Hepatitele cronice virale (B,D,C)

Conf. univ. dr. Liana Gheorghe

Centrul pentru Boli Digestive si Transplant Hepatic
Institutul Clinic Fundeni
UMF “Carol Davila” Bucuresti
 Definitie

Hepatita cronica – conditie clinico-patologica

caracterizata prin
 necro-inflamatie (A) (“activity”)
 fibroza (un grad variabil) (F)
 persistente si evoluand continuu timp de minimum 6 luni de
la expunerea initiala/diagnosticul afectiunii hepatice
 Evaluarea histologica
Sisteme de scorificare
Sistemul de scorificare Stadiile fibrozei Recomandari
Scorul METAVIR F0, F1, F2, F3, F4 Cel mai bine evaluat in
cazul hepatitei cronice C
Scorul Knodell F0, F1, F3, F4
Desmet & Scheuer Analog cu METAVIR Recomandat de ghidul
german de evauare a
fibrozei hepatice
Batts & Ludwig Similar cu METAVIR
Scorul Ishak F0, F1, F2, F3, F4, F5, F6
 Sisteme de scorificare pentru gradarea
activitatii inflamatorii si stadializarea fibrozei
Sistemul METAVIR : simplu, acurat, larg acceptat & utilizat

ACTIVITATE
Necroza focala 0 : absenta focilor/lobul
lobulara 1 : ~1 foci/lobul
2 : cativa foci/lobul
Inflamatia portala 0 : absenta
1 : prezenta mononuclearelor in unele tracturi
2 : prezenta mononuclearelor in toate tracturile
3 : infiltrat mononuclear dens si extins in toate tracturile portale
Inflamatia 0 : absenta
periportala = de 1 : alterarea focala a limitantei la nivelul unor tracturi portale
interfata = 2 : alterarea difuza a limitantei in unele tracturi sau focala in
piecemeal necrosis toate tracturile portale
3 : alterarea difuza a limitantei portale in toate tracturile
Bridging necrosis 0 : absenta
1 : presenta
 Sisteme de scorificare pentru gradarea
activitatii inflamatorii si stadializarea fibrozei
Sistemul METAVIR : simplu, acurat, larg acceptat & utilizat

FIBROZA
F0 Absenta
F1 Fibroza portala
F2 Cateva septuri (scurte, gracile)
F3 Septuri numeroase (groase, extinse, ramificate)
F4 Ciroza
 Cum elaboram un diagnostic corect de
hepatita cronica?
Recomandari generale
 Evaluarea si specificarea etiologiei
 Scorificarea (gradarea) necro-inflamatiei
 Scorificarea (stadializarea) fibrozei
 Utilizarea termenilor conventionali (ex. hepatita Wilson)
 Utilizarea termenului “cronic” e recomandata, cu exceptia
cazurilor in care prezentarea este acuta/subacuta (ex. hepatita
autoimuna sau “reactivarea acuta/subacuta” a hepatitei cronice
cu virus B)

 Ex. Hepatita cronica cu virus C cu activitate moderata

(A2) si fibroza avansata (F4)
 Clasificare
Categorii
Hepatite cronice hepatocelulare
(determinate de virusurile hepatotrope
B, C, D)
Hepatite cronice biliare
Hepatite cronice cu etiologie
genetica/metabolica
Chronic cryptogenetic hepatitis
Entitati etiologice
Hepatita cronica B
Hepatita cronica C
Hepatita cronica D (delta)
Hepatita autoimuna
Hepatita toxica si medicamentoasa
Hepatita cronica cu etiologie mixta
Primary biliary cirrhosis/hepatitis
Primary sclerosing cholangitis
Hepatita Wilson
Hepatita cronica secundara deficitului de
α1-antitripsina
Criterii histologice de hepatita cu
etiologie necunoscuta/incerta
 Clasificare
Categorii
Hepatite cronice hepatocelulare
(determinate de virusurile hepatotrope
B, C, D)
Hepatite cronice biliare
Hepatite cronice cu etiologie
genetica/metabolica
Chronic cryptogenetic hepatitis
Entitati etiologice
Hepatita cronica B
Hepatita cronica C
Hepatita cronica D (delta)
Hepatita autoimuna
Hepatita toxica si medicamentoasa
Hepatita cronica cu etiologie mixta
Primary biliary cirrhosis/hepatitis
Primary sclerosing cholangitis
Hepatita Wilson
Hepatita cronica secundara deficitului de
α1-antitripsina
Criterii histologice de hepatita cu
etiologie necunoscuta/incerta
 Virusurile hepatice si hepatita cronica
 5 virusuri hepatotrope (afinitate primara pentru hepatocite): A, B, C, D, E

