CURS GASTRO VII

Hepatita cronică
 grup heterogen de afecţiuni cu o varietate de :
 etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de evoluţie
 tablou histologic asemănător → infiltrate limfo-
plasmocitare cu grade diferite de necroză hepatocitară
focală, periportală, zonală, confluentă cu sau fără
fibroză, care evoluează de cel puţin 6luni

 reacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a ficatului

care poate evolua atât spre vindecare vicioasă
(fibroză) cât şi spre ciroză hepatică
Clasificare etiologică
 HC virale (B, C, D )
 HC alcoolică
 HC autoimună
 HC toxică (droguri, produse chimice, herbal
induse)
 HC metabolice:
- boala Wilson
- hemocromatoză
-deficit de alfa 1-antitripsina, a betalipoproteinemia,
-steatohepatita nonalcoolică
 HC criptogenetice
Clasificare după activitate necroinflamatorie şi fibroză
 HAI (histologic activity index) Knodell-Ishak:

Scorul (gradul)
 minimă → scor 1-3
 uşoară → scor 4-8
 moderată → scor 9-12
 severă → scor 13-18

Stadiu de fibroză:
- F0 → absentă
- F1 → uşoară
- F2 → moderată
- F3 → severă, punţi
- F4 → ciroză
Clasificarea tradiţională

 Hepatită minimă
 Hepatită cronică persistentă :
 hepatită cronică lobulară
 hepatită cronică septală

 Hepatită cronică activă:

 A → cu evoluţie moderată
 B → cu evoluţie severă
Hepatita cronică persistentă
 histologic : - infiltrat inflamator în spaţiul port
- membrana limitantă integră
- fibroza → absentă sau minimă
 Clinic: - asimptomatic sau simptome minime
(astenie, anorexie, greaţă)
- examenul fizic - normal sau
hepatomegalie moderată
 transaminazele → normale sau uşor crescute

 evoluţia bolii spre ciroză → puţin probabilă

Hepatita cronică lobulară

 HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobul

 tabloul clinic şi biochimic asemănător
 pusee de activitate cu ↑bruscă a transamianzelor şi
agravare tranzitorie a histologiei
 HAI - activitate uşoară sau moderată
 F0 sau F1 (fibroză absentă sau minimă)
 evoluţia este similară
Hepatita cronică activă (HCA)

 proces evolutiv → necroză hepatică, portală/periportală

continuă, inflamaţie lobulară şi necroză
 infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie în lobul
 distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului,
erodarea membranei limitante → piece-meal necrosis
 septuri fibroase care pornesc din spaţiu port spre
lobul, izolând insule de parenchim
 aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi
pseudolobuli
 bridging–necrosis → formele cu severitate mai mare
 fibroză 2, 3
HCA- tablou clinic

 şters → astenie
 uneori semne de hipertensiune portală
 stigmate cutanate
 transaminazele tind să fie mai mari
 hiperbilirubinemie
 evoluţia spre ciroză → frecventă mai ales la
cei cu bridging- necrosis şi fibroză extensivă
 Scorul HAI → uşor şi sever , fibroză 1-4
 Examenele de laborator în HC
 valori ↑ ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele două în
formele colestatice)
 TGP/TGO
 colinesteraza serică ↓
 gamma globulinele ↑
 ↑ transaminazelor → activitatea inflamatorie
 ↑ gamma globulinelor → activitatea mezenchimală şi
fibroza.
 PBH
 investigaţii specifice pt. determinarea etiologiei
Investigaţii imagistice în HC
 nu sunt valoroase în diagnosticul etiologic HC

 ecografia hepatică

- de rutină
- afecţiuni colestatice → excludere icter mecanic
- excluderea cirozei hepatice
- excluderea formaţiunilor expansive
- metodă de supraveghere (dg. precoce a CaHC)
Evoluţia naturală şi prognosticul HC
 etiologie
 gradul de activitate (în particular necroza hepatocitară)
 disponibilitatea unui tratament
 vârste extreme
 HC → ciroză (2% pe an)

 există şi remisiuni spontane cu vindecare vicioasă

(fibroză)
 complicaţie notabilă → cancerul hepatocelular
 !!!! nu este obligatorie trecerea prin stadiul de
ciroză pentru apariţia cancerului
 Prevalența VHC la nivel global

Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection; Hepatology 2013;57:1333–
1342
 Datele de prevalenta din ROMANIA

4,9
4,9% 3,23% 2,7%

Anuarul Statistic al României(http:// Gheorghe L. et al, The Prevalence and Risk Streinu-Cercel A. et al, Romanian nationwide
www.insse.ro/Anuar%20200S/CAPITOLE/cap2.pdf Factors of Hepatitis C Virus Infection in Adult screening for infection with HIV and hepatitis
Molnar G. Şi col., Bacteriologie, Virusologie, Population in Romania: a Nationwide Survey B and C viruses, BMC ID, 2016
Parazitologie, epidemiologie 1994;30:141-149 2006 – 2008, JGDL, 2010
 Prevalența neomogenă în România

 Prevalența VHC în România:

– Moldova: 4.25%,
– Valahia & Dobrogea 3.35%
– Transilvania & Banat 2.63%

0.56% în Covasna (Transilvania)

7.19% în Tulcea (Dobrogea)

Gheorghe L. , et al:– article in press 2009 The Prevalence and Risk Factors of Hepatitis C Virus Infection in Adult Population in Romania: a Nationwide
Survey 2006 - 2008
 Prevalenţa ( % ) pe grupe de vârstă pare a confirma
expunerea crescută la riscul de transmitere
6 5.39
p = 0.002 – 0.389
accidentală
4.35
3.85
4 3.23

2 1.61
1.04

0
19 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 – 70 Total

Prevalenţa crescută la grupele de vârstă 40 – 50 – 60 - 70 de ani

pare a confirma expunerea crescută la riscul de transmitere accidentală
(transfuzii, intervenţii chirugicale) înainte de 1990

Gheorghe L., Sibiu, 2007, Congresul National de Gastroenterologie

 Distributia regionala a pacientilor cu ciroza
compensata tratati in Romania si genotipul infectiei
VHC

Mai puțin de 10 cazuri la 100 000 populație

Între 20 și 30 de cazuri la 100 000 populație

Mai mult de 30 cazuri la 100 000 populație

Pretratati cu Peg-
interferon
- 67,3%

comorbiditati -
37,3%
p<0.001

Gt1b - 99,6%
M Manuc J Gastrointest in Liver Dis, 2017; 26(4): 381-386
 Istoricul natural al hepatitei cronice C

