CURS

GASTROENTEROLOGIE VII
 Hepatita cronică
 grup heterogen de afecţiuni cu o varietate de :
 etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de evoluţie
 tablou histologic asemănător → infiltrate limfo-
plasmocitare cu grade diferite de necroză
hepatocitară focală, periportală, zonală, confluentă
cu sau fără fibroză, care evoluează de cel puţin 6-
12 luni

 reacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a

ficatului care poate evolua atât spre vindecare
vicioasă (fibroză) cât şi spre ciroză hepatică
Clasificare etiologică

 HC virale (B, C, D )
 HC alcoolică
 HC autoimună
 HC toxică ( droguri, produse chimice, herbal induse)
 HC metabolice:
- boala Wilson
- hemocromatoză
-deficit de alfa 1-antitripsina, a-betalipoproteinemia
- steatohepatita nonalcoolică
 HC criptogenetice
Clasificare după activitate necroinflamatorie şi fibroză
 HAI (histologic activity index) Knodell-Ishak:

Scorul (gradul)
 minimă → scor 1-3
 uşoară → scor 4-8
 moderată → scor 9-12
 severă → scor 13-18

Stadiu de fibroză:
- F0 → absentă
- F1 → uşoară
- F2 → moderată
- F3 → severă, punţi
- F4 → ciroză
Clasificarea tradiţională

 Hepatită minimă
 Hepatită cronică persistentă :
 hepatită cronică lobulară
 hepatită cronică septală

 Hepatită cronică activă:

 A → cu evoluţie moderată
 B → cu evoluţie severă
Hepatita cronică persistentă
 histologic : - infiltrat inflamator în spaţiul port
- membrana limitantă integră
- fibroza → absentă sau minimă
 Clinic: - asimptomatic sau simptome minime
(astenie, anorexie, greaţă) -
examenul fizic - normal sau
hepatomegalie moderată
 transaminazele → normale sau uşor crescute

 evoluţia bolii spre ciroză → puţin probabilă

Hepatita cronică lobulară

 HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobul

 tabloul clinic şi biochimic asemănător
 pusee de activitate cu ↑bruscă a transamianzelor şi
agravare tranzitorie a histologiei
 HAI - activitate uşoară sau moderată
 F0 sau F1 (fibroză absentă sau minimă)
 evoluţia este similară
Hepatita cronică activă (HCA)

 proces evolutiv → necroză hepatică, portală/periportală

continuă, inflamaţie lobulară şi necroză
 infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie în lobul
 distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului,
erodarea membranei limitante → piece-meal necrosis
 septuri fibroase care pornesc din spaţiu port spre lobul,
izolând insule de parenchim
 aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi
pseudolobuli
 bridging–necrosis → formele cu severitate mai mare
 fibroză 2, 3
HCA- tablou clinic

 şters → astenie
 uneori semne de hipertensiune portală
 stigmate cutanate
 transaminazele tind să fie mai mari
 hiperbilirubinemie
 evoluţia spre ciroză → frecventă mai ales la
cei cu bridging- necrosis şi fibroză extensivă
 Scorul HAI → uşor şi sever , fibroză 1-4
 Examenele de laborator în HC
 valori ↑ ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele două
în formele colestatice)
 TGP/TGO
 colinesteraza serică ↓
 gamma globulinele ↑
 ↑ transaminazelor → activitatea inflamatorie
 ↑ gamma globulinelor → activitatea mezenchimală
şi fibroza.
 PBH
 investigaţii specifice pt. determinarea etiologiei
Investigaţii imagistice în HC
 nu sunt valoroase în diagnosticul HC

 ecografia hepatică

- de rutină
- afecţiuni colestatice → excludere icter
mecanic
- excluderea cirozei hepatice
- excluderea formaţiunilor expansive
- metodă de supraveghere (dg. precoce a
CaHC)
Evoluţia naturală şi prognosticul HC
 etiologie
 gradul de activitate (în particular necroza
hepatocitară)
 disponibilitatea unui tratament
 vârste extreme
 HC → ciroză (2% pe an)
 frecvenţă de 15-20% la 5 ani de evoluţie
 există şi remisiuni spontane cu vindecare vicioasă
(fibroză)
 complicaţie notabilă → cancerul hepatocelular
 !!!! nu este obligatorie trecerea prin stadiul de
ciroză pentru apariţia cancerului
Hepatita cronică cu VHC
 Prevalenţa globală estimată:
3% → 170 milioane persoane

 Epidemiologia în România:
- prevalenţă intermediară: 4,9 în pop.gen.
- hepatita cronică C: 64%
- ciroza hepatică C: 55.8%
PREVALENŢA INFECŢIEI CU VHC
 Increase in Future Disease
Burden: 1998 vs 2008

Need for Liver

Transplantation
528%

Decompensation 279%

Liver-Related
Deaths 223%

HCC 68%

Cirrhosis 61%

0 100 200 300 400 500 600

Estimated Increase From 1998 to 2008 (%)
Davis et al. Hepatology. 1998.
 Istoricul natural al hepatitei cronice C

Contaminaţi cu VHC

10-40% eradicare 60-90% cronicizare

virală spontană

hepatita
hepatită cronică cronică hepatită cronică
ALT/AST – minimă moderată

min 10% 10% 50%

40% 80%
max 50%

Ciroza
hepatică

Complicaţii 5-10%
Carcinom hepato-
fatale celular
1-5%/an 1-4%/an
 Cronologia principalelor etape
evolutive în hepatitele cronice VHC
INFECŢIA CU VHC

