HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

Infecția cu hepatita B este o problemă medicală la nivel mondial, în special

în zonele în curs de dezvoltare. Virusul hepatitei B (HBV) este transmis în
mod obișnuit prin fluide corporale, cum ar fi secreții de sânge, spermă și
vaginale. [ 1 ]
Pata de hematoxilină și eozină (H&E) de mai jos prezintă celulele „sticlă
măcinată” văzute la aproximativ 50-75% din ficatele afectate de infecția
cronică cu VHB.

În condiții de mărire de
putere mai mare, celulele de sticlă măcinată pot fi vizibile în infecția cronică
cu VHB. Celulele de sticlă măcinată sunt prezente în 50% până la 75% din
ficatele cu infecție cronică cu VHB. Colorarea imunohistochimică este
pozitivă pentru HBsAg.
semne si simptome
Patogeneza și manifestările clinice ale hepatitei B se datorează interacțiunii
virusului și sistemului imunitar gazdă, ceea ce duce la leziuni hepatice și,
posibil, ciroză și carcinom hepatocelular. Pacienții pot avea fie o boală
simptomatică acută, fie o boală asimptomatică.
Hepatita Icterică este asociată cu o perioadă prodromală, în timpul căreia
poate apărea un sindrom asemănător bolii serice. Simptomatologia este
mai constituțională și include următoarele:
 anorexie
 Greaţă
 Vărsături
 Febra mica
 mialgie
 fatigabilitatea
 Acuitatea gustativă dezordonată și senzații de miros (aversiune la
alimente și țigări)
 Cadranul superior drept și durerea epigastrică (intermitent, ușor până
la moderat)
Pacienții cu hepatită fulminantă și subminminantă pot prezenta
următoarele:
 Encefalopatie hepatica
 Somnolenţă
 Tulburări ale modelului de somn
 Confuzie mentală
 Comă
 ascita
 Sângerare gastrointestinală
 coagulopatie
Pacienții cu infecție cronică cu hepatita B pot fi toleranți la imunitate sau au
o infecție cronică inactivă fără nici o dovadă de boală activă și, de
asemenea, sunt asimptomatici. Pacienții cu hepatită cronică activă, în
special în perioada replicativă, pot avea simptome similare cu cele ale
hepatitei acute.
Vezi Prezentare clinică pentru mai multe detalii.
Diagnostic
Rezultatele examinărilor fizice ale bolii hepatitei B variază de la minim la
impresionant (la pacienții cu decompensare hepatică), în funcție de stadiul
bolii.
Examinarea la pacienții cu hepatită acută poate demonstra următoarele:
 Febra mica
 Iterice (10 zile după apariția simptomatologiei constituționale; durează
1-3 luni)
 Hepatomegalie (ușor mărită, ficat moale)
 Splenomegalie (5-15%)
 Eritem palmar (rar)
 Spider Nevi (rar)
Semnele bolii cronice ale ficatului includ următoarele:
 hepatomegalie
 splenomegalie
 Irosirea musculara
 Eritem palmar
 Angiomele de păianjen
 Vasculită (rar)
Pacienții cu ciroză pot avea următoarele constatări:
 ascita
 Icter
 Istoric de sângerare variceală
 Edem periferic
 ginecomastia
 Atrofie testiculară
  Venele colaterale abdominale (caput medusa)
Studii de laborator
Următoarele teste de laborator pot fi utilizate pentru a evalua diferitele
etape ale bolii hepatitei B:
 Alanin aminotransferaza și / sau aspartat aminotransferază
 Niveluri de fosfatază alcalină
 Niveluri gamma-glutamil-transpeptidaza
 Concentrații totale și directe ale bilirubinei serice
 Nivelul albuminei
 Studii hematologice și de coagulare (de exemplu, număr de
trombocite, număr complet de sânge [CBC], raport internațional
normalizat)
 Niveluri de amoniac
 Rata de sedimentare a eritrocitelor
 Testele serologice
Testele serologice ar trebui să includă următoarele studii de laborator:
 Antigen de suprafață al hepatitei B (HBsAg)
 Antigenul Hepatitei B (HBeAg)
 Imunoglobulină M (IgM) anticorp anti-hepatită B (anti-HBc)
 anti-HBc IgG
 Anticorpul Hepatitei B (anti-HBe)
 acidul dezoxiribonucleic al virusului hepatitei (HBV) (ADN)
Studii de imagistică
Următoarele studii radiologice pot fi utilizate pentru evaluarea pacienților cu
boală de hepatită B:
 Ecografie abdominală
 Scanare tomografie computerizată abdominală (CT)
 Imagistica prin rezonanta magnetica abdominala (RMN)
Proceduri
Biopsia hepatică, percutanată sau laparoscopică, este procedura standard
pentru evaluarea severității bolii la pacienții cu caracteristici ale bolii
hepatice cronice active (adică, niveluri anomotransferază anormale și
niveluri detectabile ale ADN-ului HBV).
Consultați Workup pentru mai multe detalii.
administrare
Principalele obiective de tratament pentru pacienții cu infecție cu hepatită B
sunt prevenirea progresiei bolii, în special la ciroză, insuficiență hepatică
sau carcinom hepatocelular (HCC). [ 2 ] Interferonul alfa pegilat (PEG-IFN-a),
entecavirul și fumaratul de tenofovir disoproxil sunt agenții de primă linie în
tratamentul bolii hepatitei B.
farmacoterapie
Următoarele medicamente sunt utilizate în tratamentul hepatitei B:
  Inhibitori de nucleu (t) ide invers transcriptaza (de exemplu, tenofovir
disoproxil fumarat, tenofovir alafenamidă, lamivudină)
 Agenții hepatitei B / hepatitei C (de exemplu, adefovir dipivoxil,
entecavir, telbivudină, PEG-IFN-a 2a, interferon alfa-2b)
Modificări dietetice
Pentru persoanele cu ciroză decompensată (semne proeminente de
hipertensiune portală sau encefalopatie), sunt indicate următoarele limitări
alimentare:
 O dietă cu conținut scăzut de sodiu (1,5 g / zi)
 Dieta bogată în proteine (de exemplu, proteină din carne albă (de
exemplu, pui, curcan, pește))
 Restricția de fluid (1,5 L / zi) în cazurile de hiponatremie
Transplant hepatic
Transplantul hepatic orthotopic este tratamentul la alegere pentru pacienții
cu insuficiență hepatică fulminantă care nu se recuperează și pentru
pacienții cu boală hepatică în stadiu final din cauza bolii hepatitei B.
Consultați Tratamentul și medicamentele pentru mai multe detalii.
fundal
Hepatita B este o problemă medicală la nivel mondial, în special în zonele
în curs de dezvoltare. Aproximativ o treime din populația globală a fost
infectată cu virusul hepatitei B (VHB). Aproximativ 350-400 de milioane de
persoane au infecții cronice de-a lungul vieții, iar 0,5% în mod spontan
seroconvert de la a avea antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg)
până la a avea anticorpul de suprafață B (anti-
HBs). [ 3 ] (Vezi Fiziopatologie , Etiologie și Epidemiologie .)
Printre complicatiile de la hepatita B se numara progresia spre carcinomul
hepatocelular (HCC) si, mai rar, ciroza. Se observă glomerulonefrită și
poliarterită noduloasă, precum și diverse manifestări dermatologice,
cardiopulmonare, articulare, neurologice, hematologice și
gastrointestinale. (Vezi Fiziopatologia .)
Începând cu anii 70, s-au înregistrat progrese considerabile și în ceea ce
privește cunoașterea epidemiologiei, virologiei, istoriei naturale și
tratamentului virusului hepatitei B, o particulă de virus hepatotrop (vezi
imaginea de mai jos). În plus, programele de vaccinare în curs de
desfășurare au avut succes în multe țări, în scăderea prevalenței bolii VHB
(de exemplu, Taiwan). [ 4 ] (A se
vedea Etiologie , Epidemiologie , Pregătire , Tratament și Medicamente .)
 Virusul Hepatitei B (HBV) este un
hepadnavirus, foarte rezistent la extremele temperaturii și umidității, care
invadează hepatocitele. Genomul viral este un ADN circular parțial dublu,
legat de o ADN polimerază care este înconjurat de o nucleocapidă
icosaedră și apoi de un plic lipidic. În aceste straturi sunt încorporate
numeroase antigene care sunt importante în identificarea și progresia
bolii. În nucleocapsid se află antigenul de bază al hepatitei B (HBcAg) și
antigenul hepatitei B pre și (HBeAg), iar pe plic se află antigenul de
suprafață al hepatitei B (HBsAg). Micrografie electronică de transmisie
(TEM), oferită de Graham Colm și Wikipedia, și licențiată sub licența
Creative Commons Attribution 3.0 Unported.
Vizualizați galeria media
VHB se transmite hematogen și sexual. Rezultatul acestei infecții este o
interacțiune viral-gazdă complicată care are ca rezultat fie o boală
simptomatică acută, fie o boală asimptomatică. Pacienții limpezesc VHB și
dezvoltă anti-HBs; cu toate acestea, atât timp cât individul are anticorp la
antigenul principal al hepatitei B (HBcAg), el sau ea sunt expuse riscului de
reactivare, deoarece infecția cu VHB rămâne o boală incurabilă, similară cu
virusul Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), și infecții
cu virusul Herpes simplex (HSV). În mod alternativ, pacientul poate
dezvolta o stare de infecție cronică cu pozitivitate pentru
HBsAg. Consecințele târzii sunt ciroza și dezvoltarea HCC la 15-30% dintre
indivizi. [ 4 , 5 , 6, 7 ]
La adulții imunocompetenți, mai puțin de aproximativ 4% din infecțiile cu
VHB devin cronice, în timp ce până la 90% dintre sugarii infectați perinat
vor avea boli cronice. [ 8 ] Dintre copiii care dobândesc infecție cu VHB cu
vârste între 1 și 5 ani, 30-50% se infectează cronic. Potrivit Organizației
Mondiale a Sănătății (OMS), până la sfârșitul anului 2010, vaccinul anti-
VHB a fost introdus în rutină în 179 de țări, cu o acoperire globală de
75%. Acoperirea în America a fost de 89%; în Europa, 78%; în Africa,
76%; iar în Asia de Sud-Est, 52%. [ 9 ]
În Taiwan, care a lansat în 1984 un program național de vaccinare
împotriva VHB, prevalența HCC la copiii mai mici de 20 de ani a fost