 ARN virusuri, cu exceptia VHB care este un ADN virus partial dublu catenar

 Dintre cele 5 virusuri hepatotrope, numai VHB, VHD, VHC si, in situatii
particulare (transplantati, imunodeprimati), VHE – pot cauza afectiuni
cronice hepatice (hepatite cronice);

 Alte virusuri pot cauza „hepatita” ca parte a unor infectii sistemice: virusul
Epstein Barr (EBV), citomegalovirusul (CMV), herpesvirusurile (HSV),
parvovirusuri, adenovirusuri

 Virusurie hepatitice sunt non-citopatice; injuria hepatica se datoreaza

atacului imunologic al gazdei asupra hepatocitelor infectate si consta in
necroza hepatocitara, inflamatie si fibroza
Hepatita cronica B
 Vinieta clinica
 24 ani
 Debut insidios: anorexie, greata, disconfort abdominal
 Simptomele s-au sistematizat progresiv in aprox. 2 sapt
 Ultimele 2 zile: urini hipercrome, icter, stare subfebrila
 Nu bea alcool, nu fumeaza, nu ia medicamente
 In urma cu 4 sapt : calatorie in afara granitelor (Chisinau)
 Transfuzii de sange in urma cu 6 ani pentru un accident rutier
cu fractura de femur
 AHC nesemnificative
 Partener sexual stabil, absenta practicilor sexuale cu risc
 Examen fizic: BMI 20, TA 120/75, AV 76, icter sclero-
tegumentar, afebrila, fara tatuaje/body piercing, examen fizic
(respirator, cardio-vascular, abdominal) normal
 Lab: Hb 13.1; Lc 7200, Tr 260 000; profil metabolic normal; ALT
872; AST 760; FALC 200; BRT 11.4, BRD 10.2; INR 1.1 (PT 12.4’’,
AP 90%)
Care este probabilitatea clinica de diagnostic ?

 Hepatita acuta A
 Hepatita acuta parenterala (B sau C)
 Reactivarea unei infectii cronice VHB
 Alta cauza
 Hepatita cronica B
Agent etiologic : virusul hepatitic B (HBV)
VHB – un ADN virus apartinand familiei hepadna-viridelor
AgHBs a fost descoperit in 1965 de catre Blumberg & Alter intr-o proba de
sange provenind de la un aborigen australian (antigen Australia);
Premiul Nobel in 1976
Virionul VHB – particula virala completa (Dane): 42-nm cu un invelis
extern (AgHBs) ce inconjura nucleocapsida ce contine genomul ADN
VHB produce un surplus de particule virale non-genomice - sfere sau
filamente de 22-nm
 Hepatita cronica B
Genomul VHB
 Genomul VHB este alcătuit dintr-un lant
ADN parţial dublu catenar, dispus circular
relaxat, continand aproximmativ 3200
baze-perechi
 ADN VHB contine 4 unitati deschise de
citire (open reading frames/ORF)
suprapuse:
 Gena de suprafata (S) gena care
codifică proteinele de suprafaţă sau de
înveliş (AgHBs), întâlnit sub forma a 3
configuraţii distincte - mare (L), medie
(M) şi mică (S), după cum transcripţia
începe cu gena preS1, preS2 sau S.
PreS1 şi preS2 reprezintă două porţiuni
intens imunogenice implicate in
recunoasterea virala
 Hepatita cronica B
Genomul VHB

 Gena core (C) gena care codifica

nucleocapsida (proteinele de miez viral c si
e): antigenul AgHBc (c/core) si AgHBe
(e/envelope)

 Gena polimerazei (P) codifica o DNA

polimeraza cu functie si de revers-
transcriptaza implicata in replicarea virala

 Gena X codifica proteina HBx cu functie

activatoare transcriptionala; joaca un rol
important in hepatocarcinogeneza
 Epidemiologie
Prin magnitudine, consecinte, anvergura si costul masurilor de
profilaxie si tratament, infectia VHB reprezinta o problema majora
de sanatate publica in lume

 Se estimeaza ca:
 >2 miliarde de persoane (1/3 din populatia globului) prezinta markeri
de expunere la VHB: anticorpi anti-HBc (+)

 350-400 milioane persoane sunt cronic infectate (5% din populatia

globului) : AgHBs (+)

 15-40% dezvolta afectiuni cronice hepatice progresive

 ~1 milion de persoane decedeaza annual ca urmare a consecintelor

tardive ale infectiei cronice VHB (ciroza hepatica, insuficienta hepatica
si carcinomul hepatocelular); o viata la fiecare 30” !
 Epidemiologie
La nivel mondial, prevalenta
infectiei cronice VHB variaza
intre 0.1 to 20%; se descriu :

 Arii cu prevalenta crescuta (8-20%):