Contaminaţi cu VHC

10-40% eradicare 60-90% cronicizare

virală spontană

hepatita
hepatită cronică cronică hepatită cronică
ALT/AST – minimă moderată

min 10% 10% 50%

40% 80%
max 50%

Ciroza
hepatică

Complicaţii 5-10%
Carcinom hepato-
fatale celular
1-5%/an 1-4%/an
Sofosbuvir
 Evoluţia cirozei hepatice VHC

 15 ani
61,9% episod de HDS
54,5% EH
94,2% apariţia varicelor esofagiene
81,9% ascită

 4,8 - 13 ani
cancer hepatocelular 27 %
 Factori favorizanţi pentru
ciroza hepatică

 vârsta
 sex masculin
 alcool
 durata infecţiei
 prezenţa AgHBs
 prezenţa antiHBc
 co-infecţia HIV
 activitatea inflamatorie importantă
Factori asociaţi carcinomului hepatocelular

 vârsta>60 ani
 sex masculin
 alcool
 genotip 1b
 AgHBs, antiHBc
 fibroza severă
 distribuţia dezorganizată a regenerării
 diminuarea albuminei serice
 ↑ bilirubinei
 Hiper GGT
 DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE
DE ETIOLOGIE VIRALĂ C

 CLINIC

 BIOCHIMIC
 SEROLOGIC

 HISTOLOGIC
DIAGNOSTICUL CLINIC

asimptomatic:
 nediagnosticat ani de zile sau decenii
 întâmplător
Persoane cu risc
TGP↑
 teste virale pozitive

 Persoane cu risc crescut de infecţie cu
virus C
 pacienţi imunodepresie ++(HIV, hemodializă)
 personal medical +
 Homosexualitate,
 Consumatori de droguri
 Persoane institutionalizate (puscarii)
 Risc medical: transfuzii repetate de singe
(hemofilie), dializati, interventii chirurgicale
 heterosexuali cu parteneri multipli +
 manevre stomatologice +
 tatuaje, perforaţii cutanate (cercei)+
 copii născuţi din mame VHC pozitiv
 HCV testing once for persons born between 1945 and 1965.
 Also:
 1. Risk behaviors
 Injection-drug use (current or ever, including those who injected once)
Intranasal illicit drug use
 2. Risk exposures
 Hemodialysis, tattoo in an unregulated setting, Healthcare, emergency
medical, and public safety workers after needle sticks, sharps, or mucosal
exposures to HCV-infected blood
 Children born to HCV-infected women
 Prior recipients of transfusions or organ transplants,
 received clotting factor concentrates produced before 1987
 were ever incarcerated
 Other medical conditions, HIV infection
 Unexplained chronic liver disease and chronic hepatitis including
elevated alanineaminotransferase levels
 Simptomatologia clinică
a hepatitei cronice C

SIMPTOME
NESPECIFICE SIMPTOME SPECIFICE

oboseală + astenie
disconfort hipocondrul drept hepatomegalie
greaţă splenomegalie
inapetenţă
steluţe vasculare
artralgii şi mialgii
simptome psihiatrice ginecomastie

MANIFESTĂRI
EXTRAHEPATICE
 Manifestări extrahepatice
HEMATOLOGICE ENDOCRINE
Crioglobulinemie Anticorpi antitiroidieni
Trombocitopenie Diabet zaharat
Limfom non-Hodgkin
VASCULARE
Vasculită necrozantă
RENALE
Periarterită nodoasă
Glomerulonefrita
Sindr.nefrotic SALIVARE
Scleroadenită
REUMATISMALE
MANIFESTĂRI AUTOIMUNE
Sindrom SICCA
CUTANATE Purpură trombocitară
Lichen plan Miastenia gravis
Autoanticorpi AFM,AN
Porfiria cutanea tarda
EXAMENUL OBIECTIV

1. normal

2. hepatomegalie (< 33%)

splenomegalie (< 14%)

3. purpură
eritem circinat
lichen plan
polineuropatie
Eritem circinat şi multiform
Eritem cutanat
Lichen plan
Psoriazis vulgar
Vitiligo
Artrite
Purpura
DIAGNOSTIC BIOCHIMIC
 Aminotransferazele:
 25% - 45% valori normale
 cresc la 7 – 8 săptămâni de la contactul infectant
 caracter:
• fluctuant (80 – 90%), variaţii de 500 Ul/săptămână
• în “platou” → valori moderat crescute →
cronicizare 40 – 95%

 IgG ↑
 GGT ↑ (50 – 90%)
 asociere cu crioglobulinemie mixtă (tip 2 şi 3)
DIAGNOSTIC SEROLOGIC

• MARKERI INDIRECŢI
1. Anticorpi anti VHC
→ marker indirect al infecţiei cu virus C
→ apar în ser la 3 – 12 săptămâni după ARN VHC
→ în hepatita cronică cu virus C rămâne cronic +

teste de imunoadsorbţie cu anticorpi marcaţi

enzimatic (EIA)
test imunoblot recombinat (RIBA)
Anti VHC în absenţa ARN VHC

 Ac anti VHC fals pozitiv

 persistenţa Ac după ce infecţia a
dispărut
 Ac de la donatori de sânge pozitivi
 Ac maternali la nou-născuţi
 viremie intermitentă
 viremie joasă sub limitele de detectare
2. Genotipul viral

 genotipul VHC se determină indirect prin

evidenţierea anticorpilor specifici
(6 tipuri)
 testele de serotipare sunt pozitive la 90%
 concordanţă cu testele moleculare de
genotipare → 95%
MARKERI DIRECŢI AI INFECŢIEI VHC

I. ARN VHC

 primul marker serologic al infecţiei cu VHC - Scurtează

fereastra diagnostic, apare la 2 săptămâni după infecţie
 Diferenţiază hepatita acută C vindecată de infecţia
cronică virală C
 Confirmă infecţia la subiecţii anti VHC +
 Permite diagnosticul infecţiei transmise vertical
 Clarifică testul RIBA (Ac VHC) neconcludent
 Permite monitorizarea tratamentului antiviral
II. Măsurarea încărcăturii virale
→ tehnici de:
 amplificarea substratului (PCR/TMA)
 amplificarea semnalului ADN ramificat
→ specificitate 98 – 99%
→ determină cantităţi minime de ARN viral (>15 UI/ml)
→ OMS – standardizare internaţională privind măsurarea
viremiei – UI/L:
Sinonime copii = echivalente genomice (Eq)
= ARN VHC
Factor de conversie: 2 copii sau Eq ml = 1 UI
Sensibilitatea fiecărei metode moleculare este diferită

!!!! Viremie nedectabilă nu este egală cu lipsa virusului în

sângele circulant
 Clasificarea încărcării virale

ÎNCĂRCĂTURA CLASIFICARE OBSERVAŢII

VIRALĂ EQ/ML

Sub 200 000 Foarte joasă Sub limita de

detecţie a bDNA

200 000-1mil Joasă

1 mil-5mil Medie Media 3,2 mil

Eq/ml

5 mil-25mil Înaltă

Peste 25 mil Foarte înaltă

National Genetic Institute, USA 2002

III.Teste moleculare de determinare a genotipului
(PCR)
→ important predictor la răspunsul terapiei antivirale
→ durata tratamentului
→ 6 genotipuri majore VHC şi multiple subtipuri (a, b, c etc.)