raportată a fi de 0,5% sau mai puțin. [ 4 ]
Tratamentul antiviral poate fi eficient la aproximativ 95% dintre pacienții
tratați cu terapie orală de primă linie, astfel cum este definit de ADN-ul VHV
nedetectabil. Pentru cei care sunt tratati cu interferon, aproximativ 17% au
suprimarea persistenta a ADN-ului VHB. Pentru candidații
selectați, transplantul de ficat pare a fi în prezent singurul tratament viabil
pentru etapele ulterioare ale infecției cu hepatita B, cu un control viral
posttransplantat mai mare de 90-
95%. (Vezi Tratamentul  și  medicamentele .)
A se vedea , de asemenea , afectiuni hepatice in timpul sarcinii , hepatita
A , hepatita C , hepatita D și hepatita E .
Fiziopatologie
Virusul Hepatitei B (HBV) este un hepadnavirus (vezi imaginea următoare),
virionul fiind format dintr-o particulă sferică de 42 nm, cu două cochilii
compusă din sfere și tije mici și cu o lățime medie de 22
nm. [ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ] Este un virus extrem de rezistent, capabil să reziste la
temperaturi și umiditate extreme. VHB poate supraviețui atunci când este
păstrat timp de 15 ani la –20 ° C, timp de 24 de luni la –80 ° C, timp de 6
luni la temperatura camerei și timp de 7 zile la 44 ° C. Într-adevăr, resturile
mumificate de aproximativ 400 de ani ale unui copil găsit pe un vârf de
munte din Coreea aveau VHB în ficat care putea fi secvențiat, iar un
genotip viral C a fost identificat. [ 15]
 Virusul Hepatitei B (HBV) este un
hepadnavirus, foarte rezistent la extremele temperaturii și umidității, care
invadează hepatocitele. Genomul viral este un ADN circular parțial dublu,
legat de o ADN polimerază care este înconjurat de o nucleocapidă
icosaedră și apoi de un plic lipidic. În aceste straturi sunt încorporate
numeroase antigene care sunt importante în identificarea și progresia
bolii. În nucleocapsid se află antigenul de bază al hepatitei B (HBcAg) și
antigenul hepatitei B pre și (HBeAg), iar pe plic se află antigenul de
suprafață al hepatitei B (HBsAg). Micrografie electronică de transmisie
(TEM), oferită de Graham Colm și Wikipedia, și licențiată sub licența
Creative Commons Attribution 3.0 Unported.
Vizualizați galeria media
Genomul viral
Genomul viral al hepatitei B constă dintr-o moleculă de ADN circulară
parțial dublu, cu perechi de 3,2 kilobază (kb) care codifică următoarele 4
cadre de citire deschise suprapuse:
 S (suprafața, sau învelișul, gena): codifică proteinele pre-S1, pre-S2
și S
 C (gena principală): codifică nucleul proteinei nucleare și antigenul
e; a fost găsită o regiune în amonte pentru genele S (pre-S) și C (pre-
C)
 X (gena X): codifică proteina X
 P (gena polimerazei): codifică o mare proteină care promovează
acidul ribonucleic primar (ARN) ̶ dependentă și dependentă de ADN-
polimerază și activități de ribonuclează H (RNază H)
Gena de suprafață
Gena S codifică plicul viral. Există 5 determinanți antigenici în principal: (1)
a, comune tuturor antigenelor de suprafață ale hepatitei B (HBsAg) și (2-5)
d, y, w și r, care sunt importante din punct de vedere epidemiologic și
identifică serotipurile.
Gena de bază
Antigenul de bază, HBcAg, este proteina care închide ADN-ul viral. Poate fi,
de asemenea, exprimată pe suprafața hepatocitelor, inițierea unui răspuns
imun celular.
Antigenul e, HBeAg, care este, de asemenea, produs din regiunea din și în
apropierea genei nucleare, este un marker al replicării virale active. Acesta
servește ca un imun decoy și manipulează direct sistemul imunitar; este
astfel implicat în menținerea persistenței virale. HBeAg poate fi detectat la
pacienții cu ADN VHB seric circulant, care au infecție „de tip sălbatic”. Pe
măsură ce virusul evoluează de-a lungul timpului sub presiune imunitară,
apar mutații ale promotorului de bază și precore, iar nivelurile de HBeAg
scad până când nivelul nu poate fi măsurabil prin teste standard.
Persoanele care sunt infectate cu virusul sălbatic au adesea infecții mixte,
cu mutanți de bază și precore la până la 50% dintre indivizi. Adesea
recidivează cu boala HBeAg-negativă după tratament.
Gena X
Rolul genei X este de a codifica proteinele care acționează ca
transactivatori transcripționali care ajută la replicarea virală. Dovada
sugerează cu tărie că acești transactivatori pot fi implicați în carcinogeneză.
Producția de anticorpi
Producția de anticorpi împotriva HBsAg (anti-HBs) conferă imunitate
protectoare și poate fi detectată la pacienții care s-au recuperat de la
infecția cu VHB sau la cei care au fost vaccinați.
Anticorpul împotriva HBcAg (anti-HBc) este detectat la aproape fiecare
pacient cu expunere anterioară la VHB și indică faptul că există un nivel
minutat de virus persistent, așa cum este demonstrat de riscul reactivării la
indivizii care suferă de suprimare imună indiferent de anti-HBs stare.
Subtipul imunoglobulinei M (IgM) de anti-HBc este indicativ al infecției sau
reactivării acute, în timp ce subtipul IgG este indicativ al infecției
cronice. Cu toate acestea, activitatea bolii nu poate fi înțeleasă folosind
acest marker.
Anticorpul față de HBeAg poate fi sugestiv pentru o stare nereplicativă dacă
există ADN VHB nedetectabil sau apariția variantelor de bază / precore și
ale bolii negative HBV HBeAg cronice.
Variante ale VHB
Cu cele mai noi tehnici de testare a reacției în lanț a polimerazei (PCR),
oamenii de știință sunt capabili să identifice variații ale genomului HBV
(variante) până în 1995, chiar și la pacienții care sunt pozitivi pentru
HBeAg. Au fost identificate mutații ale diverselor nucleotide, cum ar fi 1896,
1764 și 1768 (regiunea precore / miez) care prelucrează producția de
HBeAg (tulpină negativă HBeAg). [ 16 ]
Prevalența virusului negativ HBeAg variază de la o regiune la
alta. Estimările indică faptul că în rândul pacienților cu infecție cronică cu
VHB, 50-60% dintre cei din sudul Europei, Orientul Mijlociu, Asia și Africa,
precum și 10-30% dintre pacienții din Statele Unite și Europa, au fost
infectați cu acest lucru încordare.
Răspuns imun
Patogeneza și manifestările clinice ale infecției cu hepatita B se datorează
interacțiunii virusului și sistemului imun gazdă. Sistemul imunitar atacă VHB
și provoacă leziuni hepatice, rezultatul unei reacții imunologice atunci când
limfocitele CD4 + și CD8 + activate recunosc diverse peptide derivate de
HBV pe suprafața hepatocitelor. Reacțiile imunitare afectate (de exemplu,
eliberarea de citokine, producerea de anticorpi) sau o stare imunitară relativ
tolerantă au ca rezultat o hepatită cronică. În special, un răspuns limfocitic
mediat de celulele T are loc împotriva hepatocitelor infectate cu VHB. [ 17 , 18 ]
Starea finală a bolii VHB este ciroza. Cu sau fără ciroză, cu toate acestea,
pacienții cu infecție cu VHB pot dezvolta carcinom hepatocelular
(HCC). [ 4 , 5 , 6 ] În Statele Unite, cea mai frecventă prezentare a acestor
pacienți cu HCC este aceea că sunt de origine asiatică și au dobândit boala
VHB ca nou-născuți (transmisie verticală).
Ciclul de viață viral
Cele 5 etape care au fost identificate în ciclul de viață virală a infecției cu
hepatita B sunt prezentate succint în cele ce urmează. Diferiți factori au fost
postulați pentru a influența dezvoltarea acestor etape, inclusiv vârsta, sexul,
imunosupresia și coinfecția cu alte virusuri.
Etapa 1: toleranță la imunitate
Această etapă, care durează aproximativ 2-4 săptămâni la adulți sănătoși,
reprezintă perioada de incubație. Pentru nou-născuți, durata acestei
perioade este adesea zeci de ani. Se știe că replicarea activă virală
continuă, în ciuda creșterii mici sau deloc a nivelurilor de aminotransferază
și niciun simptom al bolii.
Etapa 2: Imunizare activă / clearance imun
În stadiul imunitar activ, cunoscut și sub denumirea de stadiul de eliminare
a imunității, apare o reacție inflamatorie cu efect citopatic. HBeAg poate fi
identificat în seruri, iar la unii pacienți care elimină infecția se observă o
scădere a nivelului ADN-ului VHB. Durata acestei etape pentru pacienții cu
infecție acută este de aproximativ 3-4 săptămâni (perioadă
simptomatică). Pentru pacienții cu infecție cronică, pot trece 10 ani sau mai
mult înainte de apariția cirozei, are loc eliminarea imunității, se dezvoltă
HCC sau apare varianta negativă HBeAg cronică.
Etapa 3: Infecție cronică inactivă
În cea de-a treia etapă, stadiul de infecție cronică inactivă, gazda poate viza
hepatocitele infectate și VHB. Replicarea virală este scăzută sau nu mai
poate fi măsurată în ser și poate fi detectată anti-HBe. Nivelurile de
aminotransferază se încadrează în domeniul de referință. Cel mai probabil
în această etapă are loc o integrare a genomului viral în genomul
hepatocitelor gazdei. HBsAg este încă prezent în ser.
Etapa 4: Boala cronică
Apariția bolii cronice HBeAg-negative poate apărea din stadiul de infecție
cronică inactivă (stadiul 3) sau direct din stadiul imunitar activ / clearance
(stadiul 2).
Etapa 5: Recuperare
În a cincea etapă, virusul nu poate fi detectat în sânge prin teste ADN sau
HBsAg și au fost produși anticorpi pentru diferiți antigeni virali. Imaginea de
mai jos prezintă cursul serologic al infecției cu VHB.