Asia S-E, Africa sub-Sahariana
(>75% din populatia infectata la
nivel mondial)
 Arii cu prevalenta intermediara (3-
8%): bazinul Mediteranian, Europa
de Est, India, Singapore, Asia
Centrala, America Latina, orinetul
Mijlociu, Japonia
 Arii cu prevalenta scazuta (0.1-2%):
Statele Unite, Canada, Europa
Occidentala, Australia si Noua
Zeelanda
 Prevalenta expunerii (antiHBc) si infectiei
cronice (AgHBs) cu VHB in Romania
Studiu populational multicentric stratificat probabilistic pe un esantion de 17,
600 adulti in populatia adulta 18-69 ani din Romania 2006-2008

Esantion evaluat 13,127

Prevalenta infectiei cronice (AgHBs) 4.4%
Prevalenta expunerii (antiHBc) 27%

Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C. Epidemiology of hepatitis B virus infection in general population in
Romania: a nationwide survey. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25(1): 56-64.
 Epidemiologie
Modalitati de transmitere

 VHB este transmis parenteral, percutanat sau prin contact sexual

 Rata de infectiozitate a VHB este superioara HIV sau VHC datorita
nivelului superior al viremiei si abilitatii VHB de a supravietui in afara
organismului uman pana la 7 zile
 Transfuziile de sange/produse de sange reprezinta azi o ruta de
interes istoric pentru raspandirea infectiei VHB (in centrele de
transfuzii, donatorii sunt testati de rutina pentru AgHBs, antiHBc si, in
unele tari, si pentru ADN VHB)
 Donatorii de organe (screening de rutina pentru AgHBs)
 Transmiterea percutanata in cursul procedurilor medicale
(instrumentar medical/chirurgical contaminat, intepaturi cu ace
contaminate, taieturi manusi etc.), IVDU, tatuaje, body piercing etc.
 Epidemiologie
Modalitati de transmitere

 Transmiterea sexuala reprezinta ruta majora in tarile dezvoltate

(~30% din infectiile VHB); un risc crescut este asociat cu, practici
sexuale cu risc crescut (multipli parteneri sexuali, homosexuali, BTS);
poate fi prevenita prin vaccinarea sotilor/sotiilor, partenerilor sexuali
stabili, contactului sexual protejat
 Transmiterea perinatala este modalitatea majora de raspandire
infectiei VHB in ariile hiperendemice (China, Taiwan, Asia de Sud-Est)
 Transmiterea orizontala este modul principal de diseminare a
infectiei in cursul primilor ani de viata (Africa)
 Istoria naturala a infectiei VHB
Infectia acuta VHB

Adulti imunocompetenti Perinatal (90%), copii<6 ani (30%),

subiecti imunodeprimati
5% Infectie cronica
95%

50% 50%

Purtator inactiv Hepatita cronica

15-20%

Ciroza

Infectie rezolvata 2% / an
(eradicata)
Carcinom
hepatocelular
 Hepatita cronica B
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Prezentare clinica

 Numai ~30-50% dintre pacientii cronic infectati au istoric pozitiv de

HAV (episod icteric)
 In hepatita cronica, pacientii sunt frecvent asimptomatici sau prezinta
simptome subtile, nespecifice: astenie, anorexie, dureri/disconfort in
hipocondrul drept
 In episoadele severe de reactivare: asteno-adinamie, anorexie, greata,
icter, stare subfebrila, dureri abdominale, urini hipercrome
 Ocasional, pacientii prezinta manifestari caracteristice stadiilor
avansate (ciroza hepatica) : hepato-splenomegalie, eritem palmar,
angioame stelate, ascita, hemoragie variceala, encefalopatie
 Manifestari extrahepatice (10-20%) – mediate de depunerea de
complexe imune: edem angioneurotic, poliarterita nodoasa, vasculita
cutanata, fenomen Raynaud, glomerulonefrita, crioglobulinemie mixta
esentiala tip II
 Hepatita cronica B
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Diagnosticul biochimic
 Cresterea trasminazelor (ALT>AST), pana la 5–50XN (in
cursul episoadelor de reactivare)
 Raportul ALT/AST poate fluctua amplu in cursul infectiei
cronice VHB → impunand necesitatea determinarilor
succesive ALT pentru diagnosticul corect al stadiului
afectiunii
 Testele biochimice care indica prezenta insuficientei
hepatice cronice (hipoalbuminemia, coagulopatia,
cresterea bilirubinei), citopenia, cresterea AFP indica
dezvoltarea cirozei sau/si carcinomului hepatocelular
 Hepatita cronica B
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
Profilul serologic al infectiei acute VHB
ADN HBV