ELIMINARE SPONTANĂ CRONICIZARE

Sex feminin Viremie detectabilă>6 luni

Lipsa coinfecţiei HIV

Forma acută icterică
Viremie redusă
Caractere genetice
Fibroză lentă
etapa I –lentă-10 ani
etapa II-f.lentă-15 ani
etapa III-lentă 10 ani
Etapa IV-rapidă-5 ani

Ciroză
după 20 ani de la infecţie 33%
după 50 ani de la infecţie 31%
 Evoluţia cirozei hepatice VHC

 15 ani
61,9% episod de HDS
54,5% EH
94,2% apariţia varicelor esofagiene
81,9% ascită

 4,8 - 13 ani
cancer hepatocelular 27 %
 Factori favorizanţi pentru
ciroza hepatică

 vârsta
 sex masculin
 alcool
 durata infecţiei
 prezenţa AgHbs
 prezenţa antiHBc
 co-infecţia HIV
 activitatea inflamatorie importantă
Indicatori biologici pentru instalarea cirozei

 trombocitopenia
 inversarea raportului ALT/AST
 ↑ nivelului seric GGT, FA
 ↑ α-feto proteinei în faza de exacerbare a
bolii
Factori asociaţi carcinomului
hepatocelular

 vârsta>60 ani
 sex masculin
 alcool
 genotip 1b
 AgHbs, antiHBc
 fibroza severă
 distribuţia dezorganizată a regenerării
 diminuarea albuminei serice
 ↑ bilirubinei
 Hiper GGT
CONCLUZII

 hepatita cronică C are o prevalenţă mare

 infecţia cu VHC → rată de cronicizare mare
 gravă prin consecinţe:
- ciroză hepatică
- carcinom hepatocelular
(90% pe CH, 25-29 ani)
 evoluţie lentă → influenţată de terapia
actuală
 20% se vindecă spontan
 80% cronicizare – 56% ciroză hepatică
- 35% se vindecă sub trat.
- 36% fibroză progresivă
 DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CRONICE DE ETIOLOGIE VIRALĂ C

 CLINIC

 BIOCHIMIC
 SEROLOGIC


HISTOLOGIC
DIAGNOSTICUL CLINIC

asimptomatic:
 nediagnosticat ani de zile sau decenii
 întâmplător
 AT ↑
 teste virale pozitive
 simptomatic:
 simptome nespecifice, intermitente, medii →
asociate cu alterarea calităţii vieţii
APP
 hepatită acută virală

 intervenţii chirurgicale

 transfuzii de sânge

 lucrări dentare

 tatuaje, piercing

 hemofilie

 dializă

 droguri
Persoane cu risc crescut de infecţie cu
virus C

 pacienţi imunodepresie ++(HIV,

hemodializă)
 personal medical +
 heterosexuali cu parteneri multipli +
 manevre stomatologice +
 tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+
 copii născuţi din mame VHC pozitiv
 Simptomatologia clinică
a hepatitei cronice C

SIMPTOME
NESPECIFICE SIMPTOME SPECIFICE

oboseală + astenie
disconfort hipocondrul hepatomegalie
drept splenomegalie
greaţă
inapetenţă steluţe vasculare
artralgii şi mialgii ginecomastie
simptome psihiatrice

MANIFESTĂRI
EXTRAHEPATICE
 Manifestări extrahepatice
HEMATOLOGICE ENDOCRINE
Crioglobulinemie Anticorpi antitiroidieni
Trombocitopenie Diabet zaharat
Limfom non-Hodgkin
VASCULARE
Vasculită necrozantă
RENALE
Periarterită nodoasă
Glomerulonefrita
Sindr.nefrotic SALIVARE
Scleroadenită
REUMATISMALE
MANIFESTĂRI AUTOIMUNE
Sindrom SICCA
CUTANATE Purpură trombocitară
Lichen plan Miastenia gravis
Autoanticorpi AFM,AN
Porfiria cutanea tarda
EXAMENUL OBIECTIV

1. normal

2. hepatomegalie (< 33%)

splenomegalie (< 14%)

3. purpură
eritem circinat
lichen plan
polineuropatie
Eritem circinat şi multiform
Eritem cutanat
Lichen plan
Psoriazis vulgar
Vitiligo
Artrite
Purpura
DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
 Aminotransferazele:

 25% - 45% valori normale

 singurul argument de infecţie virală (75%)
 cresc la 7 – 8 săptămâni de la contactul infectant
 caracter:
• fluctuant (80 – 90%), variaţii de 500 Ul/săptămână
• în “platou” → valori moderat crescute → cronicizare
40 – 95%

 IgG ↑
 GGT ↑ (50 – 90%)
 asociere cu crioglobulinemie mixtă (tip 2 şi 3)
DIAGNOSTIC SEROLOGIC

