatigabilitate, anorexie, greață, icter

• Tabloul clinic al cirozei hepatice sau al cancerului hepatocelular

 Hepatita cronică virală B
-tablou clinic-
Manifestări extrahepatice:
• Artralgii
• Crioglobulinemie mixtă
• Glomerulonefrită
• Poliarterită nodoasă
 Hepatita cronică virală B
-explorări paraclinice-

Comune tuturor hepatitelor cronice

• Hematologic, biochimic (TGP, TGO, FA, IQ, albumine, BD), serologic,

virusologic
• Evaluarea gradului de fibroză hepatică
• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă splina),
• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
• Evaluare suprainfecţia cu virus D: IgM şi Ig G VHD, ARN VHD
 Hepatita cronică virală B
-explorări paraclinice-
Markeri VHB Stadiul bolii/interpretare
Ag HBs Infecţie
IgM anti-HBc Infecţie recentă/reactivare infecţie cronică

IgG anti-HBc+ anti-HBs Infecţie în antecedente

IgG anti-HBc Infecţie în antecedente, infecţie controlată eficient, sau
test fals pozitiv
Anti-HBs Imunitate indusă prin vaccinare

Ag HBe Replicare virală activă

Anti- HBe Replicare şi infectivitate scăzute
ADN-VHB>100 000 copii/ml Boală activă cu replicare virală activă
ADN-VHB în absenţa AgHBe Mutaţiile precore ; se asociază cu infecţie acută
fulminantă şi boală cronică agresivă
 Hepatita cronică virală B
-evaluarea severității bolii-

• Teste non-invazive pentru detectarea activității necro-inflamatorii și

a fibrozei

-Elastrografie tranzitorie- Fibroscan

-Fibromax-estimare indirectă grad fibroză și activitate inflamatorie
 Hepatita cronică virală B
-diagnostic pozitiv-
• Criterii biologice

• Criterii serologice

• Criterii morfologice
 Hepatita cronică virală B
-diagnostic diferențial-
Alte cauze de hepatită cronică
• Metabolică
• Virală
• Autoimună
• Genetică
• Toxică- alcoolică, medicamentoasă

Dg diferenţial al hepatomegaliei, icterului, sindromului de

hepatocitoliză
 Hepatita cronică virală B
-evoluție și prognostic-

• Evoluţie către ciroză hepatică, cancer hepatocelular

• Factori de prognostic defavorabil:
• replicare virală activă,
• vârstă înaintată,
• hipoalbuminemie,
• trombocitopenia şi splenomegalia,
• Infecții concomitente (HIV, HCV, D),
• consum de alcool
 Hepatita cronică virală B
-complicații-

• Complicațiile cirozei hepatice

• Insuficiență hepatică

• Carcinom hepatocelular
 Hepatita cronică virală B
-strategii- Pacient suspect de HVB

Ag HBs pozitiv Ag HBs negativ, anti-HBc pozitivi

Ac anti HVD absenți

Infecție cronică virală B Hepatită cronică HVB Informează pacientul de riscul

± ciroză de reactivare

Monitorizare
(Ag HBs, Ag HBe, ADN VHB,
Tratament antiviral
TGP, evaluare grad fibroză)

NU
Consideră
Riscul de HCC, riscul de
reactivare HVB, manifestări În caz de imunosupresie necesită
extrahepatice, riscul de DA profilaxie reactivare
transmitere HVB
 Hepatita cronică virală B
-scop tratament-
Pe termen lung:
• Vindecare funcțională - seroconversia de la AgHBs la Ac anti HBs
• Schimbarea istoricului natural al bolii, creşterea duratei de supravieţuire, prevenirea
cirozei şi cancerului hepatic
• Prevenire manifestări extrahepatice
• Prevenția transmiterii infecției

Pe termen mediu:
• Supresia replicării virale (ADN-VHB negativ, seroconversia AgHBe în Ac anti-HBe)
• Ameliorarea/normalizarea transaminazelor
• Ameliorarea/rezoluţia procesului inflamator hepatic
• Dispariția simptomelor
 Hepatita cronică virală B
-arsenal terapeutic-
• Interferon, interferon pegylat