AgHBe antiHBe

ALT anti-HBs
anti-HBc
AgHBs

IgM anti-HBc

Limita de detectie ALT

luni
2 4 6
Profilul serologic al infectiei cronice VHB
ADN HBV

AgHBe antiHBe
AgHBs
anti-HBc

IgM anti-HBc

ALT

Limita de detectie ALT

luni ani
 Diagnosticul serologic

AgHBs & anti-HBs

 AgHBs este “semnatura” serologica a infectiei VHB
 Poate fi detectat in ser la 1-10 saptamani dupa expunere si cu 2-6
saptamani anterior debutului hepatitei acute (simptome si cresterea
ALT)
 Usual, devine nedetectabil la 4-6 de la expunere in cazul infectiei
rezolvate
 Prezenta AgHBs > 6 luni implica infectie cronica VHB
 Disparitia AgHBs e urmata de aparitia antiHBs (uneori, o “fereastra”
de cateva saptamani-luni poate trece intre cele 2 evenimente)
 antiHBs persista toata viata, conferind imunitate eficienta si
durabila: antiHBs (+), antiHBc (+)
 anti-HBs reprezinta singurul raspuns indus de vaccination:
antiHBs (+), antiHBc (-)
 Diagnosticul serologic
AgHBc & anti-HBc
 AgHBc nu poate fi detectat in circulatie (antigen intracelular) dar
antiHBc este intalnit in sangele persoanelor cu infectie actuala/trecuta
 anti HBc persista toata viata in sangele persoanelor expuse dar are
semnificatie diferita in diferite faze ale infectiei:
 IgM antiHBc e un indicator al infectiei acute
 Poate reprezenta singurul marker dg in cursul perioadei de
“fereastra imunologica”; titrul IgM antiHBc scade in cursul
vindecarii si creste progresiv IgG antiHBc
 IgM antiHBc persista in titru mic in cursul infectiei cronice
 IgM antiHBc creste in cursul exacerbarilor infectiei cronice (facand
uneori dificil dg dif intre infectia acuta si cronica)
 IgG antiHBc persista toata viata in serul pacientilor expusi
 Asocierea IgG antiHBc si antiHBs caracterizeaza persoanele cu
infectie VHB rezolvata
 Asocierea IgG antiHBc si AgHBs a prezenta toata viata in serul
pacientilor cu infectie cronica
 Diagnosticul serologic

AgHBe & anti-HBe

 AgHBe e o proteina solubila derivata din procesarea proteinei
precore(pre-C)
 E un marker al replicarii si infectiozitatii in asociere cu ADN VHB
 Seroconversia de la AgHBe la antiHBe e asociata de regula cu
reducerea marcata a titrului ADN VHB normalizarea (<2000 UI/ml),
ALT si regresia histologica a bolii hepatice → boala inactiva
 Unii pacienti antiHBe continua sa prezinte caracteristici de boala
hepatica activa si un nivel crescut ADN VHB; acesti pacienti prezinta o
varianta VHB cu mutatii in precore/core-promoter ce previne /scade
productia AgHBe → hepatita activa antiHBe (+)
 Diagnostic serologic

ADN VHB
 ADN HBV e un marker asociat cu replicarea activa, pstatusul
viremic si infectiozitatea
 Real-time polymerase chain reaction (PCR) este tehnica cea mai
sensibila de cuantificare, cu limita de detectie de 10 UI/ml si un
foarte amplu registru – pana la 108 UI/ml
 Nivelul ADN VHB fluctueaza in cursul infectiei cronice VHB
 Determinari succesive (seriate) sunt necesare pentru
determinarea:
 Fazei infectiei cronice VHB
 Necesitatii si momentului initierii terapiei antiivrale
 Monitorizarii RV in cursul terapiei
 Detectiei reactivarilor in cursul terapiei
 Markerii serologici ai hepatitei B si
semnificatia acestora
Test
Antigenul de suprafata (HBsAg)
Anticorpii anti proteina de suprafata
(anti-HBs)
Anticorpi tip IgM anti-proteina
(antigen) core (IgM anti-HBc)
Anticorpi tip IgG anti-proteina
(antigen) core (IgG anti-HBc)
Antigenul “e” (AgHBe) si/sau
ADN VHB >104 UI/ml
Semnificatie
Infectie actuala
Imunitate solida (obtinuta prin
imunizare sau infectie rezolvata)
Infectie recenta sau “reactivarea”
unei infectii cronice
Infectie veche
Replicarea activa (infectiozitate)
 Hepatita cronica B
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Biopsia hepatica
Scopul PBH este de a evalua gradul necro-inflamatiei (A) si extensia fibrozei si,
uneori, excluderea altor cauze de boala hepatica
Trasaturi:
 Inflamatie moderat—severa cu mononucleare ce rup limitanta spatiului port,
invadand aria periportala si cauzand hepatita periportala = de interfata
(piecemeal necro-inflammation)
 In formele severe : necroza intralobulara si septuri
 Informatii despre etiologie: hepatocite “ground glass” (contin AgHBs)
 Imunohistochimie: pentru AgHBs, AgBc, or PCR for HBV DNA including cccDNA
Elastografia tranzitorie unidimensionala
Fibroscan (Echosens®, Paris)
 Elastografia in timp real
Concordanta de diagnostic >0.6