• MARKERI INDIRECŢI
1. Anticorpi anti VHC
→ marker indirect al infecţiei cu virus C
→ apar în ser la 3 – 12 săptămâni după ARN VHC
→ în hepatita cronică cu virus C rămâne cronic +
→ anticorpii anti VHC IgM → diferenţiază
purtătorii de VHC de bolnavii cu hepatită
cronică
Decelarea anticorpilor anti VHC
 teste de imunoadsorbţie cu anticorpi marcaţi
enzimatic (EIA)
→ uşor de folosit, ieftin
→ valoare limitată
→ existenţa ferestrei diagnostice lungi
(7 – 8 săptămâni de la infecţie până la
apariţia anticorpilor)
→ EIA generaţie III:
- ↓ rezultate fals pozitiv
- ↑ sensibilitatea metodei (82%)
- % de depistare a purtătorilor
VHC→97%
 test imunoblot recombinat (RIBA)
→ specificitate > dar sensibilitate <

→ identifică anticorpii → antigene specifice VHC

→ test suplimentar de confirmare a rez.poz. EIA
→ se foloseşte la:
- donatori voluntari pentru confirmarea
pozitivităţii testelor screening
- subiecţi cu transaminaze N, fără factori de
risc - diagnostic diferenţial cu hepatita
autoimună
- pentru confirmarea seroconversiei
Anti VHC în absenţa ARN VHC

 Ac anti VHC fals pozitiv

 persistenţa Ac după ce infecţia a
dispărut
 Ac de la donatori de sânge pozitivi
 Ac maternali la nou-născuţi
 viremie intermitentă
 viremie joasă sub limitele de
detectare
2. Genotipul viral

 genotipul VHC se determină indirect prin

evidenţierea anticorpilor specifici
(6 tipuri)
 testele de serotipare sunt pozitive la 90%
 concordanţă cu testele moleculare de genotipare
→ 95%
MARKERI DIRECŢI AI INFECŢIEI VHC

I. ARN VHC
1. - primul marker serologic al infecţiei cu VHC
- apare la 2 săptămâni după infecţie
- decelat indefinit în infecţiile cronice
- prognostic favorabil → absenţa în ser
2. depistarea ARN VHC prin:
- teste cantitative şi calitative (RT – PCR)
 pentru diagnosticul precoce al hepatitei acute
 documentarea viremiei la persoane seropozitive
 testarea imunosupresaţilor
 monitorizarea răspuns la tratament
 mai ieftin
- teste bazate pe amplificarea semnalului ADN
ramificat (Quantiplex)
 depistare ARN VHC în ser şi piesa de biopsie hepatică
DE REŢINUT:

 Diferenţiază hepatita acută C vindecată de infecţia

cronică virală C
 Scurtează fereastra diagnostică
 Confirmă infecţia la subiecţii anti VHC +
 Permite diagnosticul infecţiei transmise vertical
 Clarifică testul RIBA neconcludent
 Permite monitorizarea tratamentului antiviral
II. Măsurarea încărcăturii virale
→ tehnici de:
 amplificarea substratului (PCR/TMA)
 amplificarea semnalului ADN ramificat
→ specificitate 98 – 99%
→ determină cantităţi minime de ARN viral (nivel inferior
de detecţie 25 UI/ml – 600 UI/ml
→ la pacienţi seropozitivi în tratament (nivelul viremiei =
factor de predicţie a răspunsului la tratament)
→ OMS – standardizare internaţională privind măsurarea
viremiei – UI/L:
Sinonime copii = echivalente genomice (Eq)
= ARN VHC
Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml = 1 UI
Sensibilitatea fiecărei metode moleculare este diferită
!!!! Viremie nedectabilă nu este egală cu lipsa virusului în
sângele circulant
 Clasificarea încărcării virale

ÎNCĂRCĂTURA CLASIFICARE OBSERVAŢII

VIRALĂ EQ/ML

Sub 200 000 Foarte joasă Sub limita de

detecţie a bDNA

200 000-1mil Joasă

1 mil-5mil Medie Media 3,2 mil

Eq/ml

5 mil-25mil Înaltă

Peste 25 mil Foarte înaltă

National Genetic Institute, USA 2002

III.Teste moleculare de determinare a genotipului
(PCR)
→ important predictor la răspunsul terapiei antivirale
→ durata tratamentului
→ 6 genotipuri majore VHC şi multiple subtipuri (a, b, c etc.)

→ genotipurile 1, 4 – rezistente la tratament

→ genotipul 1b VHC se asociază cu boli de ficat severe şi
agresive
 GENOTIPAREA
Importanţa:
 alegerea terapiei
 durata terapiei

Genotipul nu se schimbă în timpul evoluţiei

Genotype Pangenotypic regimens Genotype-specific regimens

SOF/VEL/ OBV/PTV/r
SOF/VEL GLE/PIB VOX SOF/LDV GZR/EBR + DSV
1a Yes Yes No* Yes† Yes‡ No
1b Yes Yes No* Yes Yes Yes
2 Yes Yes No* No No No
3 Yes§ Yes Yes‖ No No No
4 Yes Yes No* Yes† Yes¶ No
5 Yes Yes No* Yes† No No
6 Yes Yes No* Yes† No No

Hadziyannis, EASL 2002, Oral Presentation

IV.Teste de detectare şi cuantificare a antigenelor
din capsida VHC

 apare la 2 zile după ARN viral

 reduce fereastra diagnosticului serologic precedând
seroconversia la donatorii de sânge
 titrul antigenelor capsidare circulante se corelează cu
încărcătura virală
DIAGNOSTIC HISTOLOGIC
Rolul PBH în tratamentul HCV este controversat:

 PBH la toţi bolnavii cu VHC pentru stadializare

 PBH ajută puţin bolnavul pentru că boala este infecţioasă
şi tratamentul nu ţine cont de scorul histologic
 individualizarea PBH funcţie de genotip şi preferinţa
bolnavului
 bolnavii cu genotip 2, 3 au o rată de răspuns ridicat şi
pot fi trataţi fără PBH
 pacienţii cu genotipul 1 – răspuns slab la tratament 
PBH pentru decizie terapeutică
BIOPSIA HEPATICĂ

 confirmă leziunile hepatice

 evaluează leziunile concomitente:
- hepatita autoimună
- încărcarea cu fier
- ciroza
- hepatita alcoolică
- steatohepatita nonalcoolică
 necesară deoarece nu s-a dovedit
paralelism
între viremie şi leziuni PBH
 BIOPSIA HEPATICĂ

Determină
Confirmă gradingul necrotico-
diagnosticul inflamator şi stadiul
de fibroză1,2

ROLUL
PBH
Evaluează
leziunile Aprecierea
concomitente eficienţei
SHNA, Hepatita terapiei1
alcoolică1,2
1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver
Trust Information Service. A guide to liver function tests.
 CUM INTERPRETĂM REZULTATUL
HISTOPATOLOGIC?
 Gradul activităţii  Stadiul fibrozei
necrotico-inflamatorie

0 fără fibroză
A1 minimă 1-9 F1 fibroză portală
A2 moderată 9-16 F2 fibroză portală cu
A3 severă peste 16 septe
F3 septuri porto-
portale, porto-
centrale
F4 ciroză hepatică
 Teste surogat de evidenţiere a
fibrozei hepatice

BATERIE DE TESTE: COMBINAŢIE DE MARKERI BIOCHIMICI

FIBROSPEC ACTITEST
Alfa 2
ALAT
macroglobulina
Apolipoproteina A1 1270 bolnavi
Haptoglobina hepatită C cu PBH
300 grup control
Gama GT
1570
Bilirubina totală

* R.P. MYERS, D. MESSOUS, D. THABUT, F. IMBERT-BISMUTH, V. RATZIU et colab.:

La vie sans biopsie hepatique est possible: validation des markuers biochimiques de la fibrose et de l’activite chez 1570
malades et donneurs du sang Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:754
 RELAŢIA ÎNTRE SCORUL METAVIR F şi A
şi
MARKERII BIOCHIMICI DE FIBROZĂ ŞI ACTIVITATE

FIBROZĂ: FIBROSPEC ACTIVITATE: ACTITEST

scor index fibroză scor index ANI

1,00 1,00
0,90 0,90
0,79
0,80 0,80
0,70 0,68 0,70 0,67
0,60 0,53 0,60 0,57
0,50 0,50
0,40 0,40 0,33
0,30 0,29 0,30
0,20 0,17 0,20 0,12
0,10 0,10

0 F1 F2 F3 F4 0 A1 A2 A3

FIBROZĂ METAVIR ACTIVITATE NECROTICO -

INFLAMATORIE
 Diagnosticul de suspiciune I

Persoane simptomatice Screening populaţie

Manifestări extrahepatice cu risc şi care au ALT +
 Diagnosticul de suspiciune II

persoane cu risc crescut de infectie HCV

 Indicaţii discutabile
 Rezultate contradictorii

Pacienţi imunodepresie++(HIV, hemodializă)

Personal medical+
Heterosexuali cu parteneri multipli +
Manevre stomatologice +
Tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+
 Diagnosticul de suspiciune
Persoane simptomatice (teste surogat)
Simptomatologie nespecifică + Hepatomegalie

AST(TGO)
ALT(TGP)

+ -

ALT predominant AST predominant

Factori de risc pt
Hep. cr. B,C CH
Hepatita cronică C
Steatoză+hepatita Alcool
Hemocromatoză (+GGT)
Medicamente
B.Autoimune antiHCV
1-AT AgHBs
Willson
 Diagnosticul de suspiciune III

SCREENING MANIFESTARI EXTRAHEPATICE ÎN

LEGĂTURĂ CERTĂ CU VHC

Crioglobulinemia mixtă (40-80%)

Oboseala, fatigabilitatea (35-67%)
Autoanticorpi antinucleari (10-40%), AFM (20-25%),
antitireoglobulină (8-12%)
 Diagnosticul de screening

 determinarea anticorpilor

 imunodeterminarea enzimatică
 determinarea RIBA (Recombinant Immuno Blot
Assay)
DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS C

Anamneză minuţios condusă


Examen fizic atent

Teste uzuale de laborator (aminotransferaze, IgG, GGT)

Teste specifice
(Ac antiVHC → EIA a 3-a generaţie) 

Hepatită cronică virus C

ARN-VHC → PCR 


Determinarea genotipului viral
 
genotip 2, 3 genotip 1, 4, 5, 6

PBH  A1F1
A2F2 
TRATAMENTUL HC VHC
MĂSURI GENERALE
 Regim:

- fără alcool
- vitamina E

 Vaccinare:

- anti hepatită VHA ( asocierea VHA la VHC - 7 din 17

hepatite fulminante; 6 decese)
- anti hepatită VHB
- antigripal anual
 TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Scopul terapiei antivirale:
1. Prevenirea progresiei bolii la ciroză și HCC