• Analogi nucleozidici/tidici (antivirale directe)-NUCs

• Entecavir
• Tenofovir disoproxil
• Tenofovir alafenamide
• Lamivudină
• Adefovir
• Telbivudină
 Hepatita cronică virală B
-strategii terapeutice-

• Terapie cu durată finită-PegINF- interferon pegylat

• Obiectiv- control imun susținut (ADN VHB<2000 UI/ml, seroconversie Ag
HBe și transaminaze normale)-4-12% dintre pacienți pierd Ag HBs

• Terapie pe termen lung cu NUCs

• Obiectiv-supresie virală susținută (ADN VHB nedetectabil) – sub 1%dintre
pacienți pierd Ag HBs
 Hepatita cronică virală B
-strategii terapeutice-
• Terapie cu durată finită-PegINF- RECOMANDĂRI
180µg subcutanat/săptămână timp de 48 săptămâni

• Pacienților tineri
• Absența cirozei hepatice
• TGP crescut
• Nivel redus ADN VHB
 Hepatita cronică virală B
-strategii terapeutice-
• Terapie cu durată finită-PegINF

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Durată finită a terapiei Numeroase reacții adverse
Absența rezistenței virale Administrare parenterală
Eliminare Ag HBs 4-12% Nu este indicat pacienților cirotici
Numeroase contraindicații
 Hepatita cronică virală B
-efecte adverse tratament-
Terapie cu durată finită-PegINF
• Febră, mialgii, cefalee, curbatură (sindrom pseudogripal)
• Diverse: oboseală, insomnie, diaree, scădere ponderală, alopecie, mialgie, artralgie
• Hematologice (leucopenie, trombocitopenie)
• Psihiatrice (iritabillitate, labilitate afectivă, convulsii, depresii, tendinţă de suicid, pierderea libidoului,
reacţii schizoide)
• Infecţii
• Endocrinologice (alterări ale funcţiei tiroidiene, hipercalcemie, rezistenţă la insulină)
• Imunologice (imunopatii cu anticorpi diverşi, epanşament pleural, sarcoidoză)
• Medulare (supresie medulară)
• Oftalmologice (hemoragie retiniană, modificări de vedere)
• Cutanate (necroză cutanată, agravarea lichenului plan şi a psoriazisului)
• Intestinale (boală celiacă, enterită)
 Hepatita cronică virală B

Terapie cu durată finită-PegINF –CONTRAINDICAȚII

• Ciroză hepatică decompensată

• Depresii, tendinţă la suicid, epilepsie
• Boli autoimune
• Sarcină
• Boli extrahepatice severe (cardiace)
• Trombocitopenia/leucopenia (< 75 000/mmc; < 3000/mmc)
• Infecţii severe
• Transplant renal
• Cancer hepatocelular
• Tiroidită autoimună
• Pacienţi dializaţi
 Hepatita cronică virală B
-strategii terapeutice-
• Terapie pe termen lung cu NUCs
AVANTAJE DEZAVANTAJE
Administrare orală Dezvoltare rezistență virală (lamivudină,
telbivudină)
Tolerabilitate excelentă Toxicitate renală, osoasă (tenofovir TDF)
Indicație in toate formele de infecție inclusiv Durată indefinită a tratamentului
ciroza hepatică decompensată
Reacții adverse minime Rată redusă de clearance Ag HBs
 Hepatita cronică virală B
-Indicații de tratament-
• Ag HBs prezent, ADN VHB> 2000 UI/ml, indiferent de statusul Ag
HBe, cu transaminaze peste limita superioară a normalului (LSN) și
dovadă de activitate necroinflamatorie hepatică moderată sau
severă

• Pacienți cu ciroză hepatică compensată sau decompensată cu ADN

VHB detectabil
 Hepatita cronică virală B
-Indicații de tratament
neincluse în ghidul din România-
• Pacienți cu Ag HBe pozitiv cu vârsta peste 30 ani, indiferent de
severitatea leziunilor histologice