F0 F1 F2 F4

FIBROSCAN

Kissi A, JFPD 2008

Fibrotest
 Profilaxie
Masuri generale & profilaxia prin vaccinare

 Deoarece expunerea parenterala in sistemul medical sau in conditii

domestice reprezinta inca o importanta ruta de transmitere a
infectiei intre pacient-personal medical sau pacient-pacient, sunt
energic recomandate masuri specifice de profilaxie: evitarea
contactului cu sangele/secretiile persoanelor infectate prin
utilizarea stricta a instrumentelor de igiena individuala/ascutite,
ace/instrumentar de unica folosinta, etc., respectarea riguroasa a
standardelor de curatare si reprocesare a echipamentelor;
echipament de protectie personala; manusi duble etc.
 Din fericire, vaccinarea anti-hepatita B este larg disponibila,
accesibila si eficienta
 Eficacitatea schemei de vaccinare tripla doza este >90%
 Testarea antiHBs e recomandata la 1-2 luni post-vaccinare;
eficienta e indicata de titrul> 100 UI/ml
 Profilaxie
Indicatii pentru vaccinarea anti-hepatita B
 Universal, nou-nascutii
 Copiii si adolescentii care nu au fost vaccinati la nastere; un booster
e indicat si in cazul titrului mic, non-protector antiHBs in cazul celor
vaccinati
 Adultii cu risc crescut:
 Personalul medical
 Practici sexuale cu risc crescut (homosexuali, parteneri multipli)
 IVDU
 Pacientii in program de hemodializa cronica
 Subiecti/pacienti institutionalizati/incarcerati
 Personalul care lucreaza pentru siguranta publica
 Soti/sotii/partenerii sexuali si membrii familiilor pacientilor
AgHBs (+)
 Profilaxie
Vaccinarea anti-VHB : shema & doze recomandate

Brand Varsta Doza Volum No. doze

Engerix-B 0-19 years 10 µg 0.5 ml 3
>20 years 20 µg 1.0 ml 3
Recombivax/ 0-19 years 5 µg 0.5 ml 3
Twinrix >20 years 10 µg 1.0 ml 3

Pentru pacientii imunodeprimati sau hemodializati, doza

recomandata este 40 µg/doza: Engerix-B 40µg/2.0 ml and
Recombivax HB dyalisis formulation 40µg/1.0 ml)
Selectia pacientilor pentru terapia antivirala:
Decizia de initiere a terapiei – echilibrata intre activitatea si stadiul
afectiunii hepatice

 ALT > valoarea maxima a normalului  ALT normal

 ADN VHB > 2000 UI/ml  ADN VHB < 2000 UI/ml
 Necroinflamatie moderat/severa  Necroinflamatie usoara
 Preferabil inainte de atingerea stadiului
cirotic

terapie antivirala monitorizare

Istoria naturala a infectiei VHB in perspectiva
tratamentului
 Obiectivele terapiei antivirale

 inhibitia durabila a replicarii  Prevenirea cirozei hepatice,

virale insuficientei hepatice terminale,
 negativarea AgHBe* carcinomului hepatocelular

 normalizarea transaminazelor  Cresterea supravietuirii

pacientilor cronic infectati
 ameliorarea histologiei hepatice
 disparitia AgHBs
 seroconversia “s”
Termen lung

Termen scurt
1– 5 decade
Timp
Lok AS & McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Available at: http://www.aasld.org. Accessed nov 12, 2010; Sorrell MF, et al. Ann Intern Med
2009; 150: 104
Esalonarea importantei
obiectivelor terapeutice

Disparitia
AgHBs
 Cum tratam hepatita cronica B ?
Regimuri & agenti terapeutici anti-VHB
7 agenti terapeutici aprobati pana in prezent

 Imunomodulatori:
 α-interferon conventional
 Peginterferon α-2a (Pegasys)
 Analogi nucleozidici/nucleotidici (AN)
 Lamivudina
 Adefovir
 Entecavir
 Telbivudina
 Tenofovir
 Avantaje & dezavantaje ale celor 2 regimuri –
consideratii anterior prescrierii terapiei
Regim Avantaje Dezavantaje
IFN conventional α Durata finita Cost crescut
IFN pegylat α-2a Absenta rezistentei virale Ruta parenterala
(Pegasys) Raspuns/control imun Numeroase reactii adverse
sustinut (off-therapy) Tolerabilitate redusa
Nu e recomandat in ciroza (risc de
decompensare)
Analogi Administrare orala Risc crescut de aparitie a rezistentei
nucleotidici/ Tolerabilitate excelenta virale (indeosebi pentru Lamivudina,
nucleozidici Profil de siguranta bun Telbivudina)
Ideal pentru pacientii cu Reactii adverse (toxicitate renala
ciroza etc.) in cazul anumitor reprezentanti
(adefovir)
Durata indefinita (lifelong)
Costuri cumulative
 Regimuri antivirale in hepatita cronica B