2. Prevenirea comlicațiilor extrahepatice

3. Reducerea mortalității generale și de cauză hepatică

4. Prevenirea răspândirii infecției virale C

Obiectivul imediat: eradicarea infecției cu obținerea-

a. Răspuns viral susținut (RVS)- ARN VHC nedectabil în
sânge prin metode sensibile(limita de detecție ≤15
IU/ml) la 12 săp (RVS12), la 24 săp (RVS24) de la
oprirea terapiei
Lipsa de răspuns- ARN detectabil la oricare moment în
cursul terapiei
Recădere- reapariția ARN VHC după întreruperea
tratamentului la pacienșii care au prezentat ARN VHC
nedetectabil la sfârșitul terapiei (end of treatment)
 Tratamentul cu antivirale cu
acțiune directă (DAA)
 Indicații: toți pacienții cu infecție cronică virală C și viremie
detectabilă, indiferent de stadiul fibrozei, stadiul
compensat/decompensat, nivelul viremiei, experiența
terapeutică anterioară
 Contraindicații : Regimurile care conțin inhibitori de proteaze-
în ciroză decompensată
Regimurile care conțin sofosbuvir- în insuficiență renală severă
stadiul 4 și 5, eGFR<29 mL/min/1,73m2
 Nu este recomandat pacienților cu speranță de viață limitată ca
urmare a unor afecțiuni extrahepatice ce nu pot fi ameliorare
prin eradicarea VHC

Regimurile terapeutice
Antivirale cu acțiune directă:
actuale
• Inhibitori ai proteazei NS3/4A
• Inhibitorii complexului de replicare NS5A
• Inhibitorii polimerazei NS5B
Regimuri terapeutice IFN-FREE
Regim
Sofosbuvir/Ledipasvir-
(Harvoni)
Sofosbuvir/ Velpatasvir
Ritonavir/Paritaprevir/
Ombitasvir (Viekirax) plus
Dasabuvir (Exviera)
Grazoprevir/ Elbasvir
(Zepatier)
Daclatasvir plus Sofosbuvir
(Sovodak)/(Daklinza)
Sofosbuvir/
Velpatavir/Voxilaprevir
Glecaprevir/ Pibrentasvir
Prezentare Posologie
400 mg Sofosbuvir+90 mg 1 tabletă pe zi, dimineața
Ledipasvir
400 mg Sofosbuvir+100 mg 1 tabletă pe zi, dimineața
Velpatasvir
Ritonavir 50 mg+75 mg 2 tablete pe zi, dimineața
Paritaprevir+ 12,5 mg
Ombitasvir
250 mg Dasabuvir O tabletă de 2 ori pe zi, D și S
100 mg Grazoprevir + 50 mg 1 tabletă pe zi, dimineața
Elbasvir
60 mg Daclatasvir 1 tabletă pe zi, dimineața
400 mg Sofosbuvir 1 tabletă pe zi, dimineața
400 mg Sofosbuvir+100 mg 1 tabletă pe zi, dimineața
Velpatavir +100 mg
Voxilaprevir
100 mg Glecaprevir+40 mg 1 tabletă pe zi, dimineața
Pibrentasvir
Regimuri terapeutice IFN-FREE
 Ribavirina
o Inclusă în regimuri la pacienții: genotipul 1a,
pacienții cu eșec terapeutic anterior, ciroză
decompensată
o Doza de 1000 mg la pacienții cu G<75 kg și
1200 mg G≥75 kg
o Reacții adverse: rash, anemie hemolitică, tuse
 Regimuri terapeutice IFN-FREE
 Interacțiunile
medicamenoase
sunt numeroase și
complexe
 Tratamentul
Interferon-free
este
individualizat!
www.hep-
druginteractions.org
 Monitorizare post- RVS
 Pacienții cu fibroză avansată și ciroză necesită
monitorizarea riscul dezvoltării HCC și
decompensarii hepatice: ecografie abdominală, AFP,
teste funcționale hepatice și evaluarea non-invazivă a
fibrozei, la interval de 6 luni
 Pacienții cu fibroză ușoară-moderată- monitorizare
anuală, la prezența factorilor de risc (consum cronic de
etanol, sindrom metabolic/NASH, coinfecții) teste
funcțonale și monitorizarea anuală non-invazivă a
fibrozei
 Pacienții cu eșec terapeutic- monitorizare de laborator,
evaluarea non-invaziva a fibrozei la 6-12 luni și
retratament cu un regim „de salvare”
Coinfecția HBV-HCV
 INFECŢIA CU VHB

 problemă de sănătate publică în întreaga lume

 1/3 din populaţia globului ( peste 2 miliarde de

persoane ) a trecut prin infecţie sau este infectată

 350 milioane pesoane prezintă infecţie cronică

 10-30 milioane noi infectaţi în fiecare an

→ 1 milion în Europa
 0,5-1,2 milioane decese anual
Prevalenţa infecţiei cu VHB

<2% - Joasa
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/piiS0140-6736(14)60220-8/fulltext
Prevalenţa infecţiei VHB
 zone cu prevalenţă înaltă(>8%): 45% din populaţia
globului
 riscul de infecţie >60%
 infecţia achiziţionată în copilarie
 zone cu prevalenţă medie (2%-7%): 43% din
populaţia globului
 riscul de infecţie 20%-60%
 infecţia achiziţionată la vârsta adultă
 zone cu prevalenţă joasa (<2%): 12% din populaţia
globului
 riscul de infectie <20%
 grupurile de adulţi cu risc
Transmiterea infectiei VHB
 Transmitere verticală mamă –copil
- perinatal
- în zonele cu prevalenţă înaltă
- 90% cronicizare