Curs serologic de infecție

cu virusul hepatitei B (VHB). Barele plate arată durata seropozitivității în
infecția cu VHB acută auto-limitată. Barele indicate arată că ADN-ul HBV și
antigenul e (HBeAg) pot deveni nedetectabile în timpul infecției
cronice. Doar anticorpii de imunoglobulină G (IgG) împotriva antigenului de
miez de VHB (anti-HBc) sunt detectabili previzibil după rezolvarea hepatitei
acute sau în timpul infecției cronice. Antigenul la antigenul de suprafață al
hepatitei B (anti-HBs) este, în general, detectabil după rezolvarea infecției
acute cu VHB, dar poate dispărea în timp. Se găsește numai rar la pacienții
cu infecție cronică și nu indică faptul că va avea loc recuperarea
imunologică sau că pacientul are un prognostic mai bun. ALT = alanină
transaminază. (Adaptat de la Liaw YF, Chu CM. Infecție cu virusul hepatitei
B. Lancet. 2009; 373 (9663): 582-92.)

Genotipurile și evoluția bolii

Au fost identificate zece genotipuri diferite (A până la J), reprezentând o
divergență a ADN-ului viral de aproximativ 8%. [ 19 ] Prevalența genotipurilor
variază în diferite țări. Evoluția bolii pare să fie mai accelerată, iar răspunsul
la tratamentul cu agenți antivirali este mai puțin favorabil pentru pacienții
infectați cu genotipul C, în comparație cu cei infectați de genotipul B. Cu
toate acestea, o mare parte din aceasta poate fi explicată prin prezența
nucleului și mutații precore găsite în analiza multivariate. [ 20 , 21 ]
S-a confirmat că riscul de HCC este legat de niveluri mai mari de ADN HBV
în ser, când ADN-ul este prezent pentru perioade mai lungi - cu un risc și
mai mare dacă există un nivel în creștere de încărcare virală a hepatitei B,
prezența genotipului C și prezența mutațiilor în regiunile precore și bazale
promotoare ale nucleului.
Carcinom hepatocelular
Chiar prezența anticorpului de suprafață al hepatitei B (anti-HBs) în absența
antigenului de suprafață al hepatitei B (HBsAg) și ADN virusului hepatitei B
(VHB) este semnificativ legată de un risc crescut pentru HCC, deși
supravegherea pentru HCC nu este recomandată în grupul afectat decât
dacă este prezentă ciroza. În Statele Unite, incidența anuală estimată a
HCC la pacienții infectați cu hepatită B este de 818 cazuri la 100.000 de
persoane. În Taiwan, incidența anuală a acestei malignități la pacienții cu
hepatită B și ciroză este de 2,8%. Gruparea familiei de HCC a fost descrisă
în rândul familiilor cu hepatită B din Africa, Orientul Îndepărtat și Alaska.
Coinfecție cu VHB și VHC
Prevalența HCC în rândul pacienților cu VHB și coinfecție cu virusul
hepatitei C (VHC) este mai mare decât la cei cu o infecție unică. Rata de
dezvoltare a HCC la 100 de persoane de urmărire este de 2% la pacienții
cu ciroză și infecție cu VHB, 3,7% la pacienții cu infecție cu VHC și 6,4% la
pacienții cu infecție dublă de VHB și VHC. Aceste constatări indică un efect
sinergic probabil asupra riscului de HCC.
Coinfecție HBV și HDV
Se consideră că persoanele coinfectate cu virusul hepatitei D (delta)
(VHC) au o rată mai mare de HCC și ciroză, virusul crescând riscul de 3 ori
și rata mortalității HCC de două ori la pacienții cu ciroză VHB. [ 22 ]
La nivel mondial, prevalența coinfecției HDV în rândul pacienților infectați
cu VHB este de 0-30%, cu cea mai mare prevalență în Mongolia, sud-estul
Turciei și râul Orinoco din America de Sud. Speculatiile ca HDV poate
promova hepatocarcinogeneza la acesti pacienti a fost investigata cu
rezultate diferite. Prevalența anti-delta în rândul pacienților cu ciroză cu și
fără HCC nu a fost semnificativ diferită într-un studiu, în timp ce majoritatea
investigațiilor arată că virusul deltei este mai agresiv, cu rate mai mari de
ciroză și cancer. [ 22 , 23 , 24 ]
Posibile mecanisme patogene
Mecanismul prin care infecția cronică cu hepatita B predispune la
dezvoltarea HCC nu este clar. Ciroza este un factor cardinal în
carcinogeneză. Inflamația hepatocitelor, necroza, mitoza și caracteristicile
hepatitei cronice sunt factori majori în regenerarea nodulară, fibroză și
carcinom. Displazia celulelor hepatice, definită ca mărire celulară,
pleomorfism nuclear și celule multinucleate care afectează grupuri sau
noduli întregi, pot fi o etapă intermediară. Rata ridicată de proliferare
celulară crește riscul de HCC.
Faptul că celulele stem facultative ale ficatului sunt capabile să diferențieze
bipotentul în hepatocite sau epiteliu biliar, denumite celule ovale, poate juca
un rol important în patogeneză. Aceste celule sunt mici, cu nuclee ovale și
citoplasmă palidă slabă.
Celulele ovale sunt proeminente în regenerarea activă a nodulilor și în
țesutul hepatic care înconjoară cancerul. Se pare că sunt principalii
producători de alfa-fetoproteină (AFP). Deși țintele celulare ale
carcinogenezei nu au fost identificate, unele dovezi din modelele de
animale experimentale sugerează că proliferarea celulelor ovale este
asociată cu un risc crescut pentru dezvoltarea HCC.
Deși ciroza se găsește la majoritatea pacienților cu HCC, nu este
obligatorie, deoarece persoanele cu infecție cronică pot dezvolta HCC chiar
și fără dovezi de ciroză.
S-a speculat că VHB are o activitate hepatocarcinogenă intrinsecă,
interacționând cu ADN-ul gazdă în moduri diferite. După intrarea în
hepatocit, ADN-ul viral este integrat în genom. Site-ul de integrare nu este
constant, ci implică de obicei secvențe de repetare a terminalelor. S-au
însoțit ștergeri cromozomiale, translocări, rearanjări, inversiuni sau chiar
duplicări ale secvențierii normale a ADN-ului.
Transactivarea funcției genelor care controlează factorii transcripționali
(adică, factorul de creștere insulinic II [IGF-2], transformarea factorului de
creștere alfa [TGF-a], TGF-beta, ciclină-a [o proteină care controlează
diviziunea celulară), epidermică factorul de creștere [EGFR], receptor de
acid retinoic [RAR]) și oncogene precum c- myc, fos, ras (activarea
cascadei de transducție a semnalului intern care reglează rasina mitogenă
activată / mitogen, cinaza terminală c-Jun N, nucleară factor – kB [NF-kB],
Jak-1-STAT, căile dependente de src ) influențează diferențierea normală a
hepatocitelor sau progresia ciclului celular.
Mai mult, partea integrată a VHB care controlează producția de HBxAg
(antigen pentru gena X a VHB) este supraexprimată. Aceste observații
sugerează că locul integrării genomice virale în ADN-ul gazdei nu este
singurul factor.
Cel mai probabil, HBxAg produs de aceste secvențe este factorul
transactivator, deoarece s-a descoperit că se leagă de o varietate de factori
de transcripție, cum ar fi CREB (adenosină monofosfat ciclic [cAMP] -
proteină de legare a elementului de răspuns) și ATF-2 (activare) factorul de
transcripție 2), care le modifică specificitatea de legare a ADN-ului. Astfel,
capacitatea proteinei HBV pX de a interacționa cu factorii celulari lărgește
specificul de legare la ADN al acestor proteine reglatoare și oferă un
mecanism pentru ca pX să participe la reglarea transcripțională. Acest lucru
schimbă modelul de expresie a genei gazdă relevant pentru dezvoltarea
HCC.
Cel mai frecvent tip de glomerulonefrită descrisă în asociere cu hepatita B
este glomerulonefrita membranoasă (MGN) , întâlnită mai ales la copii. Cu
toate acestea, glomerulonefrita membranoproliferativă (MPGN) și, chiar mai
rar, imunoglobulina (Ig) O nefropatie, au fost, de asemenea, identificate.
Rata prevalenței glomerulonefritei la pacienții cu hepatită cronică B nu este
bine cunoscută, deși s-au făcut observații la copii care sugerează o gamă
de 11-56,2%. Cu toate acestea, o prevalență atât de mare nu este
recunoscută în Statele Unite; acest lucru se poate datora diferențelor de
epidemiologie a VHB, care poate fi predominant perinatală în alte zone
geografice ale lumii .
O istorie anterioară a bolii cronice hepatice nu este prezentă la majoritatea
pacienților cu hepatită cronică B la prezentare, iar majoritatea nu au
descoperiri clinice sau biochimice care să sugereze o boală hepatică acută
sau cronică. Cu toate acestea, biopsiile hepatice demonstrează adesea
trăsături ale hepatitei cronice. În plus, markerii serologici ai unei stări
replicative ale VHB sunt adesea evidenti, iar activarea complementului este
sugerată de niveluri scăzute de C3 și C4.
În general, cea mai proeminentă constatare în rândul copiilor afectați este
MGN, în principal cu depuneri de perete capilar al antigenului hepatitei B
(HBeAg). În schimb, adulții sunt prezenți cu MPGN cu depuneri de perete
mesangial și capilar de HBsAg. De asemenea, a fost descrisă o rară
suprapunere între nefropatia membranoasă și nefropatia IgA.
Posibile mecanisme patogene
Mecanismul prin care pacienții cu hepatită cronică B dezvoltă
glomerulonefrită nu este înțeles complet. O posibilă explicație este că
antigenele HBV (adică, HBsAg, HBeAg) acționează ca factori declanșatori,
determinând imunoglobuline și formând astfel complexe imune, care sunt
depozite dense și neregulate în membranele glomerulare ale subsolului
capilar. ADN-ul HBV a fost identificat prin hibridizarea in situ a epruvetelor
renale, distribuite în general în nucleul și citoplasma celulelor epiteliale și
celulelor mesangiale ale glomerulilor și în celulele epiteliale ale tubilor
renali.
Poliarterita nodosa
O asociere între hepatita B și arterită a fost descrisă atunci când HBsAg
este prezent în ser și în leziunile vasculare. Dovada pentru o relație cauză-
efect este în continuare susținută de o prevalență ridicată (36-69%) a
HBsAg la pacienții cu poliarterită nodosa (PAN) . Această complicație foarte
gravă se prezintă timpuriu în cursul hepatitei B, iar incidența este ridicată în
rândul anumitor populații, cum ar fi eskaloanele din Alaska.
Patogenia PAN nu este clară. Complexele imune circulante care conțin
HBsAg, imunoglobuline (IgG și IgM) și complement au fost demonstrate
prin imunofluorescență în pereții vaselor afectate și pot declanșa debutul
PAN. Cu toate acestea, dacă acestea reprezintă etiologia primară a bolii
rămâne neclară.
Manifestările clinice ale PAN includ următoarele:
 Cardiovascular (de exemplu, hipertensiune arterială [uneori severă],
pericardită, insuficiență cardiacă)
 Renală (de exemplu, hematurie, proteinurie, insuficiență renală)
 Gastrointestinal (GI) (de exemplu, dureri abdominale, vasculită
mezenterică)
 Musculo-scheletice (de exemplu, artralgii, artrite)
 Neurologic (de exemplu, mononeurită)
 Dermatologic (de exemplu, erupții cutanate)
Proteinurie semnificativă (> 1 g / zi), insuficiență renală (creatinină serică>
1,58 mg / dL), implicarea GI și a sistemului nervos central și cardiomiopatie
sunt asociate cu mortalitatea crescută.
Cursul PAN este independent de severitatea și progresia bolii
hepatice. Dintre pacienții cu PAN, 20-45% mor ca urmare a vasculitei în 5
ani, în ciuda tratamentului, rata mortalității fiind similară dacă pacienții sunt
seropozitivi sau seronegativi HBsAg.