Regim Doza Durata

IFN conventional α HBeAg (+) hepatitis:
9-10 MUx3/sapt 4-6 luni
4.5-5 MU/zi 4-6 luni
HBeAg (-) hepatitis:
4.5-10 MUx3/sapt 12-24-36 luni

IFN pegylat α-2a 180µg/sapt Minimum 48 sapt

Analogi nucleotidici/ Lamivudina (risc rezistenta 20% la 2 Indefinit…
nucleozidici ani, 70% la 5 ani) 100 mg/zi
Adefovir 10 mg/zi
Entecavir 0.5 mg/zi
Entecavir 1 mg/zi la pacientii Lam-
rezistenti si cirotici
Raspunsul la tratament si predictia acestuia in
cursul terapiei
Regim Definitia raspunsului
IFN conventional Seroconversia in sistemul HBe pentru pacientii
IFN pegylat α-2a AgHBe (+) (Ag →Ac antiHBe)
ADN VHB < 2000 UI/ml la 24 si 48 sapt
Analogi nucleotidici/ AND VHB nedetectabil prin real-time PCR la 48
nucleozidici sapt de tratament
Raspuns partial: scaderea ADN VHB > 1log10
UI/ml dar detectabil
Valoarea AgHBs ca regula de Absenta oricarui declin al AgHBs la 12 sapt : STOP
STOP sau CONTINUARE a TERAPIE (NPV 84-100%)
terapiei cu (Peg)IFN Orice declin al AgHBs la 24 sapt : CONTINUA
TERAPIA
 Ce profil serologic recomandati ?

 AgHBs, IgM si IgG antiHBc, anti-HBs

 Ac VHC
 IgM si IgG anti HAV
 Toate

IgG anti-HAV (+), IgM anti-HAV (-)

Ac VHC (-),
AgHBs (+) 44 850 UI/ml, IgM antiHBc (-), IgG antiHBc (+), anti-HBs (-)
 Care este diagnosticul ?

 Infectie cronica VHA

 Infectie acuta VHA
 Infectie acuta VHB
 Reactivarea unei infectii cronice VHB
 Care dintre urmatoarele
virusuri hepatitice este virus
ADN?
 VHA
 VHB
 VHC
 VHD
 VHE
 Ce semnificatie are profilul:
antiHBs>1000 UI/ml, AgHBs (-), IgG
antiHBc (+), IgM antiHBc (-), AgHBe (-),
antiHBe (+), anti-HBe AND VHB (-) ?

 Infectie acuta VHB

 Purtator inactiv VHB
 Infectie cronica activa VHB
 Infectie VHB in antecedente, rezolvata
 Vaccinare anti-VHB
Hepatita cronica D
 Hepatitis Delta Virus
HBsAg

HDAg

RNA

 Descoperit de Mario Rizzetto in 1980

 Classificare: Genus Deltavirus
 Virion: 36 nm, cel mai mic agent infectious la om & un “virus
defectiv” (necesita invelisul AgHBs al VHB pentru a supravietui si a
se replica)
 Genom: 1.7 Kb, circular, polaritate (-), ARN virus monocatenar
 Un singur ORF: AgHD
 Similar viroidelor si ARN-ului satelit plantelor
 Rolling circle mechanism of replication, self-ligating and self-cleaving
ribozyme, transcription by host RNA polymerases (NO VIRAL TARGET
FOR THERAPY!)
 Impactul clinic al infectiei VHD si VHB acute &
cronice
= VHD
Hepatita = VHB
acuta Hepatita
fulminanta

Status VHB cronic inactiv

(“purtator inactiv”AgHBs)

2 scenarii clinice si virologice :

1. Co-infectie: IgM antiHD + IgM antiHBc (titru inalt)
2. Superinfectie : IgM antiHD + IgM antiHBc (titru mic) + IgG antiHBc
 Caracteristici clinice ale hepatitei D (delta)
 Afecteaza 15-20 milioane de subiecti AgHBs (+) la nivel mondial (5% din
pacientii infectati VHB)
 Arii hiperendemiceL bazinul mediteranean, Europa de Est, Orientul
Mijlociu, Asia centrala si subcontinentul Indian, Bazinul Amazonului
 2013, Romania, din populatia AgHBs (+): 23% ;16% viremic replicativi,
51% din ciroze, 56% din indicatiile de transplant, 49% din HCC AgHBs (+)
 Determina cea mai severa forma de hepatita cronica virala :
 rapid progresiva
 evolutie rapida la ciroza (~50% intr-o decada)
 risc crescut de HCC
 mortalitate crescuta
 Nu exista terapie antivirala eficienta
 Interferon-based
 (IFN) 9-10 MU x 3/sapt
 PegIFN α-2a 180µg/sapt
• minimum 48 sapt
• RV 10-30%
Hepatita cronica C
 Hepatita cronica C
Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)
Anterior agentul etiologic al hepatitei “non-A non-B”
Descoperit de Choo QL in 1989
Clasificat in genul Hepacivirus, familia Flaviviridae
VHC este un ARN-virus alcatuit dintr-un lant monocatenar cu
polaritate pozitiva de 9.6kb
Contine un ORF mare ce codifica o polproteina de aproximativ
3000 amino acizi & peste 10,000 nucleotide
ARN-genomul VHC contine proteine structurale (core, E1, E2) si
nonstructurale (NS2 → NS5)
 Hepatita cronica C
Agent etiologic: virusul hepatitic C (VHC)