• Pacienți cu infecție cronică VHB cu istoric familial de cancer hepatic

sau ciroză

• Pacienți cu infecție cronică VHB cu manifestări extrahepatice

 Hepatita cronică virală B
-strategii terapeutice-
Terapie pe termen lung cu NUCs
• Durată tratament- până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs
şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie

• Entecavir (ETV)- 0,5 mg/zi sau 1 mg/zi (ciroză hepatică decompensată sau
pacienți cu rezistență la lamivudină)
• Lamivudină 100 mg/zi
• Tenofovir disoproxil (TDF) 245 mg/zi
• Tenofovir alafenamide (TAF) 25 mg/zi
• Adefovir 10 mg/zi
 Hepatita cronică virală B
-efecte adverse tratament-
• Terapie pe termen lung cu NUCs

• Greață, cefalee, astenie

• Diaree, vărsături
• Nefrotoxicitate, osteoporoză (tenofovir TDF)
• Acidoză lactică
• Miopatie
 Hepatita cronică virală B
-criteriul eficienței-
Răspuns complet: Răspuns parţial:

• • ADN-VHB nedetectabil
ADN-VHB nedetectabil
• • Seroconversie în sistemul
Seroconversie în sistemul
HBe (şi în cel HBs) HBe (şi în cel HBs)

• • Ameliorare histologică
ALT- valori normale
• • Persistenţa AgHBs
Ameliorare histologică

Lipsă de răspuns:
absenţa modificărilor biochimice, serologice şi histologice
 Hepatita cronică virală B
-criteriul eficienței-
• Răspuns susţinut:
• răspuns complet sau parţial cu durata > 6 luni de la întreruperea
tratamentului

• Răspuns nesusţinut:
• răspuns complet sau parţial cu durata < 6 luni de la întreruperea
tratamentului

• Reactivare:
• creşterea ALT după obţinerea răspunsului complet
• reapariţia AgHBe şi ADN -VHB după negativare
 Hepatita cronică virală B
-profilaxie-
• Screening –determinare Ag HBs pentru categoriile cu risc:
• Personal medical
• Consumatori droguri IV
• Comportament sexual la risc
• Hemodializă cronică
• Parteneri/membrii familie persoane infectate
• Donatori sânge/organe/țesuturi
• Gravide
• Copii născuți din mame Ag HBs pozitive
 Hepatita cronică virală B
-profilaxie-
• Profilaxie primară
• Vaccinarea persoanelor din grupurile de risc
• Vaccinarea tuturor nou-născuților

• Schema de vaccinare -3 doze- 0-1-6 luni

-rapel dacă Ac anti HBs<10 UI/ml
 Hepatita cronică virală B
Pacienții imunodeprimați

• Toti candidatii pentru chimioterapie si tratatment imunosupresor (citostatice,

variati agenti biologici, prednison, imunosupresoare etc) trebuie testati anterior
pentru infectia cronica VHB (AgHBs, anti-HBc)

• Toti pacientii AgHBs-pozitivi necesita tratatment cu ETV sau TDF/TAF

• Subiectii AgHBs-negativi, anti-HBc-pozitivi vor primi profilaxie numai daca

prezinta risc crescut de reactivare (Rituximab, etc.)
 Hepatita cronică virală B
-tendințe viitoare-
• Noi agenți antivirali cu acțiune directă

• Terapie combinată- antivirale+imunomodulatoare (PD1/PDL1 sau

CTL4A inhibitori)

• Vaccin terapeutic
HEPATITE CRONICE VIRALE

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B+D

56
 Hepatita cronică virală B+D
-epidemiologie-

• Virus ARN care necesită pentru replicare virusul B

• Prevalență mare în sudul Europei, Balcani, Orientul Mijlociu

• Incidență în scădere datorită vaccinării contra VHB

• În România aproximativ 25% din populația diagnosticată cu VHB

asociază și VHD
 Hepatita cronică virală B+D
Coinfecție

• prezența IgM anti-VHD și a IgM anti-HBc

• tablou clinic de hepatită acută

 Hepatita cronică virală B+D
Suprainfecție

• prezența IgM anti-VHD și a IgG anti-VHD

• IgM anti HBc- absenți

• Tablou clinic de hepatită acută sau hepatită fulminantă

 Hepatita cronică virală B+D

Suprainfecția VHD factor de pronostic negativ:

