Hepatite cronice virale

B, D, C
Conf. Dr. Liana Gheorghe
Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie
Institutul Cinic Fundeni
UMF Carol Davila Bucuresti
Hepatita cronica reprezinta un sindrom clinico-patologic cu
etiologii multiple caracterizat prin
activitate necro-inflamatorie (A)
asociata cu un grad variabil de fibroza (F)
ce evolueaza continuu in parenchimul hepatic timp de
minimum 6 luni de la detectia initiala a afectiunii.

In consens cu terminologia actuala, formularea corecta a
diagnosticului de hepatita cronica trebuie sa respecte
urmatoarele recomandari generale:

Definitie
1. Desemnarea etiologica este obligatorie
2. Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
3. Stadializarea fibrozei ! obligativitatea examenului
histopatologic pentru formularea corecta a diagnosticului
4. Utilizarea termenilor morfologici fara desemnare etiologica
a devenit inacceptabila
5. Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor
afectiuni care pot imbraca in evolutie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimuna)
6. Sunt acceptati termeni conventionali (ex. boala Wilson,
ciroza biliara primitiva), consacrati prin larga utilizare
practica (chiar daca ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)

Formularea corecta a diagnosticului
- recomandari generale -
Clasificare
Hepatite cronice cu afectare primitiv hepatocelulara
Hepatita autoimuna
Hepatita cronica VHB
Hepatita cronica VHD
Hepatita cronica VHC
Hepatita cronica cu etiologie virala
mixta/autoimuna
Hepatita cronica medicamentoasa (drog-
indusa)
Afectiuni cronice hepatice primitiv biliare
Ciroza biliara primitiva
Colangita sclerozanta primitiva
Afectiuni cronice hepatice cu etiologie ereditar-metabolica
Boala Wilson
Deficitul de 1 antitripsina
Hepatita cronica criptogenica


VHB este un ADN-virus partial dublu catenar din familia
hepadna-virusurilor descoperit in 1960 in serul
pacientilor cu hepatita si denumit Antigen Australia
Hepatita cronica VHB
Agentul etiologic
Genomul viral are o organizare
compacta constand in 4
ORF/gene cu functii specifice:
gena S (surface): contine
regiunile preS1, preS2 si S ce
codifica AgHBs al proteinele de
suprafata ale invelisului viral
gena P (polymerase): codifica
polimeraza virala, RNaza si
revers transcriptaza
gena C (core): codifica AgHBc al
nucleocapsidei virale
gena precore: codifica AgHBe
gena X: codifica activatorul
transcriptional necesar pentru
infectia VHB in vivo

Virusul hepatitic B
Organizarea genomului
Problema globala de sanatate publica in lume prin frecventa,
morbiditate, mortalitate si costul interventiilor destinate
profilaxiei/tratamentului:

~2 miliarde de persoane (1/3 din populatia globului) prezinta
markeri de expunere la VHB
350 milioane de persoane (5% din populatia globului) prezinta
infectie cronica VHB caracterizata prin prezenta AgHBs
15-40% dezvolta complicatii specifice (hepatita cronica, ciroza
hepatica, carcinom hepatocelular)
~1 milion decese anual ca urmare a infectiei VHB
Magnitudinea infectiei VHB
Rata de portaj VHB in lume : 0.1-20%
arii cu prevalenta crescuta (8-
20%): Asia SE, Africa, China
arii cu prevalenta intermediara (3-
8%): Europa de Est, bazinul
mediteranian, Asia Centrala,
America Latina, Japonia, Orientul
Mijlociu
arii cu prevalenta scazuta (0.1-
2%): SUA, Canada, Europa de
Vest, Australia
Epidemiologia infectiei VHB
Transfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)
Inoculare percutanata (instrumentar nesteril, administrare iv
de droguri, tatuaje, acupunctura etc.)
Ruta sexuala (~30% infectiile nou achizitionate in tarile
dezvoltate; corelata cu comportamentul sexual cu risc)
Transmitere perinatala (ruta importanta, ~90%, in ariile cu
prevalenta mare) - vaccinarea universala a nou nascutilor si
administrarea de HBIg
Prin proceduri medicale/in institutii medicale
Transplantul de organe, tesuturi si lichide biologice
Alte modalitati (transmitere orizontala, insecte hematofage,
secretii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igiena
elementara)
Modalitati de transmitere a VHB
Infectie acuta VHB
adult imunocompetent
Eradicare
95%
Infectie cronica
5%
Hepatita
cronica
Purtatori sanatosi
50% 50%
Ciroza
hepatica
15-20%
Carcinom
hepatocelular
2% / an
Istoria naturala a infectiei VHB
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
Numai 30-50% au un episod HAV in antecedente
Numerosi pacienti sunt asimptomatici sau au simptome
nespecifice, subtile
Cele mai frecvente simptome:
astenie fizica
dureri in hipocondrul drept
In puseele replicative severe: stare generala alterata,
fatigabilitate, anorexie, greata, icter, stare subfebrila
Prezenta hepato-splenomegaliei, eritemului palmar,
angioamelor stelate - denota progresia in stadiul de ciroza
hepatica
Manifestari extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe
imune circulante: poliarterita nodoasa, glomerulonefrita,
crioglobulinemie mixta esentiala, anemie aplastica
Simptome si semne clinice
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regula, crescute,
pana la 5x normalul, iar in puseele replicative pana la 50x
normalul