 Ca majoritatea virusurilor ARN, genomul VHC se

caracterizeaza printr-o ampla variabilitate
genetica, ce reflecta distributia geografica
variabila, variate practici sociale si medicale :
 6 genotipuri majore
4 5
 Peste 75 subtipuri
2 6
 Numeroase quasispecii
3
1

 Peste 80% din cazurile de infectie VHC la nivel

mondial sunt produse de genotipurile 1a, 1b, 3a
reflectand principala modalitate de transmitere a
infectiei (sange si produse de sange contaminate,
ace si instrumentar medical)
 Romania: >99% din infectiile VHC sunt produse
de genotipul 1b
 Epidemiologie

 Infectia VHc afecteaza

peste 180 de milioane
de persoane la nivel
mondial (3% din
populatia globului)
 Prevalenta: 0.5-3%
 Se descriu arii cu
prevalenta redusa,
intermediara (Romania: <1 %
1-2,4 %
3.23% in populatia 2,5-4,9 %
5-10 %
aduta) si inalta > 10 %
Nu există date disponibile
 Modalitati comune de
transmitere cu infectiile
B si D WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000; 75:18-19.
Seroprevalenta infectiei VHC in populatia adulta
din Romania (18-69 ani)
Studiu populational multicentric stratificat probabilistic pe un esantion de 17,
600 adulti
Region Negative Positive Overall Odds P
Ratio
Walachia & N 5830 202 6032 1.00 -
Dobrogea % 96.65 3.35 100.00
N 2118 94 2212 1.28 0.052
Moldavia
% 95.75 4.25 100.00
Transylvania N 4773 129 4902 0.78 0.030
& Banat % 97.37 2.63 100.00
N 12721 425 13146
Overall
% 96.77 3.23 100.00
Esantion evaluat ~16,000
Chi sq. Test = Grade of p = 0.001
13.2329
Seroprevalenta freedom
infectiei cronice =2
(AcVHC+) 3.23
Gheorghe L, Iacob S, Csiki E, J Hepatol 2008; 49:658
ARN VHC (+) (replicativi) 83.5%
Gheorghe L, et al. J Gastroint Liver Dis 2010; 19: 373-380
 Istoria naturala a infectiei VHC
15-30% 70-85%
Hepatita acuta VHC

Infectie Infectie cronica

85-70%
vindecata
(rezolvata) Hepatita cronica
blanda 10-20% in10-30yrs
severa
Ciroza
20%/10yrs. 1-4%/an

End-stage liver disease Cancer

hepatocelular
UNIVERSALA !

Hepatita C recurenta Transplant Deces

20% din pacientii transplantati
hepatic
pentru ciroza hepatica VHC
dezvolta ciroza in 5 ani de la Tx
 Hepatita cronica C
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Manifestari clinice

 Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici

 Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt blande si
nespecifice
 fatigabilitate
 durere intermitenta/vesperala in hipocondrul drept
 diminuarea apetitului, greata
 artralgii, mialgii
 prurit
 Examen obiectiv: normal vs. hepatomegalie
 Ocazional, semne clinice sugerand ciroza hepatica: hepato-
splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate, ascita,
hemoragie variceala, encefalopatie
 Hepatita cronica C
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Diagnosticul biochimic

 Cresterea usoara a ALT (1.5-2 x N), permanent/intermitent

 Aproximativ 20-25% dintre pacientii cu infectie cronica
VHC au transaminaze (ALT) persistent normale
 Hepatita cronica C
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie & virologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Diagnostic serologic & virologic
 Anticorpii anti-VHC indica expunerea (infectie actuala sau in
antecedente) si nu sunt protectori
 Generatia a 3a de teste ELISA detecteaza o combinatie de anticorpi
specifici indreptati impotriva unor antigene virale structurale (c-
100-3, c22-3, c33c, c1-1) si nonstructurale (NS3, NS5)
 Acuratete: 95%
 Gold-standardul diagnostic al infectiei VHC este detectia ARN VHC
in ser prin
 Real-time PCR cu limita de detectie 10-15 UI/ml
 Genotipare
Rol
 Monitorizarea raspunsului virusologic in cursul terapiei
 Ghidarea terapiei in functie de raspuns (respons-guided therapy)
 Evaluarea raspunsului virusologic sustinut (RVS) la 24 sapt de la
finele terapiei, echivalent cu eradicarea infectiei (vindecare)
 Hepatita cronica C
Diagnostic