• accelerează evoluția spre ciroză hepatică

• crește riscul de hepatocarcinom

 Hepatita cronică virală B+D
-tratament-

Rezultate nesatisfăcătoare

PegINF 180 µg/săptămână , 48-72 săptămâni

Pe viitor- Myrcludex B- inhibitor al intrării VHD în hepatocit

HEPATITE CRONICE VIRALE

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C

62
 Hepatita cronică virală C
-definiție-

• Boală inflamatorie hepatică determinată de infecția

virală C caracterizată de persistența mai mult de 6
luni a anticorpilor anti HVC după episodul acut/de la
prima identificare.
 Hepatita cronică virală C
-epidemiologie-
• Prevalență globală 3%

• Incidență 1-3/100.000 locuitori

• 71.000.000 locuitori au infecție cronică VHC la nivel mondial

• Prevalență medie România- 3,2%, genotip majoritar 1b

 Hepatita cronică virală C
-transmitere-

• Orizontală
• transfuzii/preparate de sânge contaminate
• soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor (obiecte de igienă personală:
lame de ras, periuţe de dinţi etc.)
• transmitere sexuală
• inoculare parenterală (droguri iv, tatuaje, acupunctură)

• Verticală- perinatală, risc scăzut 0-4%

 Hepatita cronică virală C
-patogeneză-
• Virus ARN din familia Flaviviridae, 6 genotipuri

• Hepatita acută este autolimitantă

• Risc de cronicizare 75-85%
• Risc de ciroză 10% la 20 ani

• VHC –virus citopatic

-mecanisme imune
• nespecific (citokine endogene)
• specific viral : celular şi umoral
 Hepatita cronică virală C
-istorie naturală-
Hepatită acută virală C

Vindecare 20% Cronicizare 80%

Inactivă Activă
35% 65%

Ciroză hepatică
30-40%

Cancer hepatic
20%
 Hepatita cronică virală C
-spectrul bolii-
Hepatită cu transaminaze normale
Asimptomatică
Leziuni histologice minime
Evoluție benignă

Hepatită cu transaminaze crescute

Simptomatică în peste 50% din cazuri
Sindrom de citoliză hepatică
Viremie peste 105 UI/ml; pot fi prezenți si autoanticorpi, crioglobuline
 Hepatita cronică virală C
-anatomie-patologică-
Diferite grade de afectare hepatică:

• Leziuni ducte biliare

• Steatoză macro- și microveziculară
• Agregate și foliculi limfoizi în spațiul port
• Hepatită periportală sau de interfață
 Hepatita cronică virală C
Tablou clinic variabil:
-tablou clinic-
• Asimptomatic

• Pauci-simptomatic
• - astenie

• În fazele replicative
• - fatigabilitate, anorexie, greață, icter

• Tabloul clinic al cirozei hepatice sau al cancerului hepatocelular

 Hepatita cronică virală C
-tablou clinic-
Manifestări extrahepatice

• Crioglobulinemie esențială mixtă

• artralgii, astenie, purpură, vasculită, glomerulonefrită membranoasă
• Sindrom Sjögren, sindrom Raynaud
• Porfiria cutanea tarda, lichen plan
• Poliartrită nodoasă
• Polimiozită
• Fibroză pulmonară idiopatică
 Hepatita cronică virală C
-explorări paraclinice-
• Evidențierea infecție cu VHC
• Anticorpi anti VHC (ELISA III/RIBA)
• Determinarea cantitativă a viremiei (PCR) – ARN VHC
• Infecție activă, replicativă
• Genotip ???