Testele ce releva insuficienta de sinteza hepatica (albumina,
testele de coagulare, bilirubina), scaderea leucocitelor,
trombocitelor, cresterea AFP - markeaza evolutia catre ciroza
Diagnosticul biochimic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
Diagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBs
AntiHBc
AntiHBs
AntiHBc
IgM
Fereastra
imunologica
Limita de detectie
Ag HBs si Ac anti-HBs
AgHBs = semnatura serologica a infectiei cronice VHB
apare in ser la 1-10 sapt de la infectia acuta si cu 2-6 sapt
anterior debutului clinic si cresterii transaminazelor
dispare la 4-6 luni de la infectia acuta
persistenta > 6 luni = infectie cronica
Ac antiHBs
marcheaza eradicarea infectiei acute
singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile
persista toata viata conferind imunitate pe termen lung
Fereastra imunologica (rolul Ac antiHBc IgM)
Coexistenta Ag si Ac HBs (semnificatie de infectie
cronica)
Diagnosticul serologic
Semnificatie Ag HBs: infectie cronica VHB


Semnificatie Ac anti-HBs: persista toata viata
conferind imunitate solida pe termen lung post-
infectie sau -vaccinare
Semnificatie tandemuri Ag-Ac
1.
Ag HBc si Ac anti-HBc
Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele
infectate
Ac anti HBc sunt detectati in ser in tot decursul infectiei
VHB
tip IgM in cursul infectiei acute (apare la o luna de la
infectia acuta si cu 1-2 sapt inainte de cresterea
transaminazelor)
e singurul marker imunologic detectat in cursul
perioadei de fereastra imunologica
titrul sau scade progresiv, pe masura ce se dezvolta
raspunsul tip IgG
Diagnosticul serologic
Semnificatie Ac anti-HBc IgM:
infectie acuta (titru mare)
hepatita cronica (titru mic, persistent)

Semnificatie Ac anti-HBc IgG:
Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare
infectiei
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infectie cronica
!
Ag HBe si Ac anti-HBe
Ag HBe este o proteina codificata de regiunea precore
Apare la scurt timp dupa Ag HBs si se asociaza cu alti
markeri de replicare: ADN HBV si ADN polimeraza
Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificatia
incetarii replicarii, se asociaza cu disparitia ADN VHB din
ser si remisiunea bolii hepatice
Ac anti HBe persista ani-decade si au semnificatia
eradicarii infectiei si imunitatii
Diagnosticul serologic
Semnificatie Ag HBe: replicare virala activa

Semnificatie Ac anti-HBe:
Ac anti-HBe + boala hepatica activa + ADN VHB =
infectie cronica cu VHB mutant in regiunea precore
Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infectiei
!
ADN VHB

tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de
detectie: 10-50 pg/ml, echivalenta cu 10
6
-10
5
echivalenti
genomici/ml)
PCR are sensibilitate crescuta (1-10 particule virale)
Rolul: evaluarea replicarii virale, candidaturii si sanselor
de raspuns la tratament
Diagnosticul serologic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
PBH este absolut necesara diagnosticului
infiltrat inflamator cronic in spatiul port si periportal (hepatita
periportala / de interfata / piecemeal)
inflamatia severa: infiltratul inflamator si fibroza formeaza punti
hepatocite in sticla mata (AgHBs la col imunohistochimica)
In afara de stabilirea dg si dg dif, examenul histopatologic
permite gradarea necro-inflamatiei si stadializarea fibrozei
Diagnosticul histopatologic
Masuri generale