 Prezentare clinica
 Biochimie
 Serologie
 Evaluarea injuriei hepatice prin examen
histopatologic sau teste noninvazive
 Diagnosticul histopatologic
Biopsia hepatica

 Permite diagnosticul
 Evaluarea activitatii (A) si
fibrozei (F)
 Consideratii prognostice
 Excluderea altor afectiuni
Trasaturi:
 Hepatita periportala
 Steatoza
 Granuloame limfoide
 Leziuni de ducte biliare
 Selectia pentru terapia antivirala
Pe cine tratam ?

 Pacientii ARN VHC (+) (replicativi)

 Indiferent de nivelul transaminazelor
 Leziuni moderat/severe de hepatita cronica
documentate prin PBH sau teste noninvazive
(Fibroscan/Fibrotest)
 Selectia pentru terapia antivirala
Cum tratam ?
Timeline Regim standard (standard-of-care)
2002-2011 Terapia duala (bi-terapia):
Interferon pegylat α-2a 180µg/sapt plus Ribavirina
1000-1200 mg/zi (in raport cu greutatea </> 75 kg)
timp de 24 (geno 2,3) sau 48 (geno 1,4) de saptamani
Interferon pegylat α-2b 1.5µg/kg/sapt plus Ribavirina
800-1600 mg/zi (in functie de greutate: >10.6
mg/kg/day) timp de 24 (geno 2,3) sau 48 (geno 1,4) de
saptamani
Din mai/iunie 2011 Tripla terapie :
Inhibitor de proteaza (Boceprevir sau Telaprevir) oral
800-750 mg x 3/zi plus Interferon pegylat plus
Ribavirina
 Tratamentul standard in hepatita C

Genotip 1
Genotipurile 2/3 Genotipurile
(difficult-to-treat) (easy-to-treat) 4/5/6

Peg/Riba 48 Peg/Riba 24 Peg/Riba 48

2002 - 2011 sapt sapt sapt

SVR ~45% SVR ~75% SVR ~55%

Inhibitor de proteaza
2011 – 2012… + Peg + Riba 24/48
weeks

Adaptat dupa Lok ASF. AGA Spring Postgraduate Course. May 19-20 2012, San Diego
 RVS la tripla terapie la pacientii naivi cu
genotip 1
100

80 ΔRVS +30%

60 63 - 78%
RVS (%)

40
38 - 44%

20

0
PegIFN/Riba Telaprevir/Boceprevir +
PegIFN2b/Riba

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011; 364:1195-1206 ; Iacobson IM, et al. N Engl J Med 2011; 364:2405-2416
RVS la tripla terapie la pacientii genotip 1 cu
esec anterior la dubla terapie
Tel/Boc+PegIFN/Riba
100 PegIFN/Riba
ΔRVS +50%
80
69-83%

60 ΔRVS +40%
SVR (%)

40-59%
40 ΔRVS +30%
29-38%
24-29%
20
7-15%
5%
0
Relapseri Partial responderi Null responderi

Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428; Vierling JM, et al.
AASLOD 2011: Abstract 931
Evaluarea raspunsului la terapia antivirala

Raspunsul virusologic sustinut (RVS) =

ARN VHC nedetectabil la 24 saptamani de la finele terapiei
 Vinieta clinica
 Barbat, 33 ani, fost rocker, utilizator IVD, consumator
alcool
 Partenera stabila de >5 ani
 A dobandit “hepatita” prin utilizarea de ace nesterile
pentru injectare de droguri i.v. (sharing needles)
 Serologie HIV negativa
 Prezinta un profil de hepatita cronica VHC (Ac VHC+,
ARN VHC 8 455 800 UI/ml, genotip 1, IL28B TT) si
markeri de infectie VHB rezolvata (nu a fost vaccinat,
AgHBs neg, antiHBs poz, antiHBc poz)
 ALT 84 UI/L
 Fibroscan : 7.2kPA (F2)
 Care asertiune este adevarata ?

 Cronicizarea infectiei cu VHC este cu mult mai frecventa

decat cea cu VHB
 Pacientul are risc crescut de dezvoltare a carcinomului
hepatocelular ca urmare a infectiei cronice VHC si infectiei
VHB in antecedente
 Exista un risc crescut de transmitere a infectiei VHC la
partenera de viata, motiv pentru care este recomandat sexul
protejat
 Datorita fibrozei moderate, este anticipata o probabilitate
crescuta de raspuns la tratament