Etiologia
Infecția cu hepatită B, cauzată de virusul hepatitei B (HBV), este transmisă
în mod obișnuit prin fluide corporale, cum ar fi secreții de sânge, spermă și
vaginale. [ 1 ] În consecință, contactul sexual, bețișoarele accidentale cu ac
sau schimbul de ace, transfuziile de sânge și transplantul de organe sunt
căi pentru infecția cu VHB. Mamele infectate pot transmite infecția și nou-
născuților în perioada de naștere. [ 1 ]
Genetica infecției cu hepatita B
Mai multe gene, multe care au legătură cu răspunsul imun al gazdei, au fost
implicate în susceptibilitatea la infecția cronică cu hepatita
B. TNFSF9 Gena codifică proteina CD137L, iar expresia sa sa dovedit a fi
semnificativ mai mare la pacienții infectați cu hepatită cronică B decât la
martori sănătoși. Expresia sa a fost, de asemenea, descoperită a fi mai
mare la pacienții care aveau hepatită cronică B cu ciroză, spre deosebire
de cei fără ciroză. [ 25 ]
Cercetările efectuate în Africa de Vest, unde 90% din populație este
infectată cu hepatită B, arată că anumiți haplotipuri de antigen leucocit
uman (HLA) clasa II influențează probabilitatea infecției cronice. Din motive
care nu sunt complet clare, s-a constatat că persoanele din studiu care au
fost heterozigote pentru genele HLA-DRA și HLA-DQA1 au o probabilitate
mai mică de a dezvolta o infecție cronică. [ 26 ]
Gena IFNGR1
Mai multe gene suplimentare sunt asociate cu susceptibilitatea la infecția cu
hepatita B. IFNGR1 Gena este situat la 6q23.3 și codifică gamma interferon
(IFN-γ) receptor 1, care are un rol important în comunicarea celulă-celulă și
poate fi activat ca răspuns la infecție, dar nu este specific pentru hepatita
B. 27 Pacienții cu disfuncție semnificativă la această genă au o deficiență
imunitară deosebită care îi lasă extrem de susceptibili la infecții
micobacteriene. [ 27 ]
O schimbare mai subtilă în regiunea promotor la localizarea -56 în această
genă a arătat asocierea semnificativă cu istoricul natural al infecției cu
hepatita B. Persoanele cu alele C în această locație s-au găsit într-un
studiu care ar fi mai probabil să elimine virusul, în timp ce indivizii cu alela T
în această locație aveau mai multe șanse să aibă o infecție virală
persistentă. [ 28 ]
Gena IFNAR2
IFNAR2 Gena este situat la 21q22.1 și codifică IFN-alfa, -beta și receptorul
-w 2. Desi probabil este ca gena anterior, cu multiple funcții ale sistemului
imunitar, în prezent este cunoscut numai să fie asociat cu susceptibilitatea
la hepatită B.
Un studiu privind această genă a descoperit că un singur polimorfism
nucleotidic, care a dus la o substituție fenilalanină-serină la poziția 8, a fost
asociat cu un risc crescut de infecție cronică cu hepatita B. [ 29 ]
Gena IL1OR2
Același studiu a constatat, de asemenea, că un polimorfism
din gena IL10R2 (sau gena CRFB4 ), de asemenea localizată la 21q22.11,
este asociat cu un risc crescut de infecție cronică cu hepatita B. Acest
polimorfism particular determină o substituție de acid lizină-glutamic la
poziția 47. [ 29 ]
Variații în răspunsul la vaccin
Se știe, de asemenea, că anumiți pacienți au răspunsuri diferite la vaccinul
împotriva hepatitei B. Un studiu a constatat că 14% dintre pacienții care au
primit vaccinul au fost respondenți scăzuti. [ 30 ] Un număr mai mare decât
era de așteptat dintre acești pacienți au fost homozigote pentru haplotipurile
HLA-B8, -SC01 și -DR3. S-a emis ipoteza că, deoarece HLA II leagă
antigenele, diferite haplotipuri pot modifica modul în care peptidele
vaccinului activează sistemul imunitar. [ 30 ]
Un alt studiu, care a analizat 914 candidați imuni la peste 1600 de pacienți
cărora li s-a administrat vaccinul anti-VHB, a găsit numeroase polimorfisme
cu un singur nucleotid (SNP) care au fost asociate cu niveluri inadecvate de
răspuns la anticorp după vaccinare, [ 31 ] cu cele mai multe găsite în HLA.
gene.
Cu toate acestea, un SNP a fost găsit în regiunea din aval 3 (3 ')
a genei FOXP1 . Această genă este un represor transcripțional care joacă
un rol în diferențierea monocitelor și a funcției macrofagelor. [ 31 ]
Epidemiologie
Statisticile americane
Se estimează că aproximativ 60.000 de cazuri noi de infecție cu virusul
hepatitei B (VHB) apar anual în Statele Unite și aproximativ 2 milioane sau
mai multe persoane au infecție cronică. [ 32 ] Prevalența bolii este mai mare
în rândul persoanelor negre și persoanelor de origine hispanică sau
asiatică.
Boala VHB nu numai că reprezintă 5-10% din cazurile de boală hepatică
cronică finală și 10-15% din cazurile de carcinom hepatocelular (HCC) din
Statele Unite, ci este și cauza dominantă a cirozei și a HCC din întreaga
lume.
HBV este acuzat de cel puțin 5000 de decese americane anual. Prevalența
este scăzută la persoanele mai mici de 12 ani născute în Statele Unite,
creșterea ulterioară fiind asociată cu inițierea contactului sexual (modul
principal de transmitere la adulți, împreună cu abuzul de droguri
intravenoase [IVDA]). De asemenea, este asociat cu apariția primului act
sexual la o vârstă fragedă. Factorii de risc suplimentari, identificați în
Studiul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) III, sunt următorii:
 Etnia neagră ne-hispanică
 Consumul de cocaină
 Număr mare de parteneri sexuali
 Starea civilă divorțată sau separată
 Nașterea străină
 Nivel educativ scăzut
Din cauza implementării vaccinării de rutină a sugarilor în 1992 și a
adolescenților în 1995, prevalența infecției cu VHB se așteaptă să scadă în
continuare la persoanele născute în Statele Unite.
Statistici internaționale
La nivel global, infecția cronică cu VHB afectează 350-400 de milioane de
oameni, [ 33 ] cu prevalența bolii care variază între regiunile geografice, de la
1-20%. O rată mai mare există, de exemplu, printre esquimii din Alaska,
insularii din Pacificul Asiatic, aborigenii australieni și populațiile din
subcontinentul indian, Africa sub-Sahariană și Asia Centrală. În unele
locații, cum ar fi Vietnam, rata este de până la 30%. O astfel de variație
este legată de diferențele dintre modul de transmitere, inclusiv transmiterea
iatrogenică și vârsta pacientului la infecție.
Riscul de viață al infecției cu VHB este mai mic de 20% în zonele cu
prevalență joasă (<2%; în general, 0,1-2%), [ 8 ], iar transmiterea sexuală și
transmisia percutanată în perioada adultă sunt principalele moduri prin care
se răspândește. Aproximativ 12% dintre persoanele infectate cu VHB
trăiesc în zone cu prevalență scăzută, care includ Statele Unite, Canada,
Europa de Vest, Australia și Noua Zeelandă. [ 8 ]
Transmiterea și transmiterea sexuală și percutanată în timpul nașterii sunt
principalele căi de transmitere în zonele cu prevalență intermediară (rata de
3-5%). Aceste regiuni includ Europa de Est și de Nord, Japonia, bazinul
mediteranean, Orientul Mijlociu, America Latină și de Sud și Asia
Centrală. Un studiu a raportat aproximativ 43% dintre persoanele infectate
cu VHB trăiesc în Asia de Sud Centrală și de Vest, Europa de Est, Rusia și
America Centrală și de Sud, cu o rată de prevalență de 2-7% și un risc de
VHB pe viață de 20-60%. [ 8 ]
În zonele cu prevalență ridicată (≥8%, în general 10-20%), modul de
transmitere predominant este perinatal, iar boala este transmisă vertical în
timpul copilăriei timpurii de la mamă la copil. Aproximativ 45% dintre
indivizii infectați cu VHB trăiesc în zone cu prevalență ridicată, cu un risc de
infecție pe viață de peste 60%, așa cum este demonstrat de prezența
anticorpilor de bază ai hepatitei B (anti-HBc) la antigenul principal al
hepatitei B (HBcAg) în ser . [ 8 ] Astfel de regiuni includ China, Asia de Sud-
Est, Indonezia, Africa sub-Sahariană, Insulele Pacificului, părți din Orientul
Mijlociu și Bazinul Amazonului.
Programele de vaccinare implementate în zone extrem de endemice par să
fi redus prevalența infecției cu VHB. În Taiwan, de exemplu, seroprevalența
VHB a scăzut de la 10% în 1984 (înainte de programele de vaccinare) la
mai puțin de 1% în 1994, după implementarea programelor de vaccinare,
iar incidența HCC a scăzut de la 0,52% la 0,13% în aceeași perioadă. [ 4 ]
Cele 10 genotipuri ale VHB (AJ) corespund și distribuțiilor geografice
specifice. [ 19 ] Genotipul A se găsește mai des în America de Nord, nord-
vestul Europei, India și Africa, în timp ce genotipurile B și C sunt endemice
pentru Asia, iar genotipul D predomină în Europa de Est și în Marea
Mediterană. Tip E se găsește în vestul Africii; tip F, în America de Sud; și
de tip G, în Franța, Germania, America Centrală, Mexic și Statele
Unite. Tipul H este predominant în America Centrală; [ 8 ] tip I, în Vietnam; și
de tip J, în Japonia. [ 19 ]
Demografii legate de rasă, sex și vârstă
În Statele Unite, negrii au o prevalență mai mare a bolii VHB decât spaniolii
sau albii. În plus, mai multe cazuri de boală cronică VHB apar la bărbați
decât la femei.
Cu cât boala este dobândită mai devreme, cu atât este mai mare șansa ca
un pacient să dezvolte o infecție cronică cu hepatită B. Bebelușii (în
principal infectați prin transmitere verticală) au o șansă de 90%, copiii au o
șansă de 25-50%, adulții au o șansă de aproximativ 5%, iar persoanele în
vârstă au o șansă de aproximativ 20-30% să dezvolte boli cronice.
Prognoză
Se estimează că un milion de persoane pe an la nivel global, inclusiv cel
puțin 5000 de persoane anual în Statele Unite, mor din cauza bolii hepatitei
cronice B. [ 32 ]
Factorii prognostici pozitivi
Pacienții care au pierdut antigenul hepatitei B (HBeAg) și la care ADET
virusul hepatitei B (HBV) este nedetectabil au un rezultat clinic îmbunătățit,
caracterizat prin următoarele:
  Rata mai lentă de evoluție a bolii
 Supraviețuire prelungită fără complicații
 Rata redusă de HCC și ciroză
 Ameliorare clinică și biochimică după decompensare
Carcinom hepatocelular
Infecția cronică cu hepatită B este cea mai importantă contribuție la
dezvoltarea a aproximativ 50% din cazurile de carcinom hepatocelular
(HCC) la nivel mondial. [ 34 ] Studiile indică faptul că nivelul de ADN al
virusului hepatitei B (HBV), care indică replicarea virală, este un puternic
predictor pentru ciroză și HCC, indiferent de alți factori
virali. [ 34 ] Aproximativ 9% dintre pacienții din vestul Europei care prezintă