Vaccinare anti-hepatita B
Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag
HBs preparate prin tehnici recombinate
Eficienta de ~90% in asigurarea unei imunizari eficiente
(Anti HBs > 100 UI/ml) dupa aplicarea a trei doze
Indicata: personalului sanitar, institutii de asistenta,
comportament sexual cu risc, consumatori de droguri
iv, arii endemice, sanitatie deficitara, copii nascuti din
mame ADN+
Profilaxie
Transaminaze >1.5-2xN
AND VHB>10
5
copii/ml
Necroinflamatie moderata/severa
Stadiu precirotic (preferabil)

Transaminaze normale
AND VHB<10
3
copii/ml
Necroinflamatie usoara


Selectia pacientilor pentru tratament

indicatie
terapeutica

monitorizare
Imunomodulatori:
-interferon standard
Interferon pegylat -2a (Pegasys)

Antivirale:
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir




Cum tratam hepatita cronica VHB?
Agenti terapeutici consacrati (aprobati)
Parametru Avantaje Dezavantaje
-Interferon
Peginterferon
-2a (Pegasys)
Durata finita
Absenta rezistentei
virale la tratament
Seroconversia sustinuta
HBe (durabilitatea
raspunsului)
Cost crescut
Administrarea parenterala
Frecventa reactiilor adverse
(mai mica la peginterferon)
Toleranta redusa
Complianta redusa
Analogi
nucleoz(t)idici
Administrare orala
Toleranta excelenta
Dezvoltarea rezistentei virale
la tratament (Lami, Entecavir)
Toxicitate renala (ADF)
Durata indefinita a
tratamentului
Rata redusa a raspunsului
viral sustinut
Avantajele/dezavantajele regimurilor terapeutice
actuale
Interferon si Peginterferon
-Interferonul
Hepatita cronica AgHBe (+)
9-10 MU x 3/saptamana timp de 4-6 luni
sau
4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni
Hepatita cronica AgHBe (-)
4.5-10 MU x 3/sapt timp indelungat 12-24-36 luni

Peginterferonul -2a
180 g/sapt s.c., 48 saptamani


Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - pana la 2 ani
administrare orala
toleranta excelenta
inhiba dramatic replicarea VHB
grevat de rata mutatiilor YMDD
Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi
Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacientii YMDD
(+)
Analogi nucleotidici
VHD = ARN virus defectiv, ce are nevoie de Ag HBs
pentru a se putea replica
particula virala mica 32 nm
2 scenarii
simultan (co-infectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mare)
succesiv (superinfectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mic)
ARN VHD se gaseste in ficat in infectia acuta si cronica
Clinic, in confectia B+D evolutia hepatitei acute este, in
general, benigna, autolimitata desi sunt posibile forme
fulminante
In superinfectie, poate fi prezenta agravarea tranzitorie a
starii clinice si biologice
Tratament: IFN 10 MUx3/sapt sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)
sau Pegasys (PegIFN 2a) 180 g/sapt
Hepatita cronica VHD
Agentul etiologic al hepatitei post-
transfuzionale non-A non-B a fost
descoperit in 1989 (Choo QL)
virus ARN din familia flaviviridelor
genomul ARN este alcatuit din ~10 000
nucleotide codificand proteine structurale (c,
E1, E2) si nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4,
NS5)
caracterizat printr-o replicare rapida si
fidelitate redusa - o ampla variabilitate
nucleotidica sub presiune imunologica;
aceasta constituie baza diversitatii genetice
(6 genotipuri, subtipuri si quasispecii)

Hepatita cronica VHC
Agentul etiologic
4 5
1
2
3
6
WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000; 75:18-19.
Prevalenta globala a infectiei VHC
<1 %
1-2,4 %
2,5-4,9 %
5-10 %
> 10 %
Nu exist date disponibile
180 mil persoane
infectate (3%
populatia globului)
Prevalenta infectiei
VHC este cuprinsa
intre 0.5-3% pe
glob
Aceleasi rute de
transmitere a
infectiei
Infectie acuta VHC
Eradicare
15-30%
Infectie cronica
85-70%
Hepatita cronica
blanda severa
Ciroza
Stadii terminale HCC
LTx
Deces
Infectie recurenta
10-20%/10-30 ani
1-5%/20 ani; 1-4%/an
20% HCV+ dezvolta CH/5
ani
20%/10 ani
Hepatita cronica VHC
Istoria naturala
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHC
Diagnostic
Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici
Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt nespecifice
astenie fizica, fatigabilitate
dureri in hipocondrul drept, intermitente, pozitionale/vesperale
inapetenta, greata
artralgii, mialgii
prurit
Examenul obiectiv este normal/sarac (hepatomegalie usoara)
sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie,
eritem palmar, angioame stelate)
Simptome si semne clinice
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHC
Diagnostic
Majoritatea pacientilor prezinta o crestere
usoara/moderata a AT (1.5-2x normalul), permanent
sau intermitent