→ genotipurile 1, 4 – rezistente la tratament

→ genotipul 1b VHC se asociază cu boli de ficat severe şi
agresive
 BIOPSIA HEPATICĂ

Determină
Confirmă gradingul necrotico-
diagnosticul inflamator şi stadiul
de fibroză1,2

ROLUL
PBH
Evaluează
leziunile Aprecierea
concomitente eficienţei
SHNA, Hepatita terapiei1
alcoolică1,2
1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver
Trust Information Service. A guide to liver function tests.
 BIOPSIA HEPATICĂ
 Subiect controversat
 Metode non invasive pentru evaluarea afectarii hepatice
 PBH ajută puţin bolnavul pentru că boala este
infecţioasă şi tratamentul nu ţine cont de scorul
histologic
 confirmă leziunile hepatice
 evaluează leziunile concomitente:
- hepatita autoimună
- încărcarea cu fier
- ciroza
- hepatita alcoolică
- steatohepatita nonalcoolică
 CUM INTERPRETĂM REZULTATUL
HISTOPATOLOGIC?
 Gradul activităţii  Stadiul fibrozei
necrotico-inflamatorie

0 fără fibroză
A1 minimă 1-9 F1 fibroză portală
A2 moderată 9-16 F2 fibroză portală cu
A3 severă peste 16 septe
F3 septuri porto-portale,
porto-centrale
F4 ciroză hepatică
 FibroScan-Non-invasive test of
liver fibrosis
The probe induces an elastic The velocity of the ultrasonic shear wave is a
wave through measure of elasticity (fibrosis)
the liver

2.5 cm Explored volume

1 cm 

4 cm
 FIBROSCAN
-determinarea non-invaziva a gradului
de
Fibroza folosind tehnica de elasto-
metrie

-principiu – un impuls mecanic

administrat la suprafata tegumentului
declanseaza o unda Elastica a carei
viteza se masoara ultra-Sonografic

-viteza de propagare este influentata

de
Fibroza
 FIBROSCAN
-Avantaje- non invaziv nedureros
indicatii mai ales la pacientii la care
biopsia
este riscanta (hemofilici)
bolnavi care refuza PBH
urmarirea evolutiei fibrozei in
timp

Rezultat in 5 minute
Operator independenta
Elastografia impulsională - Fibroscan
 Rezultatul - medie a 10
testări succesive
(validate de aparat)

 F0-F1 < 7,1 kPa

 F2 - 7,1-9,5 kPa
 F3 - 9,5-13 kPa
 F4 - 13 kPa
 Why use Fibrotest &
Fibromax ?
 FibroMax® is the combination of up
to five non-invasive liver tests:
 FibroTest

 ActiTest

 SteatoTest: for Steatosis assessement

 AshTest: for alcoholic steato-hepatitis

inflammation assessment
 NashTest: for non-alcoholic steato-hepatitis
inflammation assessment
 Fibrotest-Actitest
 Teste sanguine de fibroza hepatica si inflamatie hepatica
 Hepatita B si C, alcool, diabet, steatohepatita non-
alcoolica: Fibrotest: alpha2-macroglobulin, haptoglobin,
apolipoprotein A1, total bilirubin and GGT, parametri
ajustati pentru sex si virsta
 Hepatita B si C Actitest: alpha2-macroglobulin,
haptoglobin, apolipoprotein A1, total bilirubin, GGT, si
ALT ajustat cu virsta
 Sensibilitate 75% specificitate 85%
 In general se poate diferentia bine absenta fibrozei sau
prezenta importanta a fibrozei
 Fibroza semnificativa ( grupul de mijloc are nevoie de
 TRATAMENTUL HC VHC
MĂSURI GENERALE
 Regim:

- fără alcool

 Vaccinare:

- anti hepatită VHA (asocierea VHA la VHC -

hepatite fulminante; decese)
- anti hepatită VHB
- antigripal anual
TRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHC
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI
 OPTIMAL TREATMENT

One pill a day treatment for PCP. Treats all

patients regardless of genotype, severity of
liver disease, presence of co-morbidities.
Requires minimal monitoring and has few side
effects, drug interactions or drug resistance.
Non-invasive testing for cirrhosis
 Milestones in Therapy of CHC:
Average SVR Rates from Clinical
Trials
+ DAAs
Peginterferon 2011
+ Ribavirin 2001
Standard 1998 70+%
Interferon
1991 55%

42% 39%
34%

16%
6%

Adapted from US Food and Drug Administration,

Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring MD.
 EVOLUTIA TRATAMENTULUI
VHC
Sofosbuvir +
RBV
Simeprevir or
sofosbuvir + P/R

SVR
Boceprevir or 82–93%
telaprevir + P/R
SVR 0 1 3
80–90% 2
PegIFN/RB
V
SVR
66–75% 0 1 3
2

1
201
SVR
Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347:975–982;
347:975–982;
42–46% Manns MP, et al. Lancet 2001; 358:958–965;
358:958–965;
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405–
364:2405–
2416;
1
20 0
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195–
364:1195–
1206;
Sovaldi prescribing information 2014;
Simeprevir prescribing information, November
2013.
EVOLUTIA TRATAMENTULUI
VHC
Ombitasvir +
ASTAZI IN ROMANIA Paritaprevir/ritonavir
+ Dasabuvir
(Viekirax-Exviera)

All oral, IFN-free

DAA combinations
Ledipasvir +
Sofosbuvir
SVR (Harvoni)
>95%

0 1 5
2 Elbasvir +
Grazoprevir
(Zepatier)

Rezumatele Caracteristicilor Produselor citate

MEDICAŢIA ANTIVIRALĂ

1. INTERFERON (IFN)

Grup de proteine asemănătoare, cu acţiuni multiple

 activitate antivirală
 inhibă angiogeneza
 stimulează etalarea complexului de histocompatibilitate
 acţiune imunomodulatoare
TIPURILE DE PEGINTERFERON