ciroză dezvoltă HCC din cauza infecției cu hepatita B la o monitorizare
medie de 73 de luni. Probabilitatea ca HCC să se dezvolte la 5 ani de la
stabilirea diagnosticului de ciroză la 6%, iar probabilitatea decompensării
este de 23%.
Factorii de risc semnificanți pentru carcinogeneza includ următorii:
 Vârsta înaintată
 Expunerea la aflatoxine
 Alcool
 Coinfecție cu VHC și HDV
 Imunitate
 Genotip
 Mutații core și precore
 Ciroză
 trombocitopenia
Încărcarea virală serică ridicată (adică, replicarea virală) care este
persistent crescută în timp este cel mai de încredere indicator în prezicerea
dezvoltării HCC. [ 35 ]
Chiar prezența anticorpului de bază al hepatitei B (anti-HBc) în absența
antigenului de suprafață al hepatitei B (HBsAg) sau ADN-ului VHB este
legată în mod semnificativ de un risc crescut pentru HCC, deși nu există
recomandări pentru supravegherea HCC în astfel de cazuri, cu excepția
cazului de ciroză este prezent.
Incidența anuală a HCC raportată la Taiwan la pacienții cu infecție cu
hepatită B și ciroză este de 2,8%. SUA estimează că incidența anuală a
HCC la pacienții infectați cu VHB este de 818 cazuri la 100.000 de
persoane.
Mutațiile distincte asociate cu genotipurile diferite de VHB au fost legate de
un risc crescut de a dezvolta HCC. Genotipul C este strâns asociat cu
HCC; aceasta pare a fi legată de o incidență mai mare a mutațiilor de bază
și precore la pacienții cu vârsta de peste 50 de ani cu ciroză și genotipul
C, [ 19 ] în timp ce genotipul B este asociat cu dezvoltarea HCC la pacienții
tineri, care nu sunt nefrotici și în recidiva post-chirurgicală. [ 35 ]
aproximativ o treime din pacienți, ceea ce duce la insuficiență renală
progresivă și necesită terapie de dializă de întreținere.
Considerații de abordare
Vă rugăm să rețineți că instrucțiunile actuale de diagnosticare și de
gestionare a infecției cu virusul hepatitei B (HBV) continuă să
evolueze. Clinicienilor li se recomandă să se refere frecvent la cele mai
recente recomandari.
Evaluarea de laborator a bolii hepatitei B constă, în general, în teste de
enzimă hepatică, incluzând niveluri de alanină aminotransferază (ALT) și /
sau aspartat aminotransferaza (AST), fosfatază alcalină (ALP) și
transpeptidaza gamma-glutamil (GGT), precum și funcția hepatică teste
(LFT) care includ bilirubina serică totală și directă, albumină și măsurarea
raportului internațional normalizat (INR). [ 37 ] Studiile hematologice și de
coagulare includ, de asemenea, un număr de trombocite și un număr
complet de sânge (CBC). Pot fi obținute niveluri de amoniac, dar rezultatele
adesea creează confuzii diagnostice la clinicieni. [ 38 ]
Testele serologice pentru antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) și
anticorpul de bază al hepatitei B (anti-HBc) imunoglobulină M (IgM) sunt
necesare pentru diagnosticul virusului hepatitei acute B
(HBV). [ 1 , 39 , 40 ]  HBsAg este pozitiv atât în infecția cu VHB acut, cât și în
cea cronică; cu toate acestea, prezența IgM anti-HBc este diagnosticarea
unei infecții acute sau recent dobândite. [ 39 ]Anticorpul împotriva HBsAg
(anti-HBs) este produs după o infecție rezolvată și este singurul marker de
anticorpi HBV prezent după vaccinare. Prezența HBsAg și anti-HBc total,
cu un test negativ pentru anti-HBc IgM, indică infecția cronică cu
VHB; absența anti-HBc IgM sau persistența HBsAg timp de 6 luni indică
infecția cronică cu VHB. Prezența anti-HBc singură poate indica o infecție
acută, rezolvată sau cronică sau un rezultat fals pozitiv. [ 39 ]
Pentru a evalua nivelul de infectivitate al pacientului, este esențială
cuantificarea ADN-ului de hepatită (HBV) și trebuie determinată prezența
antigenului hepatitei B și (HBeAg). Într-adevăr, cel mai bun indiciu al
replicării virale active este prezența ADN-ului HBV în ser. Tehnicile de
testare a reacției în lanț a hibridizării sau a reacției în polimerază (PCR) mai
sensibile sunt utilizate pentru a detecta genomul viral în ser, precum și
genotipuri specifice, mutanți rezistenți la nucleozide orale și analogi
nucleotidici și mutații nucleare și precore.
Un rezultat pozitiv sugerează nu numai probabilitatea de hepatită activă, ci
și că boala este mult mai infecțioasă, deoarece virusul se reproduce
activ. [ 40 ]
Testarea ADN-ului HBV este, de asemenea, recomandată atunci când este
suspectat HBV ocult (anti-HBc pozitiv și anticorp negativ la HBsAg [anti-
HBs] și HBsAg) sau în cazurile în care toate testele serologice sunt
negative. [ 41 ]
Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) recomandări
Recomandările AASLD actuale pentru evaluarea inițială a pacienților
pozitivi cu HBsAg sunt rezumate mai jos. [ 37 ]
Toți pacienții
Istoric și examen fizic: evaluați cu atenție următoarele:
 Alcool, metabolice și alți factori de risc pentru infecția cu VHB
 Starea de vaccinare împotriva VHB a pacientului
 Istoric familial de infecție cu VHB și carcinom hepatocelular
 Prezența simptomelor / semnelor de ciroză
Studii de laborator de rutină
 CBC, număr de trombocite; INR
 Niveluri de AST, ALT, bilirubină totală, ALP și albumină
Studii serologice / virologice
 Hepatita B e antigen (HBeAg) / anti-HBe
 Nivelul ADN HBV
 Virus anti-hepatită A (anti-HAV) (pentru a determina nevoia de
vaccinare)
Studii de imagistică / stadializare 
 Ecografie abdominală
 Elastografie tranzitorie controlată prin vibrații (de exemplu,
FibroScan) sau un panou de marcare a fibrozei serice (APRI [indicele
raportului AST-plachetar], FIB-4 [număr de trombocite, ALT, AST,
vârstă] sau FibroTest [gama-2 macroglobulină, gama-2 globulină,
gamma globulină, apolipoproteină A1, gamma-GGT, bilirubină totală])
Selectați pacienți
Studii de laborator de rutină: În stabilirea rezultatelor crescute ale testului
funcției hepatice, obțineți teste pentru a exclude alte cauze ale bolilor
hepatice cronice. Obține niveluri de alfa-fetoproteină (AFP) și GGT.
Studii serologice / virologice
 Genotiparea VHB
 Teste pentru coinfecția cu virusul hepatitei C (VHC), virusul hepatitei
D (delta) (VHC) și / sau virusului imunodeficienței umane (HIV) la
persoane cu risc în vârstă de 13-64 de ani, care nu au fost supuse unui
singur screening 
screening-ul
VHB
În iunie 2014, grupul operativ al Serviciilor Preventive din SUA (USPSTF),
care recomandase anterior împotriva depistării persoanelor asimptomatice
pentru infecția cu VHB, a emis o recomandare în favoarea screeningului
pentru adolescenți asimptomatici, neembarați și adulți cu risc ridicat de
infecție cu VHB, inclusiv următoarele [ 42 , 43 , 44 , 45 ] :
 Cei născuți în țările și regiunile în care prevalența infecției cu VHB
este de cel puțin 2%
  Persoanele născute în Statele Unite care nu au fost vaccinate ca
sugari și ai căror părinți s-au născut în regiuni cu o prevalență ridicată
a infecției cu VHB, cum ar fi Africa sub-Sahariană și sud-estul și Asia
Centrală
 Indivizi HIV pozitivi
 Utilizatori de droguri injectabile
 Bărbați care fac sex cu bărbați
 Contactele casnice ale persoanelor cu infecție cu VHB
Testarea trebuie efectuată cu un test HBsAg urmat de un test de confirmare
autorizat, care neutralizează rezultatele screeningului inițial
reactiv. [ 42 , 43 , 44 , 45 ]
Statele Unite analizează în prezent rezidenții născuți străini pentru infecția
cu VHB dacă țara lor de origine are o prevalență VHB de 2% sau mai
mare. Conform unui model dezvoltat de Eckman și colab., Deși acest prag
de screening este rentabil, un program de screening mai larg cu un prag de
1,3% sau chiar 0,3% prevalență din țara de origine ar fi, de asemenea,
rentabil, sugerând o reconsiderarea politicii actuale. [ 46 ]
Următoarele recomandări de screening sunt din actualizarea de orientare
AASLD 2018 [ 47 ] :
 Efectuați screeningul atât cu antigenul de suprafață al hepatitei B
(HBsAg) cât și cu anticorpul împotriva HBsAg (anti-HBs).
 Persoanele care trebuie supuse screeningului includ toate persoanele
născute în țări care au o seroprevalență HBsAg de 2% sau mai mare,
persoane născute în SUA în zone cu endemicitate ridicată a VHB
(≥8%), femei însărcinate, cele care necesită imunosupresie și specifice
populații cu risc.
 Vaccinarea persoanelor examinate care sunt negative pentru anti-
HBs.
 Deși screeningul de rutină nu este recomandat pentru anticorpul
antigenului de bază al hepatitei B (anti-HBc) pentru a evalua
expunerea anterioară, este un test valoros la pacienții cu HIV; cei care
urmează să primească hepatită C sau anticancerigene și un alt
tratament imunosupresiv sau dializă renală; și în sânge donat (sau,
organe, dacă este posibil).
HCV
Așa cum am menționat anterior, prevalența carcinomului hepatocelular
(HCC) la pacienții cu coinfecție cu VHB și VHC este mai mare decât la cei
cu o infecție unică.
Există unele controverse cu privire la depistarea infecțiilor cu VHC la
adulți. În august 2012, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC)
și-au extins ghidurile de testare existente, bazate pe riscuri, pentru a
recomanda o analiză de sânge de 1 dată pentru infecția cu VHC în boomeri
pentru copii - generația născută între 1945 și 1965, care reprezintă
aproximativ trei sferturi din toate infecțiile cronice cu VHC din Statele Unite -
fără să se constate în prealabil riscul de VHC (vezi Recomandări pentru
identificarea infecției cronice cu virusul Hepatitei C printre persoanele
născute în perioada 1945-1965 .) [ 48 ]
Recomandările au menționat că testarea HCV de 1 dată la populația de
boom pentru copii poate identifica aproape 808.600 de persoane
suplimentare cu infecție cronică; astfel, CDC a recomandat ca toate
persoanele identificate cu VHC să fie examinate și / sau gestionate pentru
abuzul de alcool, urmate de trimitere la servicii preventive și / sau de
tratament, după caz. [ 48 ]
Cu toate acestea, într-o revizuire sistematică a grupului operativ de servicii
preventive din SUA (USPSTF), Chou et al. Au remarcat că, în ciuda
exactității testelor de screening în identificarea adulților asimptomatici cu
infecție cronică cu VHC, strategiile de screening care vizează factori de risc
multipli pot lipsi unii dintre acești pacienți . [ 49 ] Au recomandat investigații
suplimentare pentru a determina efectele diferitelor strategii de screening
de VHC asupra randamentului diagnostic și a rezultatelor clinice.