Valorile transaminazelor nu se coreleaza cu titrul
ARN VHC, leziunile histologice sau raspunsul la
tratament

Diagnostic biochimic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHC
Diagnostic
Teste serologice: detectia Ac anti-VHC (a 3-a generatie
EIA): detecteaz o mixtur de anticorpi ndreptai
mpotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale
structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) i non-structurale
(NS3, NS5); acuratete ~95%; nu e criteriu de infectie
activa
Teste moleculare:
Calitative: confirma replicarea virala
Cantitative (real-time PCR) (limita de detectie: 10-15
UI/ml)
Identificarea genotipului
Hepatita cronica VHC
Diagnostic serologic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHC
Diagnostic
confirmarea diagnosticului
evaluarea severitatii (A, F)
consideratii prognostice
evaluarea raspunsului
terapeutic
excluderea altor afectiuni
Hepatita periportala (de
interfata)
Elemente caracteristice:
steatoza
agregatele limfoide
leziunile biliare
Hepatita cronica VHC
Diagnostic histopatologic
Viremie detectabila (ARN VHC pozitivi)
Indiferent de valoarea aminotransferazelor
Leziuni histologice de hepatita moderata si
severa la PBH sau Fibroscan/Fibrotest

Hepatita cronica VHC
Ce categorii de pacienti tratam?

Peginterferon 2a (Pegasys)
180 g/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi

Peginterferon 2b (PegIntron)
1.5 g/kgc/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi)
48 sapt



Hepatita cronica VHC
Regim terapeutic standard < 2012
Pegylare=atasarea unei molecule inerte, non-toxice de PEG ce are ca efect modificarea
proprietatilor farmacokineticesi clinico-terapeutice
Concentratie terapeutica
reducerea fluctuatiilor serice
crestere eficientei
administrare saptamanala compliantei



Terapia antivirala standard >2012 in
hepatita C
Genotip 1
Genotip 2/3 Genotip 4/5/6
2002 - 2010
Peg/Riba
48 sapt
Peg/Riba
24 sapt
Peg/Riba
48 sapt
2011/2012
Inhibitor
proteaza
generatia
1/Peg/Riba
24/48 sapt
Ghany M, et al. AASLD Practice Guidelines 2011; Hepatology 2011
Ramachandran P, et al. UK Consensus Guidelines 2012; Aliment Pharmacol Ther 2012
Adaptat dupa Lok ASF. AGA Spring Postgraduate Course. May 19-20 2012, San Diego
Ciclul de viata al VHC si principalele tinte
terapeutice pentru antiviralele directe
Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463
Proteinele NS esentiale pt replicarea virala:
principalele tinte terapeutice pentru
antiviralele directe
2011 : introducerea IP NS3/4A
13 mai 2011
Boceprevir (Victrelis) FDA
iunie 2011
Bocepriv (Victrelis) EMA
13 mai 2011
Telaprevir (Incivek) FDA
iulie 2011
Telaprevir (Incivek) EMA
McHutchison JM, et al. N Engl J Med 1998; 339:1485-1492; Poynard T, et al . Lancet 1998;352:1426-1432; Manns M
et al, Lancet 2001; 358:958-965; Hadzyiannnis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 14: 346-355; Fried M et al. N Engl J
Med 2002;347:975-982; Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405; Sherman
KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014; Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417

Raspunsul la terapia antivirala C g1
1991 - 2012
S
V
R

(
%
)

0
20
40
60
80
100
PegIFN/Riba
63 - 78%
38 - 44%
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206 ; Iacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405-2416
Telaprevir/Boceprevir
+ PegIFN2b/Riba
RVS cu Telaprevir/Boceprevir vs. Peg/Riba
la pacientii naivi g1
RVS +30%
S
V
R

(
%
)

0
20
40
60
80
100
Relapseri
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428;
Vierling JM, et al. AASLOD 2011: Abstract 931
PegIFN/Riba
RVS cu Telaprevir/Boceprevir vs. Peg/Riba
la pacientii g1 cu esec anterior
Tel/Boc+PegIFN/Riba
Partial responderi
69-83%
RVS +50%
7-15%
RVS +40%
Null responderi
5%
RVS +30%
40-59%
29-38%
24-29%
Raspuns viral sustinut = eradicarea (vindecarea) infectiei
VHC !
ARN nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului prin
tehnici PCR foarte sensibile (limita de detectie 10-15 UI/ml)
(se asociaza cu o durabilitate a raspunsului >95% dupa 10
ani de urmarire)
Hepatita cronica VHC
Evaluarea raspunsului terapeutic