• Evaluarea severității bolii

• Examene biochimice – comune tuturot hepatitelor cronice
• Evaluarea fibrozei hepatice

• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă, splină),

• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
 Hepatita cronică virală C
-explorări paraclinice-
• Hematologic, biochimic (TGP, TGO, FA, IQ, albumine, Bl), serologic,
virusologic
• Evaluarea severității bolii
• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă, splină),
• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
 Hepatita cronică virală C
-evaluarea severității bolii-

• Teste non-invazive pentru detectarea activității necro-inflamatorii și

a fibrozei

-Elastrografie tranzitorie- Fibroscan

-Fibromax-estimare indirectă grad fibroză și activitate inflamatorie
 Hepatita cronică virală C
-diagnostic pozitiv-
• Criterii biologice

• Criterii serologice

• Criterii morfologice
 Hepatita cronică virală C
-diagnostic diferențial-
Alte cauze de hepatită cronică
• Metabolică
• Virală
• Autoimună
• Genetică
• Toxică- alcoolică, medicamentoasă

Dg diferenţial al hepatomegaliei, icterului, sindromului de

hepatocitoliză
 Hepatita cronică virală C
-evoluție și prognostic-

• Evoluţie către ciroză hepatică, cancer hepatocelular

• Factori de prognostic defavorabil:
• replicare virală activă,
• vârstă înaintată,
• hipoalbuminemie,
• trombocitopenia şi splenomegalia,
• Infecții concomitente (HIV, HCV, D),
• consum de alcool
 Hepatita cronică virală C
-complicații-

• Complicațiile cirozei hepatice

• Insuficiență hepatică

• Carcinom hepatocelular- risc 1-4% anual după apariția cirozei

 Hepatita cronică virală C
-scop tratament-
Pe termen lung:
• Eradicarea virusului la nivel mondial- obiectiv OMS
• Prevenirea progresiei spre ciroză hepatică și cancer hepatic
• Prevenirea complicațiilor extrahepatice
• Reducerea mortalității generale prin boli hepatice
• Prevenirea transmiterii HCV

Pe termen scurt:
• Eradicarea infecției virale C- răspuns viral susținut
• Dispariția simptomelor
• Oprirea evoluției bolii
 Hepatita cronică virală C
-Indicații de tratament-

• Pacienți diagnosticați cu hepatită cronică virală

C care au ARN VHC detectabil
 Hepatita cronică virală C
-Contraindicații de tratament-

• Pacienți cu speranță de viață limitată care nu

poate fi influențată de eradicarea virală
 Hepatita cronică virală C
-arsenal terapeutic-
Antivirale directe
• Sofosbuvir/ledipasvir -1cp/zi
• Sofosbuvir/velpatasvir- 1cp/zi
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir - 2cp dimineața +Dasabuvir 1cpx2/zi
• Grazoprevir/Elbasvir- 1cp/zi
• Sofosbuvir/Velapatasvir/Voxilaprevir -1cp/zi
• Glecaprevir/Pibrentasvir -1cp/zi

Ribavirină asociată pentru ciroză hepatică decompensată cu

Hb>10g/dl- 600 mg/zi (3cp/zi)
 Hepatita cronică virală C
-strategii terapeutice-
• Tratament antiviral timp de 8 săptămâni pentru hepatită cronică
virală C pacienți naivi fibroză F0-F2

• Tratament antiviral timp de 12 săptămâni pentru hepatită cronică

virală C naivi fibroză F3-F4, pacienți experimentați, ciroză hepatică
decompensată, post-transplant hepatic

• Tratament antiviral timp de 24 săptămâni pentru ciroză hepatică

virală C decompensată cu intoleranță la Ribavirină
 Hepatita cronică virală C
-efecte adverse tratament-
• Fatigabilitate, cefalee
• Prurit
• Insomnie
• Hiperbilirubinemie

• Efecte adverse Ribavirină

• Anemie hemolitica
 Hepatita cronică virală C
-precauții-

• Regimurile cu sofosbuvir sunt contraindicate în insuficiența renală

• Inhibitorii de protează sunt contraindicați în ciroza hepatică

decompensată

• Există numeroase interacțiuni medicamentoase!