1. PEG IFN alfa-2a PEGASYS

PEG ramificat 40KD

2. PEG IFN alfa-2b PegIntron

PEG liniar 12KD
 POSOLOGIA PEG - IFN
PEG alfa-2a Pegasys 40KD
dozare independentă de greutatea corporală
180 g/săptămână -> seringă preumplută 180g/0,5

PEG alfa-2b PegIntron 12KD

dozare dependentă de greutatea corporală
1,5 g/kg corp/săptămână -> pulbere liofilizată

sub 45 kg 40 g fl 50 g/0,5 ml
45-56 kg 50 g fl 50 g/0,5 ml
57-72 kg 64 g fl 80 g/0,5 ml
73-88 kg 80 g fl 80 g/0,5 ml
89-106 kg 96 g fl 100 g/0,5 ml
107-136 kg 120 g fl 120 g/0,5 ml
 APRECIEREA RĂSPUNSULUI LA
TRATAMENT
 12 săptămâni: răspunsul viral precoce (RVP)

 24 – 48 săptămâni: răspunsul la sfârşitul

tratamentului (RST)

 RVS 12 RVS 24 de la sf tratamentului

 6 luni după sfârşitul tratamentului:

răspuns virusologic susţinut (RVS)=
lipsa ARN viral la 6 luni după terminarea
tratamentului
 “Rebound” sau revenire
ARN VHC nedetectabil în timpul tratamentului
devine detectabil imediat la sfârşitul tratamentului

 Recădere
ARN VHC negativ şi la sfârşitul tratamentului →
detectabil după 6 luni
REACŢIILE ADVERSE LA IFN STANDARD
NONSEVERE SEVERE

S. Pseudogripal Tiroidiene
Tiroidită, hipotiroidie,
Digestive hipertiroidie
Anorexie, vărsături,
diaree, dispepsie, Dermatologice
dureri abdominale Psoriazis, lichen plan,
vitiligo
Psihiatrice
Psihiatrice
Angoasă, lipsă de
concentrare, Depresie, suicid,
insomnie, delir, psihoze
instabilitate Neurologice
Pulmonare Epilepsie, neuropatie,
Tuse, dispnee de polimiozită
efort, faringită Autoimune
Cutanate Distiroidie,poliartrită reumatoidă,
S.Reynaud, sarcoidoză,
Alopecie, prurit,
trombopenie autoimună, anemie
erupţii, inflamaţie la
hemolitică, diabet
locul injecţiei

Hematologice Cardiovascular
Anemie, leucopenie, HA, tulburări de ritm,tulburări de
trombocitopenie conducere, ischemie coronariană
 RIBAVIRINA
 Antiviral analog guanozinic sintetic
 FARMACOCINETICĂ
Tmax: 1,5 ore
Biodisponibilitate absolută 45-65%

 Dozare: tb 200 mg

Greutate corp Doză/24 ore Administrare

<75 kg 1000 mg 400mg + 600 mg
> 75 kg 1200 mg 600 mg + 600 mg

Indicaţii: Numai în combinaţie cu PEG-IFN

 REACŢIILE ADVERSE ALE
RIBAVIRINEI
NONSEVERE SEVERE

Tuse, dispnee efort Anemie hemolitică

Insomnie Teratogenicitate

Prurit, erupţie Toxice

cutanată mitocondriale

Hiperuricemie
 COSTUL TRATAMENTULUI
COST ANUAL
 IFN alfa-2a (Roferon) 18 MU -> 118.552.992 lei
 IFN alfa-2b (Intron) 18 MU -> 166.429.992 lei
 PEG IFN alfa-2a (Pegasys) 180 g -> 592.233.600
lei
 PEG IFN alfa-2b (PegIntron) 100-150 g ->
749.174.000 lei
 COPEGUS (RBV Roche) -> 482.081.600 –
578.498.920 lei
 REBETOL (RBV SP) -> 579.518.940 – 695.422.728
lei
 SOFOSBUVIR – 1000 USD/ pill
 Tratament generic HARVONI (Sofosbuvir+ Daclatosvir)- India
1050 USD (3 500 Euro-10.000 Euro)

Pacienţii cu hepatită cronică C trataţi în 2002: 2.919

pacienţi an:243
 Protocol dec 2015-mai 2018
 „DCI: OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM +
 RITONAVIRUM + DASABUVIRUM (Viekirax+ Exvira)
 Pacienţii cu fibroză hepatică severă: F4 — Cirozele hepatice HCV
compensate (Child A), Fibroza F3, F2 –fenomene autoimune
 A. Criterii de includere:
 — Fibroza F3, F4 (Metavir) determinată prin: Puncţie biopsie hepatică
(PBH) sauFibromax
 — ARN-VHC cantitativ — indiferent de valoare

 Posologie: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum 2 comprimate

dimineaţa cu alimente, Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat
seara cu alimente. Se asociază Ribavirină în dozele: 1.000 mg/zi la greutate
corporală < 75 kg şi 1.200 mg/zi la pacienţii cu greutate > 75 kg.
 Durata tratamentului: 12 săptămâni (1b) 24 (1a)
Sofosbuvir
 INFECŢIA CU VHB

 problemă de sănătate publică în întreaga lume

 1/3 din populaţia globului (peste 2 miliarde de
persoane) a trecut prin infecţie sau este infectată
 350 milioane pesoane prezintă infecţie cronică
 10-30 milioane noi infectaţi în fiecare an
→ 1 milion în Europa
 0,5-1,2 milioane decese anual
 Prevalenta crescuta>8% Africa, Asia
 Romania Ag HBs 4,4%, contact pozitiv 27%
Prevalenţa infecţiei cu VHB

Prevalenta Ag HBs
8% - Inalta
2-7% - Intermediara
<2% - Joasa
 Prevalenţa infecţiei VHB
 zone cu prevalenţă înaltă(>8%): 45% din
populaţia globului
 riscul de infecţie >60%
 infecţia achiziţionată în copilarie

 zone cu prevalenţă medie (2%-7%): 43% din

populaţia globului
 riscul de infecţie 20%-60%
 infecţia achiziţionată la vârsta adultă

 zone cu prevalenţă joasa (<2%): 12% din

populaţia globului
 riscul de infectie <20%
 grupurile de adulţi cu risc
Transmiterea infectiei VHB
 Transmitere verticală mamă –copil
- perinatal
- în zonele cu prevalenţă înaltă
- 90% cronicizare

 Transmitere orizontală
- în zonele cu prevalenţă intermediară şi joasă
- cronicizare -5%
- infecţia achiziţionată la vârsta adultă
- 20-50% infecţie în copilarie (1-5 ani)
- transfuzii, preparate de sânge
- cale sexuala
- parenteral: droguri i.v., tatuaje
- infecţie nosocomială pacient <------> pesonal medical
- transplant de organe
Istoricul natural al infecţiei virale B