Obiectivele principale de tratament pentru pacienții cu infecție cu hepatită B (VHB)

sunt prevenirea progresiei bolii, în special la ciroză, insuficiență hepatică și carcinom
hepatocelular (HCC). [ 2 , 37 , 54 ] Factorii de risc pentru progresia VHB cronice includ
următorii [ 2 , 37 , 54 ] :
 Niveluri persistente crescute de ADN de VHB și, la unii pacienți, alanină
aminotransferază (ALT), precum și prezența mutațiilor nucleare și precore
observate cel mai frecvent în infecțiile cu C și D cu genotipul HBV
 Sex masculin
 Vârsta înaintată
 Istoric familial al ÎCC
 Consumul de alcool
 Creșterea alfa-fetoproteinei (AFP)
 Coinfecție cu virusul hepatitei D (delta) (HDV), virusului hepatitei C (VHC) sau
virusului imunodeficienței umane (HIV)
Pentru o prognoză cât mai bună este necesară o abordare sinergică de suprimare a
încărcăturii virale și de stimulare a răspunsului imun al pacientului cu intervenții
imunoterapeutice. [ 33 ] Prevenirea HCC include adesea utilizarea tratamentului
antiviral folosind interferon pegilat (PEG-IFN) sau analogi nucleos (t) ide. [ 34 ]
Infecția cu VHB poate fi auto-limitată sau cronică. [ 39 ] Nu există terapie specifică
pentru persoanele cu hepatită acută B; tratamentul susține. [ 39 ]
În prezent, terapia este recomandată pacienților cu dovezi de boală cronică activă a
hepatitei B (adică, niveluri anormale de aminotransferază, constatări pozitive ale
ADN-ului HBV, hepatită B și antigen pozitivă sau negativă [HBeAg]). Au fost propuși
diverși algoritmi, precum Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului
(AASLD), [ 37 , 55 ] , Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), [ 56 ] Asociația
Pacificului Asiatic pentru Studiul ficatului (APASL), [ 57 ] Asociația canadiană pentru
studiul ficatului (CASL), [ 58 ] Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică
(NICE), [ 59 ] Kuo și Gish, [ 19 ] și Keeffe și colab. [ 60 ]
Recomandări ale Institutelor Naționale de Sănătate
Institutele Naționale de Sănătate (NIH) recomandă terapia nucleos (t) ide pentru
tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică acută, precum și pacienților cirotici
care sunt pozitivi cu ADN cu VHB și celor cu complicații clinice, ciroză sau fibroză
avansată cu ADN seric pozitiv HBV sau reactivarea HBV cronică în timpul sau după
chimioterapie sau imunosupresie. [ 2 ] În plus, imunoglobulina și vaccinarea trebuie
administrate nou-născuților născuți la femei pozitive pentru antigenul de suprafață al
hepatitei B (HBsAg). [ 2 , 41 , 61 ]
În general, pentru pacienții cu anti-hepatită B e antigen (HBeAg) care prezintă dovezi
de boală cronică VHB, se recomandă tratamentul atunci când nivelul ADN-ului VHB
este de sau peste 20.000 UI / mL (10 5 copii / mL) (sau, conform EASL ,> 2.000 UI /
ml [ 56 ] ) și când ALT seric este crescut timp de 3-6 luni. [ 2 , 37 , 54 ]
Pentru pacienții negativi cu HBeAg cu boală hepatită cronică B, tratamentul poate fi
administrat atunci când ADN-ul VHB este de sau peste 2.000 UI / ml
(10 4 exemplare / ml) și ALT seric este crescut (niveluri de ALT> 20 U / L pentru
femei ; 30 U / L pentru bărbați) timp de 3-6 luni.
La pacienții coinfectați cu VHB și HIV, începeți terapia împotriva VHB și administrați
terapia antiretrovirală (ART). [ 41 ]
NIH indică de asemenea că terapia imediată nu este indicată de rutină pentru
pacienții care au următoarele [ 2 ] :
 Hepatita cronică B cu niveluri ridicate de ADN HBV seric, dar niveluri normale
de ALT seric sau activitate redusă pe biopsia hepatică (faza tolerantă la
imunitate)
 Niveluri scăzute ale ADN-ului VHB seric sau deloc detectabil și niveluri
normale ale ALT seric (inactivă cronică infectată / faza replicativă scăzută)
 ADN HBV seric pozitiv, dar nu HBsAg (infecție latentă cu HBV), cu excepția
cazului în care pacientul este supus imunosupresiei
Recomandări ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS)
Ghidul OMS 2015 pentru prevenirea, îngrijirea și tratamentul persoanelor cu infecție
cronică cu hepatită B indică prioritatea tratamentului pentru persoanele de toate
vârstele care au infecție cu hepatită cronică B și dovezi clinice de ciroză
compensată / decompensată (sau ciroză bazată pe APRI [aspartat aminotransferază
(AST) - indicele raportului plachetar] scor> 2 la adulți), indiferent de nivelul lor de
ADN ALT sau HBV, sau de statutul lor de HBeAg. [ 54 ]  (recomandare fermă)
Tratamentul este recomandat adulților cu infecție cronică cu hepatită B fără dovezi
clinice de ciroză (sau pe baza scorului APRI ≤2 la adulți), dar  care au toate
caracteristicile următoare  și indiferent de statutul de HBeAg (recomandare
puternică) [ 54 ] :
 Au mai mult de 30 de ani (în special)
 Au niveluri persistente anormale de ALT
 Aveți dovezi despre replicarea la nivel înalt a VHB (ADN VHB> 20.000 UI /
ml). (Dacă testarea ADN-ului HBV nu este disponibilă, luați în considerare
tratamentul bazat doar pe niveluri persistente anormale de ALT, indiferent de
starea HBeAg. [Recomandare condițională])
La indivizii cu coinfecție cu virusul VHB / imunodeficiență umană (HIV), AASLD
recomandă inițierea ART în (1) toți cei cu dovezi de boală cronică severă a ficatului,
indiferent de numărul de CD4, precum și (2) celor cu un număr de CD4 de 500 celule
/ mm 3  sau mai mici, indiferent de stadiul bolii lor hepatice. [ 54 ] (recomandare fermă)
Cu toate acestea, AASLD nu recomandă  terapia antivirală, indicând că poate fi
amânată, la  persoanele cu toate următoarele  , indiferent de starea HBeAg sau de
vârstă (recomandare puternică) [ 54 ] :
 Nu există dovezi clinice de ciroză (sau pe baza scorului APRI ≤2 la adulți)
 Niveluri ALT persistente normale
 Niveluri scăzute de replicare a ADN-ului VHB (ADN VHB <2.000 UI /
ml). (Dacă testarea ADN-ului HBV nu este disponibil, tratamentul poate fi
amânat la persoanele pozitive cu HBeAg cu vârsta de 30 de ani sau mai mici,
care au niveluri persistente anormale de ALT. (Recomandare condiționată)]
Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) recomandări
Ghidurile 2016 AASLD pentru tratamentul hepatitei cronice B [ 37 ]  , precum și
recomandările selectate din actualizarea de orientare AASLD 2018 privind
prevenirea, diagnosticul și tratamentul hepatitei cronice B [ 47 ]  sunt prezentate mai
jos și în secțiunea Ghiduri .
Adulți cu infecție cu hepatită B cronică imună  (de ex., ALT> de 2 ori peste limita
superioară a  bolii normale [ULN]  sau  semnificativ histologic  și  HBeAg negativ
[ADN VHB> 2.000 UI / mL] sau HBeAg pozitiv [ADN VHB> 20.000 UI / mL])
(recomandări puternice)
Administrați terapia antivirală pentru a reduce riscul de morbiditate și mortalitate
asociate cu infecția cronică a hepatitei B.
Agentul inițial recomandat pentru adulți este PEG-IFN, entecavir sau tenofovir. 
Adulți cu infecție cu hepatita B cronică tolerantă la imunitate  (adică, ULN: niveluri de
ALT ≤30 U / L pentru bărbați și ≤19 U / L pentru femei)
 Nu este recomandată terapia antivirală . (Recomandare fermă)
AASLD sugerează obținerea nivelurilor de ALT cel puțin la fiecare 6 luni pentru a
monitoriza tranziția potențială către hepatita B. cronică imunitară sau activă
(recomandare condițională)
Pentru pacienții selectați mai mari de 40 de ani, AASLD sugerează terapie antivirală
în stabilirea nivelurilor normale de ALT, ADN-ului HBV crescut (≥1,000,000 UI / ml) și
necroinflamare sau fibroză semnificativă pe probe de biopsie
hepatică. (Recomandare condiționată)
Adulți cu hepatită B cronică imun-activă pozitivă cu HBeAg, care seroconvertesc la
anti-HBe pe terapia nucleală (t) ide analogă (NA)  (recomandări condiționale)
După o perioadă de consolidare a tratamentului (tratament ≥12 luni la stabilirea
nivelurilor ALT persistente normale și a ADN-ului HBV seric nedetectabil), luați în
considerare întreruperea terapiei NA la adulții non-circotici HBeAg care
seroconvertesc la anti-HBe în timpul tratamentului cu NA. Dacă terapia antivirală
este oprită, monitorizați pacientul la fiecare 3 luni timp de cel puțin 1 an, pentru
viremie recurentă, erupții ALT, seroreversie și decompensare clinică.
Pentru adulții pozitivi cirrohotici HBeAg care seroconvertesc la anti-HBe pe terapia
NA, AASLD sugerează terapie antivirală nedeterminată datorită potențialului de
decompensare clinică și deces, cu excepția cazului în care există o rațiune puternică
de concurență pentru întreruperea tratamentului. Dacă terapia antivirală este oprită,
monitorizați îndeaproape acești pacienți pentru a afla viremie recurentă, arsuri de
ALT, seroreversie și decompensare clinică.
Adulți cu infecție cronică cu VHB imun-negativă cu HBeAg
AASLD sugerează o terapie antivirală nedeterminată pentru adulții cu infecție cu
hepatită B cronică imun-negativă cu HBeAg, cu excepția cazului în care există o
justificare concurentă pentru întreruperea tratamentului. (Recomandare condiționată)
Dacă terapia antivirală este oprită, monitorizați pacientul la fiecare 3 luni timp de cel
puțin 1 an, pentru viremie recurentă, flăcări ale ALT și decompensare clinică.
Terapia antivirală nu este recomandată persoanelor necircotice care sunt negative cu
HBeAg și care au activitate normală de ALT și viremie la nivel scăzut (<2.000 U / ml;
„hepatită cronică B inactivă”).
Copiii cu infecție cronică cu hepatită B
Pentru copiii cu HBeAg pozitivi cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 18 ani, care au atât
un nivel ALT crescut, cât și un nivel ADN detectabil al VHB, AASLD sugerează
terapie antivirală (IFN-alfa-2b: vârstă ≥1 an; lamivudină, entecavir: vârstă ≥2 an), cu
scopul de a realiza seroconversia susținută de HBeAg. (Recomandare condițională)
Dacă terapia antivirală este oprită, monitorizați copilul la fiecare 3 luni timp de cel
puțin 1 an, pentru viremie recurentă, flăcări ale ALT și decompensare clinică.
Terapia antivirală nu este  recomandată  copiilor pozitivi cu HBeAg cu vârsta de 2 ani
până la 18 ani, care au ALT persistent normal (valoare conservatoare: 30 U / L),
indiferent de nivelul ADN-ului VHB. (Recomandare fermă)
Indivizi cu coinfecție cu VHB și VHC  [ 47 ]
 Testează toți pacienții cu HBsAg pozitiv pentru infecția cu VHC cu testul anti-
VHC.
 Cei cu viremie VHC ar trebui să primească terapie cu VHC.
 Tratamentul cu VHB se bazează pe niveluri de ADN HBV și ALT, așa cum
este indicat în ghidul AASLD HBV pentru persoanele monoinfectate.
 HBsAg-pozitivi: cu risc pentru ADN-ul VHB și ALT, cu terapie HCV-DAA
(antivirală cu acțiune directă); monitorizează nivelul ADN-ului VHB la fiecare 4-8
săptămâni în timpul tratamentului și timp de 3 luni post-tratament pentru
persoanele care nu îndeplinesc criteriile de tratament în conformitate cu
orientările AASLD HBV.
 HBsAgienii negativi, anti-HBc-pozitivi cu VHC: risc redus de reactivare cu
terapia HCV-DAA; monitorizarea nivelurilor ALT la nivelul de bază, finalizarea
tratamentului și în timpul monitorizării; rezerva de testare a ADN-ului HBV și
HBsAg pentru indivizii ale căror niveluri de ALT cresc sau nu se normalizează în
timpul tratamentului sau după tratament
Ingrijiri in spital
Pacienții cu boală hepatită B și insuficiență hepatică fulminantă trebuie internați în
unitatea de terapie intensivă (UCI) și sunt considerați candidați la transplant de ficat
în cazul în care nu se recuperează. Orice pacient cu boală acută HBV trebuie să fie
tratat cu terapie orală de primă linie, cum ar fi tenofovir disoproxil fumarat (TDF) sau
entecavir (ETV).
Pacienții cu hepatită acută trebuie monitorizați cu analize de sânge pentru a
documenta îmbunătățirea biochimică (vezi Workup ).
Consiliere
Recomandările de mai jos provin din actualizarea ghidurilor AASLD 2018. [ 47 ]
HBs Pacienții pozitivi cu AG ar trebui să primească consiliere cu privire la prevenirea
transmiterii VHB către alții.
Muncitorii din domeniul sănătății și studenții care sunt pozitivi cu HBsAg pot continua
cu instruirea sau practica - cu excepția cazului în care jobul lor necesită să efectueze
proceduri predispuse la expunere. În astfel de situații, acești indivizi ar trebui să
solicite consiliere / consiliere de la grupul lor de revizuire a experților instituționali; nu
ar trebui să efectueze proceduri predispuse la expunere dacă nivelul lor ADN VHV
seric este peste 1.000 UI / ml; și pot relua astfel de proceduri dacă ADN-ul lor VHB
scade și este menținut sub 1.000 UI / ml.
În afară de utilizarea precauțiilor universale, nu sunt indicate aranjamente speciale
pentru copiii cu VHB în mediul comunitar (de exemplu, centre de zi, școli, cluburi
sportive, tabere) decât dacă au tendința de a mușca.
Se recomandă persoanelor infectate cu VHB să fie abstinenți sau să-și limiteze
consumul de alcool.
Pentru a preveni dezvoltarea concomitentă a ficatului gras și a sindromului
metabolic, se recomandă persoanelor cu VHB să-și optimizeze greutatea corporală
și tratamentul complicațiilor metabolice (de exemplu, controlul diabetului și
dislipidemiei).
Limitări dietetice
Pacienții cu hepatită acută sau cronică fără ciroză nu au restricții alimentare. Pentru
persoanele cu ciroză decompensată (semne de hipertensiune portală sau
encefalopatie), sunt indicate următoarele limitări alimentare:
 O dietă cu conținut scăzut de sodiu (1,5 g / zi)
 Dieta bogată în proteine (adică proteine din carne albă, cum ar fi pui, curcan
sau pește)
 Restricția de fluid (1,5 L / zi) în cazurile de hiponatremie