 Hepatita cronică virală C
-monitorizare tratament

• Evaluare clinică, hematologică și biochimică

• la 2,4 8 și12 săptămâni de tratament

• Evaluarea răspunsului la tratament

• ARN VHC la 12 săptămâni de la finalizarea tratamentului
antiviral
 Hepatita cronică virală C
-definiții-
• Răspuns viral susținut (RVS)
• ARN VHC nedetectabil în sânge la 12 săptămâni de la finalul tratamentului

• Lipsa de răspuns
• ARN VHC detectabil în oricare moment în cursul tratamentului

• Recădere
• reapariția ARN VHC seric după întreruperea tratamentului la pacienții care
au prezentat anterior ARN VHC nedetectabil
 Hepatita cronică virală C
-monitorizare post tratament-
• Fibroză avansată (F3, F4)
• Ecografie abdominală și alfa-fetoproteina la fiecare 6 luni
• screening cancer hepatic
• Endoscopie digestivă superioară la 2 ani
• Evaluarea non-invazivă a fibrozei la 1-2 ani

• Fibroză ușoară/moderată (F0-F2)

• Monitorizare anuală de către medicul de familie
 Hepatita cronică virală C
-screening-
• Screening –determinare Ac anti HVC pentru categoriile cu risc:
• Personal medical
• Consumatori droguri IV
• Comportament sexual la risc
• Hemodializă cronică
• Persoane care au primit sânge/produse de sânge în perioada înainte de1996
• Parteneri/membrii familie persoane infectate
• Donatori sânge/organe/țesuturi
• Gravide
• Copii născuți din mame HVC pozitive
 Hepatita cronică virală C
-2020-
• Infecția VHC poate fi vindecată/eradicată

• Ideal – screening populațional

FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)

91
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-definiție-
Definit prin acumularea excesivă de trigliceride la nivelul
parenchimului hepatic (> 5% din hepatocite), cuantificată histologic
sau imagistic, după excluderea altor cauze secundare:
• Consum excesiv de alcool (>30g/zi♂, >20g/zi♀)
• Afecțiuni hepatice coexistente (virale/autoimune/genetice)
• Medicamente cu potențial steatogenic (amiodarona, metotrexat,
corticosteroizi)

92
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
Spectru ce cuprinde două-defini ie- cu prognostic diferit:
afecțiuni țdistincte,
• Steatoza simplă (NAFL)
• Steatotohepatita cronică non-alcoolică (NASH)

93
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-epidemiologie-
Una dintre cele mai frecvente afecțiuni hepatice
Prevalență variabilă, în funcție de zona geografică studiată (medie de aprox.
25%)
Masculin: feminin 2:1
Creșterea prevalenței în rândul 23.7%
24.1% 27.4%
populației pediatrice 31.8%
20-30% în cazul copiilor obezi 13.5%

30.5%

94
Younossi et al. Hepatology, 2016
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-etiologie-
• Condiție patologică multifactorială
• Relație bidirecțională între NAFLD și componentele sindromului metabolic:
≥ 3/5

• Predispoziția genetică (polimorfismul genei PNPLA3)

• Medicamente/ toxine/ nutriție parenterală

95
FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC (NAFLD)
-patogeneză-
Obezitate și
Factori genetici Insulinorezistență
Lipotoxicitate

Citokine Disfuncție
proinflamatorii și pro- mitocondrială
fibrotice

Stres oxidativ

Disbioză
intestinală
(endotoxemie)

96
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-anatomie
Puncția-biopsie hepatică patologică-
(PBH)- metoda standard de confirmare a NASH, stadializare a
fibrozei
Recomandată în cazuri selecționate, când beneficiul pacientului este maxim (tehnică invazivă)
Scorul SAF (steatosis, activity, fibrosis)- larg utilizat

NAFL: steatoză macroveziculară NASH: infiltrat inflamator lobular și balonizarea hepatocitelor

97
Leoni S et al. World J Gastroenterol 2018
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
Simptome
-tablou clinic-
• În general, NAFLD este asimptomatică
• Rar, simptome nespecifice: fatigabilitate, disconfort în hipocondrul
drept