Infecţia acută
Vindecare Hepatita fulminantă
Clearance viral
Infecţia cronică

Hepatită
Infecţia latentă
nereplicativă
cronică

Ciroză
hepatică

Carcinom
hepatocelular
 Factori care influenţează evoluţia naturală a
infecţiei virale B
 factori ce ţin de gazdă
- vârsta de achiziţie a infecţiei
- sex
- arii de prevalenţă
- status imun
- consumul de alcool
- coinfecţii cu alte virusuri hepatitice sau HIV
- severitatea bolii hepatice în momentul seroconversiei
 factori virali
- nivelul replicării virale
- mutantele virale
- genotipul
 Grupe populaţionale cu risc
 Persoane născute în zone endemice
 Toxicomani pe cale i.v.
 Homosexuali (barbaţi)
 Persoane cu parteneri sexuali multipli şi antecedente de
boli cu transmitere sexuală
 Familiile celor infectaţi cu VHB
 Copiii din mame infectate
 Pacienţi dializaţi
 Personalul medical
Spectrul clinic al infecţiei virale VHB
 Infecţia acută
- asimptomatică
- simptomatică
- hepatită fulminantă
 Infecţia cronică
- status de purtător cronic inactiv
- hepatită cronică
- ciroză hepatică
- carcinom hepatocelular
 Infecţia acută VHB
Clinic
- asimptomatică la majoritatea copiilor
- simptomatică la 30 – 50% din adulţi
- 0,5-1% evoluţie fulminantă
- vindecare: 85% la adulţi 10% la copii
Teste de laborator
ALT valori foarte ridicate
Ag HBs prezent
Ac anti HBc
Ag HBe
Viremie titruri foarte mari (1000000000-1000000000virioni/ml )
Se poate produce clearance în sistemul HBe şi HBs cu apariţia Ac
antiHBs
AND-VHB poate persista mulţi ani în sânge (valori detectabile prin
metode de amplificare)
Viremie ridicată, prezenţa AgHBs si AgHBe peste 6 luni →
progresia spre cronicizare
 Infecţia cronică VHB

1. Faza de toleranţă imună (replicativă)

2. Faza de clearance imun (imunoreactiv ă,
hepatită cronică)
3. Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv
de VHB)
4. Faza de reactivare
 Faza de toleranţă imună
(replicativă)
 frecventă în zonele endemice
 la cei cu infecţie din copilărie poate dura 10-30 ani

 teste de laborator

- ALT valori normale

- AgHBs pozitiv
- ADN-VHB nivel ridicat
 histologic → leziuni minime

 clearance-ul spontan în sistemul HBe

- 2% în primii 2 ani
- 15% după 20 ani
 Faza de clearance imun
(imunoreactivă, hepatită cronică)
 cel mai frecvent întâlnită în practică
 poate dura luni, ani
 teste de laborator
ALT valori crescute
AgHBe prezent si incep sa apara Ac HBe
replicare virala înaltă
 histologic → leziuni active (necroză şi inflamaţie)
 îmbunătăţire graduală histologică
 se poate produce clearance-ul în sistemul HBe
8-15% /an → nivelul ALT ↑
2-5% /an →ALT au valori uşor crescute
 poate ajunge la 50% la 5 ani de la diagnosticul bolii
 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii
 Evoluţia poate fi:
- continuă
- intermitentă cu pusee de citoliză
(determină evoluţia leziunilor morfologice)
 o parte din cei cu conversie în sistemul HBe prezintă:
- reducerea replicării virale
- scăderea ALT
 Faza de replicare joasă (de
integrare)
 starea de purtător cronic inactiv

 AgHBe absent
 AgHBs prezent
 se realizează serocoversia în sitemul HBs cu o rată anuală: - 0,5-
2% în ariile cu prevalenţă joasă
- 0,1-0,8% în zonele endemice
 ADN-VHB niveluri joase (tehnici de amplificare) sau nedetectabil
(metode de hibridizare)
 ALT valori normale
 histologie hepatică ameliorată sau normală (inflamatie) dar fibroza
poate fi prezenta
Faza de reactivare
 se produce în diferite situaţii:
- spontan
- mutante virale
- coinfecţii virale
- medicaţie imunosupresivă
 clinic → simptomatică sau asimptomatică
 ↑ ALT
 replicare virală
 posibil reactivare în sistemul HBe cu reapariţia
AgHBe
 determină evoluţia progresivă a afectării hepatice
Hepatita cronică B cu AgHBe+
 AgHBs pozitiv
 AgHBe pozitiv
 Ac antiHBe absenţi
 ALT valori crescute
 ADN-VHB nivele ridicate
 Seroconversia în sistemul HBe
- depinde de sex (mai frecventă la femei)
- creşte cu vârsta
- poate fi insoţită de rezoluţia
manifestărilor clinice şi histologice
Hepatita cronică B cu AgHBe -
 AgHBs pozitiv
 AgHBe negativ
 Ac anti HBe pozitivi
 cauze mutante virale
- stadiu mai avansat în istoria naturală a infecţiei
VHB
 ALT valori crescute variabil
 viremie crescută
 leziuni histologice mai severe
 prognostic mai prost
 probleme mari de tratament
Infecţia ocultă virală B

 AgHBs negativ
 Ac HBc +
 ADN-VHB în ser la nivele foarte reduse
(tehnici de amplficare) <10.000copii/ml
 ADN-VHB evidenţiat în hepatocite
 risc de transmitere a infecţiei (transplant )
 risc de reactivare a infecţiei
 New nomenclature for chronic phases
 The natural history of chronic HBV infection has been schematically divided into five
phases
HBeAg positive HBeAg negative

Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 Phase 5

Chronic
hepatitis B
Chronic HBV Chronic hepatitis Chronic HBV Chronic hepatitis Resolved HBV
Chronic HBV
infection B infection B infection
infection
High/
HBsAg High Low Intermediate Negative
intermediate

HBeAg Positive Positive Negative Negative Negative

HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡

ALT Normal Elevated Normal Elevated† Normal

Moderate/ Moderate/
Liver disease None/minimal None None§
severe severe

Old Immune reactive HBeAg negative HBsAg negative

Immune tolerant Inactive carrier
terminology HBeAg positive chronic hepatitis /anti-HBc positive

*HBV DNA levels can be between 2,000 and 20,000 IU/mL in some patients without signs of chronic hepatitis;
†Persisitently or intermittently, based
based on traditional ULN (~40 IU/L). ‡cccDNA can frequently be detected in the liver;
§Residual HCC risk only if cirrhosis has developed before HBsAg loss.