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

Hepatita C este o infecție cauzată de virusul hepatitei C (VHC) care atacă
ficatul și duce la inflamații. Organizația Mondială a Sănătății (OMS)
estimează că aproximativ 71 de milioane de persoane au hepatită C
cronică, aproximativ 399.000 decedând din această infecție, în principal din
cauza cirozei și carcinomului hepatocelular. Imaginea de mai jos prezintă
genomul VHC.

Genomul viral al hepatitei

C Cu amabilitatea rețelei de resurse pentru hepatită.
Semne si simptome
Simptomele inițiale ale hepatitei C sunt adesea extrahepatice, implicând cel
mai frecvent articulațiile, mușchii și pielea. Exemplele includ următoarele:
 artralgii
 paresthesias
 mialgii
 pruritul
 Sindromul Sicca
 Neuropatie senzorială
Simptomele caracteristice unor complicații ale bolii hepatice avansate sau
decompensate sunt legate de disfuncția sintetică și hipertensiunea portală ,
cum ar fi următoarele:
 Modificări ale stării mentale ( encefalopatie hepatică )
 Edemă de gleznă și distensie abdominală ( ascită )
 Hematemeza sau melena ( sângerare variceala )
Descoperirile fizice de obicei nu sunt anormale până când se dezvoltă
hipertensiune portală sau boală hepatică decompensată. Semnele la
pacienții cu boală hepatică decompensată includ următoarele:
 Semne de mână: eritem palmar, contractură Dupuytren , asterixis,
leuconychia, clubbing
 Semne ale capului: sclera icterică, irosirea mușchiului temporal,
glanda parotidă mărită, cianoză
 Fetor hepaticus
 Ginecomastia, testicule mici
 Semne abdominale: hernie paraumbilicală, ascită, caput medusae,
hepatosplenomegalie, bruit abdominal
 Edemă de gleznă
 Parul slab al corpului
 Semne ale pielii: păianjen nevi, petechii, excoriații datorate pruritului
Alte manifestări comune extrahepatice includ următoarele:
 crioglobulinemie
 Glomerulonefrita membranoproliferativă
 Purpura trombocitopenică idiopatică
 Lichen planus
 Keratoconjunctivita sicca
 Sindromul Raynaud
 Sindromul Sjögren
 Porphyria cutanea tarda
 Vascularită cutanată necrotizantă
Consultați Prezentare pentru mai multe detalii.
Diagnostic
Studiile de bază generale la pacienții cu hepatită C suspectată includ
următoarele:
  Numărul complet de celule sanguine cu diferențial
 Testele funcției hepatice, incluzând nivelurile de alanină
aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), fosfatază
alcalină, albumină și bilirubină totală și directă
 Viteza calculată de filtrare glomerulară (EGFR)
 Studii ale funcției tiroidiene
 Testele de screening pentru coinfecția cu virusul imunodeficienței
umane ( HIV ) sau virusul hepatitei B (VHB)
 Screening pentru abuz de alcool, abuz de droguri sau depresie
 Testarea virusului hepatitei B (HBV) cu antigenul de suprafață al
hepatitei B (HBsAg) (pentru identificarea coinfecției), precum și a
anticorpului de suprafață (anti-HBs) al hepatitei B și anticorp împotriva
antigenului de bază al hepatitei B (anti-HBc) (pentru dovezi anterioare
infecţie)
 Testarea sarcinii serice la femeile în vârstă fertilă, înainte de inițierea
unui regim de tratament care include ribavirină sau care include agenți
antivirali cu acțiune directă (DAA) fără ribavirină
Testele pentru detectarea infecției cu VHC includ următoarele:
 Testarea anticorpilor cu hepatita C: teste imunologice ale enzimelor
(EIA), teste diagnostice rapide (RDT) și teste de îngrijire (POCT)
 Analize calitative și cantitative pentru ARN VHC (bazat pe reacția în
lanț a polimerazei [PCR] sau amplificarea mediată de transmisie
[TMA])
 Genotizarea VHC
 Testarea serologică (crioglobulinemia mixtă esențială este o
constatare comună)
Biopsia hepatică nu este obligatorie înainte de tratament, dar poate fi
utilă. Unii îl restricționează la următoarele situații:
 Diagnosticul este incert.
 Alte infecții sau boli pot fi prezente.
 Pacientul are un nivel normal de enzimă hepatică și nu are
manifestări extrahepatice.
 Pacientul este imunocompromis.
Consultați Workup pentru mai multe detalii.
administrare
Tratamentul hepatitei acute C a evoluat rapid și continuă să
evolueze. Infecția cu VHC a devenit o boală vindecabilă, deși încă nu există
un vaccin.