Examen clinic
• Hepatomegalie
• Obezitate
• Acantosis nigricans –în special la copiii cu NAFLD
98
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-explorări paraclinice-
Metode imagistice - cuantificare a steatozei
Ultrasonografia abdominală (US)

• Investigația de primă linie (ieftină și accesibilă)

• Parametri urmăriți:
 Diferența de ecogenitate parenchim hepatic- corticală rinichi
drept
 Ștergerea conturului vaselor intrahepatice
 Atenuarea difuză posterioară, cu slaba vizualizare a
diafragmului
• Apreciere semicantitativă a steatozei (S0, S1, S2, S3)
• Performanța variabilă cu progresia steatozei
• Operator-dependentă, reproductibilitate redusă

99
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-explorări
Metode imagistice - cuantificare paraclinice-
a steatozei
• Controlled Attenuation Parameter (CAP) –acuratețe superioară US
• Computer Tomograf (CT)
• RMN
• Rezonanța magnetică prin spectroscopie cu protoni de hidrogen (H-MRS) –
în studii clinice

Metode imagistice – evaluarea non-invazivă a fibrozei

• Elastografia tranzitorie (FibroScan) – cea mai folosită tehnică în practica
clinică
• Elastografia prin rezonanță magnetică – cea mai performanță metodă,
limitată de costuri

100
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-explorări paraclinice-
Examene de laborator – probe uzuale
• Valori crescute ALT, AST, GGT decelate la un examen de screening (2-3 x VN)
• AST/ALT >1 sugerează fibroză hepatică
• Prezența autoanticorpilor la 1/3 din pacienții cu NASH
• Valori crescute ale feritinei serice, fără modificări genetice pentru hemocromatoză
• Profil lipidic, indice HOMA

Evaluarea non-invazivă a fibrozei –biomarkeri

• NAFLD fibrosis score (NFS)
• FIB-4
• APRI score

101
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-stratificarea severității-
• Prezența sindromului metabolic- predictor important al NASH
• Testele clinice/imagistice/biologice NU POT diferentia NASH/NAFL
• NASH - diagnosticat prin PBH (steatoză, balonizare a hepatocitelor, inflamatie
lobulară)

102
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-diagnostic
NAFLD- diagnostic de excludere
diferen ț ial-

• Hepatite virale
• Hepatita toxică
• Hepatite autoimune
• Hemocromatoza
• Boala Wilson
• Deficit de alpha1-antitripsina

103
FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-tratament-
Scopul- reducerea steatozei și prevenirea progresiei bolii hepatice,
tratamentul comorbidităților

1. Modificarea stilului de viață

• Dietă mediteraneană

• Scădere ponderală (0,5-1 kg pe săptămână), reducerea aportului caloric

cu 30%
• Activitate fizică >30 min/zi 5 zile/săptămână

104
FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
-tratament-
2. Tratament farmacologic – indicat doar în NASH

• Sensibilizatori ai insulinei – Thiazolidinedionele (Pioglitazona)

- Analogul peptidului 1 “Glucagon-like” (GLP-1) –
Liraglutina
• Agenți antioxidanți – Vitamina E – efecte adverse
- Acizi grași omega-3

105
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
- evolu ție naturală-
• Majoritatea pacienților- steatoză cu risc minim de progresie spre
ciroză (<4%)
• Pacienții cu NASH (20-25%)- risc de fibroză avansată și ciroză 20%
• Steatoza cu inflamație minimă – entitate nou introdusă
• Principala cauză a mortalității la pacienții cu NAFLD- bolile
cardiovasculare
• Fibroza- cea mai importantă trăsătură histologică – asociată cu
mortalitatea pe termen lung
• NAFLD – a 3-a cauză a carcinomului hepatocelular (HCC)

106
 FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)
• Acidul obeticolic
-Speran țe terapeutice-

• Elafibranorul

Utilizate în studii clinice, nu este recomandată administrarea lor “off-

label”

• Chirurgia bariatrică

107