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Phases of chronic HBV infection 1

HBeAg

Anti-HBe

Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4

New HBeAg-positive HBeAg-positive HBeAg-negative HBeAg-negative

nomenclature2 chronic HBV infection chronic hepatitis B chronic HBV infection chronic hepatitis B

1. Lok A, et al. J Hepatol 2017;67:847

2017;67:847–
–61;
2. EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Ciroza hepatică virală B

apare în evoluţia hepatitelor cronice VHB
- incidenţa anuală 2-5%
- incidenţa cumulativă la 5 ani 12-20%
 factori favorizanţi
- hepatita cronică AgHBe negativă
- vârsta
- persistenţa replicării virale
- genotipul C faţă de B
- factori hepatotoxici - alcool
-coinfecţii virale
 mortalitatea la 5 ani
- 16% cirozele compensate
- 65-85% cirozele decompensate
 decompensarea hepatică
- 3,3%/an
- 16% la 5 ani
 supravieţuirea după decompensare se
reduce mult
- 55-70% la 1 an
- 14-28% la 5 ani
Carcinomul hepatocelular

incidenţa
- 3%-8% în ciroza hepatică virală B
compensată
- 1% în hepatita cronică netratată
- 0,1% la purtătorii inactivi

 survine şi în absenţa cirozei

Factori de risc pentru hepatocarcinom

 sex → bărbaţi
 vârsta > 45 ani
 istoric familial de hepatocarcinom
 AgHBe pozitiv
 ciroza
 coinfecţii virale
 consumul de alcool
 aflatoxine în dietă
HEPATITA CRONICĂ VHB - TRATAMENT
 datorită evol. naturale a hepatitei cronice spre
ciroză hepatică şi cancer hepatic scopul
principal → stoparea sau întreruperea evoluţiei

 prevenirea complicaţiilor bolii prin:

- eradicarea
- inhibiţia durabilă a replicării virale
 nivelul ↑al replicării virale
 persistenţa ADN circular covalent închis
(cccADN) - rezistent la tratament
- inf. cr. virus B durează toată viaţa
 integrarea ADN VHB în genomul gazdei
precoce în cursul infecţiei

eradicarea virală
un deziderat
terapeutic
dificil
Obiectivele pe termen scurt ale terapiei antivirale

 inhibiţia replicării virale <100.000 copii/ml

 seroconversie AgHBe şi apariţia Ac anti HBe
 normalizarea ALT
 ameliorarea necroinflamaţiei hepatice
 încetinirea/regresia fibrozei
Ce aşteptăm de la tratament?

 răspuns virusologic
- reducere în ser al ADN VHB → nedetectabil
 răspuns serologic

- apariţia şi titrul semnificativ al Ac antiHBe

 răspuns histologic
- ameliorarea necroinflamaţiei hepatice,
stabilizarea/regresia fibrozei
 răspuns biochimic →normalizarea ALT
 Medicamente disponibile în prezent
 medicamente cu efect antiviral şi
imunomodulator
 IFN standard, IFN pegilat

 medicamente cu efect antiviral

 analogi nucleozidici şi nucleotidici

LAMIVUDINA
ADEFOVIR
ENTECAVIR
TENOFOVIR
TELBIVUDINA
 NA monotherapy for treatment-naïve patients
 Long-term administration of a potent NA with a
high barrier to resistance is the treatment of choice
 Regardless of severity of liver disease

Grade of evidence Grade of recommendation

Recommendations

Treatment of choice
•Long-term administration of a potent NA with
I 1
high barrier to resistance (regardless of
severity of liver disease)
Preferred regimens I 1
•ETV, TDF and TAF as monotherapies
NOT recommended I 1
•LAM, ADV and TBV

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Indications for treatment
 Primarily based on the combination of 3 criteria
Primarily based on the combination of 3 criteria
 HBV DNA, serum ALT and severity of liver disease
Recommendations
Should be treated
Grade of evidence
Grade of recommendation

• Patients with HBeAg-positive or -negative chronic

I 1
hepatitis B*
• Patients with cirrhosis, any detectable HBV DNA,
I 1
regardless of ALT level
• Patients with HBV DNA >20,000 IU/mL and ALT >2x
II-2 1
ULN, regardless of severity of histological lesions
May be treated
•Patients with HBeAg-positive chronic HBV infection†
III 2
>30 years old, regardless of severity of liver histological
lesions
Can be treated
•Patients with HBeAg-positive or -negative chronic HBV
III 2
infection
*Defined by HBV DNA and>2,000family history
IU/ml, ALT >ULN ofmoderate
and/or at least HCC liver or cirrhosis
necroinflammation and
or fibrosis;
†Defined by persistently normal ALT and high HBV DNA levels;
‡
extrahepatic
Even manifestations
if typical treatment indications
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
are not fulfilled ‡
 Monitoring of patients currently not treated
 Patients with no current indication of antiviral therapy should
be monitored
 Periodical assessments of serum ALT, HBV DNA and non-invasive
markers for liver fibrosis

Recommendations

Follow-up at least every 3–6 months

II-2 1
•HBeAg-positive chronic HBV infection, <30 years old

Follow-up at least every 6–12 months

•HBeAg-negative chronic HBV infection and serum HBV
II-2 1
DNA
<2,000 IU/ml
Follow-up every 3 months for the first year and every 6
months thereafter
•HBeAg-negative chronic HBV infection, serum HBV DNA III 1

≥2,000 IU/ml
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Current treatment strategies
Features PegIFNα ETV, TDF, TAF
Route of administration Subcutaneous injections Oral
Treatment duration 48 weeks Long-term until HBsAg loss*
Tolerability Low High
Long-term safety Very rarely persistence of
Probably not‡
concerns on-treatment AEs†
Contraindications Many§ None‖
Induction of a long-term
Strategy Inhibition of viral replication
immune control
Level of viral
Moderate Universally high
suppression
Low in first year, moderate over long
Effect on HBeAg loss Moderate¶
term
Effect on HBsAg levels Variable¶ Low**
Low for those with sustained Moderate if consolidation treatment
Risk of relapse after
response 6–12 months after provided after HBeAg seroconversion.
treatment cessation
therapy High for HBeAg-negative disease
Early stopping rules Yes No
Risk of viral resistance No Minimal to none††
urological, endocrinological; ‡Uncertainties regarding kidney
 PegIFN monotherapy
 Only patients with milder disease should generally be
considered for treatment with PegIFN

Recommendations
PegIFN can be considered as an initial
treatment option for patients with mild-to-
moderate HBeAg-positive or -negative chronic I 2
hepatitis B
The standard duration of PegIFN therapy is
I 1
48 weeks
Extension of PegIFN therapy beyond Week
48 may be beneficial in selected HBeAg-
negative patients with chronic hepatitis B II-1 2