 Transmitere orizontală
- în zonele cu prevalenţă intermediară şi joasă
- cronicizare -5%
- infecţia achiziţionată la vârsta adultă
- 20-50% infecţie în copilarie (1-5 ani)
- transfuzii, preparate de sânge
- cale sexuala
- parenteral :droguri i.v., tatuaje
- infecţie nosocomială pacient <------> pesonal medical
- transplant de organe
Istoricul natural al infecţiei virale B

Infecţia acută
Vindecare Hepatita fulminantă
Clearance viral
Infecţia cronică

Hepatită
Infecţia latentă
nereplicativă
cronică

Ciroză
hepatică

Carcinom
hepatocelular
 Factori care influenţează evoluţia naturală a
infecţiei virale B
 factori ce ţin de gazdă
- vârsta de achiziţie a infecţiei
- sex
- arii de prevalenţă
- status imun
- consumul de alcool
- coinfecţii cu alte virusuri hepatitice sau HIV
- severitatea bolii hepatice în momentul seroconversiei
 factori virali
- nivelul replicării virale
- mutantele virale
- genotipul
Grupe populaţionale cu risc
 Persoane născute în zone endemice
 Toxicomani pe cale i.v.
 Homosexuali (barbaţi)
 Persoane cu parteneri sexuali multipli şi
antecedente de boli cu transmitere sexual ă
 Familiile celor infectaţi cu VHB
 Copiii din mame infectate
 Pacienţi dializaţi
 Personalul medical
Spectrul clinic al infecţiei virale VHB
 Infecţia acută
- asimptomatică
- simptomatică
- hepatită fulminantă
 Infecţia cronică
- status de purtător cronic inactiv
- hepatită cronică
- ciroză hepatică
- carcinom hepatocelular
Infecţia acută VHB
Clinic
- asimptomatică la majoritatea copiilor
- simptomatică la 30 – 50% din adulţi
- 0,5-1% evoluţie fulminantă
- vindecare 85% la adulţi
10% la copii
Teste de laborator
ALT valori foarte ridicate
Ag HBs prezent
Ac anti HBc Ig
Ag HBe
Viremie titruri foarte mari (1000000000-
1000000000virioni/ml )
Se poate produce clearance în sistemul HBe şi HBs
cu apariţia Ac antiHBs
AND-VHB poate persista mulţi ani în sânge
(valori detectabile prin metode de amplificare)
Viremie ridicată, prezenţa AgHBs si AgHBe
peste 6 luni → progresia spre cronicizare
 Istoria naturală a Infecției cronice VHB
 Poate fi divizată convențional în 5 faze

Hepatită HBeAg pozitiv HBeAg negativ

cronică B
Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Faza 5
Infecție
cronHBV
infection Infecția cronică Hepatita cronică Infecția cronică Hepatita cronică Infecția cronică
HBV B HBV B Ag HBs negativă

Titru înalt/
HBsAg Titru înalt Titru scăzut Titru intermediar Ag HBs negativ
intermediar

HBeAg Pozitiv Pozitiv Negativ Negativ Negativ

HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡

ALT Normal Crescut Normal crescut Normal

Necroinfecție
Afectarea
moderată/ Necroinfecție și
Boala/ injurie hepatică poate fi
Lipsește/minimă severă Lipsește fibroză moderată/
hepatică prezentă, însă
Fibroză severă
este inactivă
accelerată