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Monitoring patients treated with PegIFN
 Patients treated with PegIFN require ongoing monitoring
during treatment and after virological response
Recommendations

Periodical assessments of at least full blood count, ALT,

Grade of evidence Grade of recommendation

TSH, serum HBV DNA and HBsAg levels I/II-2 1

•All patients with chronic hepatitis B treated with PegIFN
Periodical assessments of HBeAg and anti-HBe
•HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B treated with I 1
PegIFN
Long-term follow-up
•Patients with a virological response after PegIFN therapy
II-2 1
(risk of relapse)

Surveillance for HCC

•Patients with sustained responses after PegIFN therapy
III 1
and high baseline HCC risk (even if they achieve HBsAg loss)
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Predictors of PegIFN response and stopping rules

HBeAg-positive
chronic hepatitis B*

Genotype A B C D

Week 12 Stop if HBsAg No decline >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml No decline

Week 24 Stop if HBsAg >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml

HBeAg-negative chronic
hepatitis B (genotype D)†

HBsAg levels Any decline No decline

Week 12
HBV DNA levels >2 log10 decline <2 log10 decline

Continue Continue Stop

*Evidence level II-2, grade of recommendation 2; †Evidence level II-2, grade of recommendation 1
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Patients with decompensated cirrhosis
 Patients with decompensated cirrhosis should ben referred for liver
transplantation and treated with NAs
as early as possible

Grade of evidence Grade of recommendation

Recommendations
• Immediate treatment with an NA with a high barrier to resistance,
irrespective of the level of HBV replication
• Assessment for liver transplantation II-1 1

PegIFN is contraindicated
II-1 1

Patients should be closely monitored for tolerability of the drugs and

the development of rare side effects like lactic acidosis or kidney
dysfunction II-2 1

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Preventing HBV recurrence after
liver transplantation
 All patients who are candidates for liver transplantation
should be treated with NAs to achieve undetectable HBV DNA
 Reduce the risk of graft infection

Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

All patients on the transplant waiting list with HBV-related liver

disease should be treated with an NA II 1

After liver transplantation combination of hepatitis B immunoglobulin

(HBIG) and a potent NA is recommended for the prevention of HBV
II-1 1
recurrence

Patients with a low risk of recurrence can discontinue HBIG but need
continued monoprophylaxis with a potent NA II-1 2

HBsAg-negative patients receiving livers from donors with evidence of

past HBV infection (anti-HBc positive) are at risk of HBV recurrence
II-2 1
and should receive antiviral prophylaxis with an NA

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

Special patient groups: HCV co-infection
 HCV co-infection accelerates liver disease progression and
increases the risk of HCC in patients with chronic HBV infection
 All patients with chronic HBV infection should be screened for HCV
and other blood-borne viruses

Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

Treatment of HCV with DAAs may cause reactivation of

HBV. Patients fulfilling the standard criteria for HBV II 1
treatment should receive NA treatment

HBsAg-positive patients undergoing DAA therapy should

be considered for concomitant NA prophylaxis until 12
II-2 2
weeks after completion of DAA treatment, and monitored
closely
HBsAg-negative, anti-HBc-positive patients undergoing
DAA therapy should be monitored and tested for HBV II 1
reactivation in case of ALT elevation
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Special patient groups: HIV or HDV
co-infection
 The risk of fibrosis progression, cirrhosis and HCC is
greater in patients also infected with HDV or HIV
Recommendations (HIV)
Grade of evidence Grade of recommendation
All HIV-positive patients with HBV co-infection should start
antiretroviral therapy (ART) irrespective of CD4 cell count II-2 1

HIV/HBV co-infected patients should be treated with a TDF- or I (TDF)

TAF-based ART regimen 1
II-1 (TAF)

Recommendations (HDV)
PegIFN for at least 48 weeks is the current treatment of
choice in HDV/HBV co-infected patients with compensated liver I 1
disease
In HDV/HBV co-infected patients with ongoing HBV DNA
replication, NA therapy should be considered II-2 1

PegIFN treatment can be continued until Week 48 irrespective

of on-treatment virological response if well tolerated II-2 2

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Special patient groups: acute hepatitis B
 Preventing the risk of acute or subacute liver failure is the main treatment goal
 Treating to improve quality of life and reducing risk of chronicity are
also relevant treatment goals

Recommendations
Grade of evidence Grade of recommendation
More than 95% of adults with acute HBV
II-2 1
hepatitis do not require specific treatment
Only patients with severe acute hepatitis B,
characterized by coagulopathy or protracted II-2 1
course, should be treated with NAs and
considered for liver transplantation

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Special patient groups: pregnant
 women
Management may depend on severity of liver disease and timing of a future
pregnancy
Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

Screening for HBsAg in the first trimester is strongly

I 1
recommended
In women of childbearing age without advanced fibrosis
planning a pregnancy in the near future, it may be prudent to II-2 2
delay therapy until the child is born
In pregnant women with chronic hepatitis B and advanced
II-2 1
fibrosis or cirrhosis, therapy with TDF is recommended
In pregnant women already on NA therapy, TDF should be
II-2 1
continued while ETV or other NA should be switched to TDF
In all pregnant women with HBV DNA >200,000 IU/ml or HBsAg

>4 log10 IU/ml, antiviral prophylaxis with TDF should start at I 1

Week 24–28 of gestation and continue for up to 12 weeks after
delivery
Breast feeding is not contraindicated in HBsAg-positive
untreated
EASL CPG HBV. J Hepatolwomen or those on TDF-based treatment or
2017;67:370–98 III 2
 Special patient groups: children

Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

In children, the course of the disease is

generally mild, and most children do not
meet standard treatment indications. II-3 1

Thus, treatment should be

considered with caution
In children or adolescents who meet
treatment criteria, ETV, TDF, TAF, and II-2 2

PegIFN can be used

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Special patient groups:
healthcare workers
Grade of evidence Grade of recommendation
Recommendations

HBV infection alone should not disqualify

infected persons from the practice or study
III 1
of surgery, dentistry, medicine, or allied
health fields
Healthcare workers performing exposure-
prone procedures with serum HBV DNA
II-2 2
>200 IU/ml may be treated with NAs to
reduce transmission risk

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Special patient groups: patients undergoing
immunosuppressive therapy or chemotherapy
Recommendations

All candidates for chemotherapy and

Grade of evidence Grade of recommendation

immunosuppressive therapy should be

I 1
tested for HBV markers prior to
immunosuppression
All HBsAg-positive patients should
receive ETV, TDF, or TAF as treatment or II-2 1
prophylaxis
HBsAg-negative, anti-HBc-positive
subjects should receive anti-HBV
II-2 1
prophylaxis if they are at high risk of HBV
reactivation
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Special patient groups: patients undergoing
dialysis and renal transplant

Recommendations

All dialysis and renal transplant recipients

should be screened for HBV markers II-2 1

HBsAg-positive dialysis patients who require

treatment should receive ETV or TAF II-2 1

All HBsAg-positive renal transplant recipients

should receive ETV or TAF as prophylaxis or II-2 1

treatment
HBsAg-negative, anti-HBc-positive subjects
should be monitored for HBV infection after III 1

renal transplantation
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Special patient groups: patients with
extrahepatic manifestations
 Some extrahepatic manifestations can be associated with HBV
infection
 Vasculitis, skin manifestations (purpura), polyarteritis nodosa,
arthralgias, peripheral neuropathy and glomerulonephritis
 HBsAg-positive patients with extrahepatic manifestations
and active HBV replication may respond to antiviral therapy
 PegIFN can worsen some immune-mediated extrahepatic manifestations

Recommendations

Patients with replicative HBV infection and

extrahepatic manifestations should receive II-2 1

antiviral treatment with NAs

PegIFN should not be administered in
patients with immune-related extrahepatic III 1

EASL manifestations
CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
ENTECAVIR

 cel mai recent preparat antiviral

 efect antiviral puternic (inhibă polimeraza ADN VHB)
 activ şi pe mutanţi rezistenţi la LMV
 după 2 ani → fără rezistenţă virală
 se adm. 0,5mg/zi → medicament de primă
opţiune
1mg/zi → rezistenţi la LMV
 supresia replicării virale, conversia AgHBe,↓ALT
LAMIVUDINA
 analog nucleozidic
 toleranţă bună, adm. orală
 suprimă replicarea VHB inhibiţia → ADN viral
AgHBe pozitiv
 100mg/24h, 52 săpt.
- seroconversie HBe la 1 an 15%
- ↑cu durata trat. - 40% la 3 ani, 50% la 5 ani
- adm. prelungită (2-5ani) - ↑rata seroconversiei, efect antifibr.
- oprirea trat. – ½ seroconversie persist. 3 ani
- recădere → hepatită severă
- rezistenţa virală (mutanţi YHDD) – 49% în 3 ani
- 70% în 5 ani
LAMIVUDINA

AgHBe negativ

 trat. 52 săpt. rezultate bune

- răspuns durabil 10%
 oprire trat.→recidivă 90%
- spre a evita → prelungire trat. 5 ani
 durata trat. prelungită ↑ procentul supresiei ADN VHB
- normalizare ALT
 răsp. susţinut ↓ dat. apariţiei mutanţi rezistenţi

Eficacitatea Lamivudinei limitată de incidenţa mare a

mutanţilor rezistenţi
Reacţii adverse la tratamentul cu Lamivudină

 fatigabilitae, cefalee, ameţeli

 greaţă
 disconfort abdominal, diaree
 neuropatie periferică
 rash
ADEFOVIR DIPIVOXIL

 analog nucleotidic
 activ pe mutanţi rezistenţi la Lamivudină
 bine tolerat, induce < rezistenţă (29% la 5 ani)
 durata optimă de trat. nu este definită
- cel puţin 1 an
- cel puţin 6 luni după răspuns virusologic
 la sistarea terapiei – beneficiile se pierd
- reactivarea bolii, recidive
 doza: 10mg/zi
Efecte adverse – Adefovir

 cefalee, astenie, ameţeli

 dureri abdominale, greaţă, diaree, flatulenţă
 anorexie
 sdr. pseudogripal, faringită, tuse
 dureri toracice posterioare
 Prevention of resistance should rely on the use of
first-line NAs with a high barrier to resistance*

Cumulative incidence of HBV resistance to NAs in pivotal trials

in NA-naïve patients with chronic hepatitis B†
80
70
1 year
70 67 2 years
3 years
60
4 years
50 49 5 years

40 38

29
30
24
20 18 17
11
10
3 4 1.2
0 0.2 0.5 0 0 0 0 0 0 0
0
LAM ADV TBV ETV TDF† TAF

*Evidence level I, grade of recommendation 1; †Collation of currently available data – not from head-to-head studies;
‡No evidence of resistance has been shown after 8 years of TDF treatment

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98

 Indications for selecting ETV or TAF over TDF*
 In some circumstances ETV or TAF may be a more
appropriate treatment choice than TDF
Age • >60 years

• Chronic steroid use or use of other medications that

worsen bone density
Bone disease
• History of fragility fracture
• Osteoporosis

• eGFR <60 ml/min/1.73 m2

• Albuminuria >30 mg/24 h or moderate dipstick
Renal alteration† proteinuria
• Low phosphate (<2.5 mg/dl)
• Haemodialysis

*TAF should be preferred to ETV in patients with previous exposure to NAs; †ETV dose needs to be adjusted if
eGFR <50 ml/min; no dose adjustment of TAF is required in adults or adolescents (aged ≥12 years and ≥35 kg body weight) with estimated CrCl ≥15 ml/min or in patients with CrCl <15 ml/min who are receiving haemodialysis
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
 Monitoring patients treated with ETV, TDF or TAF
 Periodical monitoring and long-term surveillance is required in patients treated
with an NA with a high barrier to resistance
Recommendations (monitoring)
ALT and serum HBV DNA*
• All patients treated with NAs I 1
Grade of evidence Grade of recommendation

Renal monitoring†
•Patients at risk of renal disease treated with any NA II-2 1
•All patients treated with TDF, regardless of renal risk
Switch to ETV or TAF‡
•Should be considered in patients on TDF at risk of
development of and/or with underlying renal or bone II-2/I 1
disease
Recommendations (long-term surveillance)
HCC surveillance recommended
•All patients under effective long-term NA therapy II-2 1

HCC surveillance mandatory

•All patients with cirrhosis or with moderate or high HCC II-2 1
risk scores at the onset of NA therapy
 Discontinuation of NA treatment
 Long-term therapy with NAs is usually required
 HBV eradication is not usually achieved
Recommendations
NAs should be discontinued Grade of evidence Grade of recommendation
II-2 1
•After confirmed HBsAg loss (± anti-HBs seroconversion)
NAs can be discontinued
•In HBeAg-positive patients, without cirrhosis, who achieve
stable HBeAg seroconversion and undetectable HBV DNA
II-2 2
and complete ≥12 months of consolidation therapy
Close post-NA monitoring is warranted

NAs may be discontinued

•In selected HBeAg-negative patients, without cirrhosis,
who achieve long-term (≥3 years) virological suppression, II-2 2
if close post-NA monitoring can be guaranteed

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98