Terminologie Faza de Faza de clearance Faza de purtător Infecție VHB

Faza de reactivare
Istoria naturală a Infecției cronice
VHB
HBeAg

Anti-HBe
 Infecţia cronică VHB

1. Faza de toleranţă imună (replicativă)

2. Faza de clearance imun (imunoreactivă,
hepatită cronică)
3. Faza de replicare virală joasă (purtător
inactiv de VHB)
4. Faza de reactivare
 1. Infecția cronică VHB AgHBe
pozitivă
 frecventă în zonele endemice
 cei cu infecţie din copilărie -poate dura 10-30 ani
 teste de laborator
-Ag HBe pozitiv
- ALT valori normale
- AgHBs pozitiv
- ADN-VHB nivel ridicat (nivel de replicare foarte înalt)
 histologic → leziuni minime sau complet absent
 clearance-ul spontan în sistemul Hbe- mic
 NU este recomandată terapie antivirală în acest stadiu
 2. Hepatită cronică AgHBe pozitiv
 cel mai frecvent întâlnită în practică
 poate dura luni, ani
 teste de laborator
ALT valori crescute sau fluctuante
AgHBe prezent
Valorile ADN VHB scăzute față de faza
precedentă
 histologic → leziuni active ( necroză şi
inflamaţie)
 îmbunătăţire graduală histologică
 se poate produce clearance-ul în sistemul HBe
8-15% /an → nivelul ALT ↑
2-5% /an →ALT au valori uşor crescute
 poate ajunge la 50% la 5 ani de la diagnosticul bolii
 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii
 Evoluţia poate fi:
- continuă
- intermitentă cu pusee de citoliză
(determină evoluţia leziunilor morfologice)
 o parte din cei cu conversie în sistemul HBe prezintă:
- reducerea replicării virale
- scăderea ALT
 Inițial 3 luni monitorizare, dacă nu are loc
seroconversia →terapie antivirală
3. Infecția cronică VHB AgHBe negativ
 starea de purtător cronic inactiv
 AgHBe absent
 AgHBs prezent
 se realizează serocoversia în sitemul HBs cu o rată anuală:
- 0,5-2% în ariile cu prevalenţă joasă
- 0,1-0,8% în zonele endemice
 AND-VHB nedetectabil ( metode de hibridizare)
pozitiv, niveluri joase (tehnici de amplificare)
 ALT valori normale
 histologie hepatică ameliorată sau normală
 Se recomanda monitorizare la 3-6 luni a transaminazelor
și ADN VHB cel puțin 1 an, precum și a fibrozei
4. Hepatită cronică AgHBe negativ
 se produce în diferite situaţii:
- spontan
- mutante virale
- coinfecţii virale
- medicaţie imunosupresivă
 clinic → simptomatică sau asimptomatică
 ↑ ALT
 replicare virală
 posibil reactivare în sistemul HBe cu reapariţia
AgHBe
 determină evoluţia progresivă a afectării hepatice
 Necesită tratament antiviral
 5. Faza Ag HBs negativă
 Situație cea mai apropiată de vindecare
 AgHBs- negativ
 Ac antiHBc pozitivi
 Posibil Ac antiHBs cu ADN VHB
nedetectabil în ser , dar poate fi detectat în fcat
la niveluri joase
 Se asociază cu un prognostic mai bun
 Necesită supraveghere toată viața
Ciroza hepatică virală B

apare în evoluţia hepatitelor cronice VHB
- incidenţa anuală 2-5%
- incidenţa cumulativă la 5 ani 12-20%
 factori favorizanţi
- hepatita cronică AgHBe negativă
- vârsta
- persistenţa replicării virale
- genotipul C faţă de B
- factori hepatotoxici - alcool
-coinfecţii virale
 mortalitatea la 5 ani
- 16% cirozele compensate
- 65-85% cirozele decompensate
 decompensarea hepatică
- 3,3%/an
- 16% la 5 ani
 supravieţuirea după decompensare se
reduce mult
- 55-70% la 1 an
- 14-28% la 5 ani
Carcinomul hepatocelular

incidenţa
- 3%-8% în ciroza hepatică virală B
compensată
- 1% în hepatita cronică netratată
- 0,1% la purtătorii inactivi

 survine şi în absenţa cirozei

Factori de risc pentru hepatocarcinom

 sex → bărbaţi
 vârsta > 45 ani
 istoric familial de hepatocarcinom
 AgHBe pozitiv
 ciroza
 coinfecţii virale
 consumul de alcool
 aflatoxine în dietă
HEPATITA CRONICĂ VHB -
TRATAMENT
 datorită evol. naturale a hepatitei cronice
spre ciroză hepatică şi cancer hepatic scopul
principal → stoparea sau întreruperea
evoluţiei

 prevenirea complicaţiilor bolii prin:

- eradicarea
- inhibiţia durabilă a replicării virale
 nivelul ↑al replicării virale
 persistenţa ADN circular covalent închis
(cccADN) - rezistent la tratament
- inf. cr. virus B durează toată viaţa
 integrarea ADN VHB în genomul gazdei
precoce în cursul infecţiei

eradicarea virală
un deziderat
terapeutic
dificil
Ce aşteptăm de la tratament?

 răspuns virusologic
- reducere în ser al ADN VHB → nedetectabil
 răspuns serologic
- apariţia şi titrul semnificativ al Ac antiHBe
 răspuns histologic
- ameliorarea necroinflamaţiei hepatice,
stabilizarea/regresia fibrozei
 răspuns biochimic →normalizarea ALT
 Tratamente disponibile
 Interferon alfa standard (interferon alfa 2a-
Roferon, interferon alfa 2b- Intron) și
interferon pegilat alfa 2a (Pegasys) si alfa
2b(Peg Intron)
 Analogi nucleozidici: lamivudină, telbivudină
și entecavir
 Analogi nucleotidici: adenofovir și tenofovir
 Indicația terapiei antivirale
Se bazează pe 3 criterii: HBV DNA, valoarea ALT și
severitatea injuriei hepatice.
1. Pacienții cu ciroză hepatică compensată sau
decompensată și ADN VHB detectabil,
indiferent de viremie și ALT
2. Pacienți cu hepatită cronică AgHBe pozitivă
sau Ag HBe negativă, ADN VHC>2000 Ui/ml,
ALT peste valoarea maximă a N și/sau
necroinflamație sau fibroză moderată sau severă
 Indicația terapiei antivirale
3. Pacienți cu hepatită cronică AgHBe pozitivă sau Ag HBe negativă,
ADN VHC>20.000 Ui/ml, ALT >2 xN indiferent de severitatea
leziunilor hepatice
4. Pacienți cu infecție cronică Ag HBe pozitivă cu replicare înaltă și
vârsta peste 30-40 ani pot fi tratați, indiferent de nivelul ALT și/sau
severitatea leziunilor hepatice
5. Pacienții cu Infecție cronică Ag HBe pozitivă sau Ag HBe negativă și
istoric familial de ciroză sau HCC
6. Pacienții cu Infecție cronică Ag HBe pozitivă sau Ag HBe negativă și
manifestări hepatice
 Tratament
 Actual, există 2 opțiuni terapeutice majore în
hepatita cronică B
1. Terapia de durată finită cu PegIFN, având ca
obiectiv obținerea controlului imun susținut fără
terapie (posibilă în 30%)
2. Terapia pe termen lung cu analogi
nucleoz(t)idici, având ca obiectiv surpresia
virală menținută sub tratament(posibilă în 95%)
 PegIFNα
 Pacienții cu hepatită cronică Ag HBe pozitivă și Ag
HBe negativă, tineri, non-cirotici, cu nivel ALT
crescut, nivel redus ADN VHB și genotip favorabil.
Avantaje Dezavantaje
PegIFNα Durata finită a terapiei (48 Administrarea parenterală (injecții
săpt) subcutanate)
Absența rezistenței virale Efect antiviral moderat
Durabilitatea răspunsului Tolerabilitate redusă, frecvente
viral susținut reacțiii adverse
Complianță redusă
Nu este indicat la pacienții cu
ciroză
Reguli de oprire precoce a terapiei
la 12/24 săptămâni
Numeroase
contraindicații(depresie, boală
 REACŢIILE ADVERSE LA PegIFNα
USOARE SEVERE

S. Pseudogripal Tiroidiene
Tiroidită, hipotiroidie,
Digestive hipertiroidie
Anorexie, vărsături,
diaree, dispepsie, Dermatologice
dureri abdominale Psoriazis, lichen plan,
vitiligo
Psihiatrice
Psihiatrice
Angoasă, lipsă de
Depresie, suicid, delir,
concentrare,
psihoze
insomnie, instabilitate
Neurologice
Pulmonare Epilepsie, neuropatie,
polimiozită
Tuse, dispnee de
efort, faringită Autoimune
Cutanate Distiroidie,poliartrită reumatoidă,
S.Reynaud, sarcoidoză,
Alopecie, prurit,
erupţii, inflamaţie la trombopenie autoimună, anemie
locul injecţiei hemolitică, diabet

Hematologice Cardiovascular
Anemie, leucopenie, HA, tulburări de ritm,tulburări de
trombocitopenie conducere, ischemie coronariană
 PegIFNα
 Se administrează în doză de 180 μg
subcutanat/săptămână timp de 48 de săptămâni.
 Monitorizarea strictă a tratamentului:

 Inaintea tratamentului: HLG, TSH, glicemie, ureea

creatinină, anticori antinucleari, antifibră
musculară
 În timpul tratamentului: HLG la săpt 2,4 și apoi
lunar, TSH, glicemie la 12 săpt.
 După tratament: TSH la 3 luni după tratament
 Analogii nucleoz(t)idici
 Agenți orali cu barieră înaltă de rezistență și activitate
antivirală potentă: ENTECAVIR, TENOFOVIR
DISOPROXIL, TENOFOVIR ALAFENAMIDE- primă
linie terapeutică la pacienții cu hepatită cronică B,
indiferent de stadiul și severitatea bolii hepatice.
 Principalele avantaje: efecte adverse neglijabile,
administrare orală, eficacitate și siguranță la toate grupele
de vârstă , în ciroză și co-infecția HIV.
 Dezavantaje: rată redusă de seroconversie a Ag HBe și Ag
HBs, posibilitatea apariției rezistenței virale, tratament pe
termen lung/indefinit
 Analogii nucleoz(t)idici
 Entecavir: 0,5mg/zi- hepatită cronică și 1 mg/zi –
ciroză decompensată și pacienții cu rezistență la
lamivudină; Tenofovir disoproxil 300 mg/zi;
Tenofovir alafenamide 25mg/zi
 Răspuns virusologic (ADN VHB<15 UI/ml) la 95-
97%
 Remisiune histologică la 75% dintre pacienți
 Remisiune biochimică universală
 Rata eliminării Ag HBs mică- 0,2-5,7%
 Analogii nucleoz(t)idici
 Beneficiile pe termen lung:
 Regresia fibrozei ș a cirozei

 Prevenirea progresiei bolii și a decompensării

 Recompensarea cirozei decompensate și creșterea

supravețurii
HCC rămâne singura complicație → monitorizare
ecografică la 6 luni
 Lamivudina, telbivudina și adenofovir- nu sunt
recomandate ( riscul rezistenței virale și potenței
antivirale reduse)
Răspuns virusologic-analogii
nucleoz(t)idici
 Coinfectia VHB+ VHC
 Tratamentul cu DAA anti-VHC pot cauza
reactivarea VHB
 Pacienții cu ADN VHB >2000 UI/ml →
analogi nucleoz(t)idici
 Pacienții Ag HBs pozitivi care urmează
tratament DAA→ tratament profilactic cu
analogi nucleoz(t)idici pe durata tratamentului
DAA și 12 săptămâni după
 Coinfectia VHB + HIV
 Terapia antiretrovirală trebuie inițiată
indifrent e nivelul limfocitelor CD4
 Sunt recomandate regimuri ce conțin
tenofovir disoproxil; Tenofovir alafenamide