Hepatita C este o problemă la nivel mondial. Virusul hepatitei C (VHC) este

o cauză majoră a hepatitei acute și cronice. Organizația Mondială a
Sănătății (OMS) estimează că aproximativ 71 de milioane de persoane au
hepatită C cronică, cu aproximativ 399.000 de oameni care decedează din
această infecție, în principal din cauza cirozei și carcinomului
hepatocelular  (HCC). [ 1 ]
Prevalența infecției cu VHC variază în întreaga lume. De exemplu, Frank și
colab., Au raportat în 2000 că Egiptul a avut cel mai mare număr de infecții
raportate, în mare parte atribuite terapiei antischistosomale parenterale
contaminate. [ 2 ] Aceasta a dus la o prevalență medie a 22% din anticorpii
împotriva VHC la persoanele care trăiesc în Egipt.
În Statele Unite, incidența infecției acute cu VHC a scăzut brusc în ultimul
deceniu, dar prevalența acesteia rămâne ridicată. Conform estimărilor
Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din SUA, 2,7-3,9
milioane de persoane (majoritatea s-au născut între 1945 și 1965) din
Statele Unite au hepatită C cronică, care se dezvoltă la aproximativ 75%
dintre pacienții după infecție acută. [ 3 ] Acest virus este cel mai frecvent
agent patogen transmis în sânge în Statele Unite [ 4 ] și o cauză principală a
morbidității și mortalității, în principal prin dezvoltarea fibrozei hepatice și a
cirozei; persoanele cu infecție cronică trăiesc în medie cu 2 decenii mai
puțin decât persoanele sănătoase. [ 4 ]
Infecția datorată VHC reprezintă 20% din toate cazurile de hepatită acută,
se estimează 30.000 noi infecții acute și 8.000-10.000 de decese în fiecare
an în Statele Unite. [ 5 ] VHC a depășit rapid virusul imunodeficienței umane
(HIV) ca cauză a decesului în Statele Unite. O examinare a aproape 22 de
milioane de înregistrări de decese de peste 9 ani a relevat o rată a
mortalității prin VHC de 4.58 decese la 100.000 de persoane pe an și o rată
a mortalității HIV de 4.16 decese la 100.000 de persoane. Aproape 75% din
decesele prin VHC au avut loc în rândul adulților cu vârsta cuprinsă între 45
și 64 de ani. [ 6 ]
Costurile de îngrijire medicală asociate cu tratamentul infecției cu VHC în
Statele Unite sunt mari. Tratamentul cu un regim de 12 săptămâni de agenți
antivirali VHC poate costa până la 95.000 USD. [ 7 , 8 ] Raportul incremental
cost-eficiență (ICER) pentru agenții antivirali cu acțiune directă (DAAs)
rămâne până la 100.000 USD în toate etapele genotipurilor VHC și
fibrozei. [ 7 , 9 ] Cu o valoare estimată de 2,7-3,9 milioane de persoane care
au infecție cronică, costurile medicamentelor singure ar putea varia de la
257 miliarde USD la 371 miliarde dolari pe an.
Deoarece majoritatea pacienților infectați cu VHC au boli hepatice cronice,
care pot progresa până la ciroză și HCC, infecția cronică cu VHC este una
dintre cele mai importante cauze ale bolii hepatice cronice (vezi imaginea
de mai jos) și, potrivit unui raport al Davis et al. , cea mai frecventă indicație
pentru transplantul hepatic orthotopic (OLT) în Statele Unite. [ 10 ]
 Hepatita C. Cauzele bolilor
hepatice cronice. Cu amabilitatea centrelor americane pentru controlul și
prevenirea bolilor.
Majoritatea pacienților cu infecție acută și cronică sunt
asimptomatici. Pacienții și furnizorii de servicii medicale nu pot detecta
indicații ale acestor afecțiuni pentru perioade îndelungate; cu toate acestea,
infecția cronică cu hepatita C și hepatita cronică activă sunt boli progresive
lent și duc la o morbiditate severă la 20-30% dintre persoanele
infectate. Observarea și integrarea astută a descoperirilor simptomelor,
semnelor și bolilor extrahepatice sunt adesea primele indicii ale infecției
subiacente cu VHC. [ 11 ]
Deși infecția acută cu VHC este de obicei ușoară, hepatita cronică se
dezvoltă la cel puțin 75% dintre pacienți. [ 12 ] (Vezi Prognoza .) Deși
nivelurile enzimelor hepatice pot fi în intervalul de referință, prezența
nivelurilor persistente de HCV-ARN dezvăluie infecție cronică. Probele de
biopsie ale ficatului pot dezvălui boli hepatice cronice. Ciroza se dezvoltă la
20-50% dintre pacienții cu infecție cronică cu hepatită C. În cele din urmă
pot rezulta insuficiență hepatică și HCC (11% -19%).
Fiziopatologie
Virusul Hepatitei C (VHC) este un virus ARN sferic, învelit, monocatenar,
aparținând familiei Flaviviridae, genul Flavivirus . Lauer și Walker au
raportat că VHC este strâns legată de virusurile hepatitei G, dengue și febră
galbenă. [ 13 ] VHC poate produce cel puțin 10 trilioane de particule virale noi
în fiecare zi.
Genomul VHC constă dintr-un singur cadru de lectură deschis și două
regiuni netranslate, foarte conservate, 5'-UTR și 3'-UTR, la ambele capete
ale genomului. Genomul are aproximativ 9500 de perechi de baze și
codifică o singură poliproteină de 3011 aminoacizi care sunt prelucrate în
10 proteine structurale și de reglare (vezi imaginea de mai jos).
 Genomul viral al hepatitei
C Cu amabilitatea rețelei de resurse pentru hepatită.
Țintele naturale ale VHC sunt hepatocitele și, eventual, limfocitele
B. Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea și persistența
răspunsurilor puternice specifice virusului de către limfocitele T citotoxice și
celulele T ajutatoare.
La majoritatea persoanelor infectate, viremia persistă și este însoțită de
grade variabile de inflamație hepatică și fibroză. Rezultatele studiilor
sugerează că cel puțin 50% din hepatocite pot fi infectate cu VHC la
pacienții cu hepatită C cronică.
Clivajul proteolitic al virusului duce la două glicoproteine structurale (E1 și
E2) și la o proteină de bază. [ 14 ] Două regiuni ale proteinei E2, denumite
regiuni hipervariabile 1 și 2, au o rată extrem de mare de mutație, despre
care se crede că ar rezulta din presiunea selectivă a anticorpilor specifici
virusului. Proteina învelișă E2 conține, de asemenea, site-ul de legare
pentru CD-81, un receptor tetraspanin exprimat pe hepatocite și limfocite B
care acționează ca receptor sau coreceptor pentru VHC. Proteina de bază
a VHC este un factor de risc important în dezvoltarea bolilor hepatice; poate
modula mai multe căi de semnalizare care afectează reglarea ciclului
celular, promovarea creșterii celulare, proliferarea celulelor, apoptoză, stres
oxidativ și metabolismul lipidelor. [ 15 ]
Genotipurile
Analiza genomică a VHC cu ajutorul unei secvențări dure a genelor a
multor viruși a dus la împărțirea VHC în șase genotipuri bazate pe
omologie. De asemenea, au fost identificate numeroase
subtipuri. Numerele arabe denotă genotipul, iar literele minuscule denotă
subtipurile pentru omologie mai mică în cadrul fiecărui genotip. [ 12 ]
Diferențele moleculare între genotipuri sunt relativ mari și au o diferență de
cel puțin 30% la nivelul nucleotidelor. Principalul genotip VHC la nivel
mondial este genotipul 1, care reprezintă 40% -80% din toate
izolatele. Genotipul 1 poate fi asociat și cu boli hepatice mai severe și cu un
risc mai mare de carcinom hepatocelular. Genotipurile 1a și 1b sunt
predominante în Statele Unite, în timp ce în alte țări, genotipul 1a este mai
puțin frecvent. Detaliile genotipului sunt următoarele:
 Genotipul 1a apare la 50% -60% dintre pacienții din Statele Unite.
 Genotipul 1b apare la 15% -20% dintre pacienții din Statele
Unite; acest tip este cel mai răspândit în Europa, Turcia și Japonia.
 Genotipul 1c apare la mai puțin de 1% dintre pacienții din Statele
Unite.
 Genotipurile 2a, 2b și 2c apar la 10% -15% dintre pacienții din Statele
Unite; aceste subtipuri sunt distribuite pe scară largă și răspund cel mai
mult la medicamente.
 Genotipurile 3a și 3b apar la 4% -6% dintre pacienții din Statele
Unite; aceste subtipuri sunt cele mai răspândite în India, Pakistan,
Thailanda, Australia și Scoția.
 Genotipul 4 apare la mai puțin de 5% dintre pacienții din Statele
Unite; este cel mai răspândit în Orientul Mijlociu și Africa.
 Genotipul 5 apare la mai puțin de 5% dintre pacienții din Statele
Unite; este cel mai răspândit în Africa de Sud.
 Genotipul 6 apare la mai puțin de 5% dintre pacienții din Statele
Unite; este cel mai răspândit în Asia de Sud-Est, în special în Hong
Kong și Macao.
În cadrul unei regiuni, un genotip specific poate fi, de asemenea, asociat cu
un mod specific de transmitere, cum ar fi genotipul 3 în rândul persoanelor
din Scoția care abuzează de droguri injectabile.
Etiologie
Transmisie
Transfuzia de sânge contaminat cu virusul hepatitei C (VHC) a fost odată
un mijloc important de transmitere a VHC. Cu toate acestea, din 1992,
screeningul sângelui donat pentru anticorpul VHC a redus brusc riscul de
infecție VCV asociată transfuziei. Odată cu apariția unor teste de screening
mai avansate pentru VHC, cum ar fi reacția în lanț a polimerazei (PCR),
riscul este considerat mai mic de 1 la 2 milioane de unități
transfuzate. Testele mai noi au scăzut fereastra după infecție la 1-2
săptămâni.
Persoanele care injectează medicamente ilicite cu ace nesterilice prezintă
cel mai mare risc de infecție cu VHC. În țările dezvoltate, majoritatea noilor
infecții cu VHC sunt raportate la consumatorii de droguri injectabile
(IDU). Cele mai recente sondaje asupra IDU-urilor active din Statele Unite
indică faptul că aproximativ o treime dintre IDU-uri tinere (în vârstă de 18-
30 de ani) sunt infectate cu VHC. [ 16 ]IDU mai în vârstă și foști au, de obicei,
o prevalență mult mai mare (aproximativ 70% -90%) a infecției cu VHC,
atribuită împărțirii acului în perioada anilor ’70 -’80, înainte de o mai bună
înțelegere a riscurilor virusurilor transmise de sânge și implementarea
strategiilor educaționale publice . Riscul suplimentar de a dobândi infecție
cu hepatită C de la consumul de cocaină neinjecționat (snortat sau afumat)
este greu de diferențiat de cel asociat cu consumul de droguri injectabile și
sexul cu partenerii infectați cu VHC. [ 16 ]
Transmiterea VHC către lucrătorii din domeniul sănătății poate apărea prin
vătămări cu ac sau alte expuneri profesionale. Leziunile de la ace în setul
de asistență medicală determină un risc de 3% de transmitere a
VHC. Conform Rischitelli și colab., Însă, prevalența infecției cu VHC în
rândul personalului medical este similară cu cea a populației
generale. [ 17 ] Transmiterea nosocomială de la pacient la pacient se poate
produce prin intermediul unui colonoscop contaminat, prin dializă sau în
timpul intervenției chirurgicale, inclusiv transplantul de organ înainte de
1992.
VHC poate fi transmis prin transmitere sexuală. Cu toate acestea, studiile
asupra cuplurilor heterosexuale cu serostatus discordant au arătat că o
astfel de transmisie este extrem de ineficientă. [ 18 ] O rată mai mare de
transmitere a VHC se observă la bărbații care au relații sexuale cu bărbații
(MSM), în special la cei care practică relații anale neprotejate și au infecție
cu virusul imunodeficienței umane (HIV). [ 19 ]
VHC poate fi, de asemenea, transmis prin tatuare, partajare de ras și
acupunctură. Utilizarea acelor de unică folosință pentru acupunctură, care
este acum practica standard în Statele Unite, ar trebui să elimine această
cale de transmitere. Transmiterea VHC materno-fetală poate avea loc la o
rată de aproximativ 4% -5%. [ 20 ] Alăptarea nu este asociată cu
transmiterea. [ 21 ] Contactul casnic casnic și contactul cu saliva celor
infectați sunt moduri de transmisie ineficiente. Nu se identifică factori de risc
în aproximativ 10% din cazuri.
Epidemiologie
Epidemia de opioide din SUA în creștere și creșterea însoțitoare a
consumatorilor de droguri injectabile (IDU) au contribuit la o creștere de
peste două ori a ratei de incidență anuală a infecției acute cu virusul
hepatitei C (VHC) pe parcursul unui deceniu (2004-2014), incluzând o
creștere de aproape patru ori a injecției de analgezic opioid prescris. [ 22 ]
VHC este cauza principală a hepatitei cronice în Statele Unite. Infecțiile cu
VHC reprezintă 20% din toate cazurile de hepatită acută și mai mult de
40% din toate trimiterile la clinicile hepatice active.
Prevalența generală a anticorpilor anti-VHC în Statele Unite este de 1,8%
din populație. Aproximativ 74% dintre acești indivizi sunt pozitivi pentru
ARN HCV, ceea ce înseamnă că replicarea virală activă continuă să
apară. Astfel, se estimează că 3,9 milioane de persoane sunt infectate cu
VHC și 2,7 milioane de persoane din Statele Unite au infecții
cronice. [ 5 ] Genotipul 1a apare la 57% dintre pacienți; genotipul 1b apare la
17%.
În 2015, au fost raportate 2436 de cazuri de hepatită acă C la Centrele
pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC), dar este probabil o
subreprezentare a numărului adevărat. [ 23 ] Alter și colab . Au raportat că
infecțiile cu VHC reprezintă aproximativ 30.000 de infecții noi și 8.000-
10.000 de decese în fiecare an în Statele Unite. [ 5 ] Dintre noile infecții, 60%
apar în IDU; mai puțin de 20% din cazurile noi sunt dobândite prin expunere
sexuală; iar 10% se datorează altor cauze, inclusiv expunerea profesională
sau perinatală și hemodializă.
Statistici internaționale
La nivel mondial, peste 170 de milioane de persoane au infecție cu virusul
hepatitei C (VHC), [ 27 ] dintre care 71 milioane au infecție
cronică. [ 1 ] Regiunea Mediteranei de Est și Europa au cea mai mare
prevalență (2,3% și, respectiv, 1,5%), alte regiuni având o prevalență
estimată de 0,5% -1,0%. [ 1 ] Jeddah City, Arabia Saudită, are o prevalență
raportată la VHC de 0,38%. [ 28 ]
Rata de prevalență a donatorilor de sânge sănătos este de 0,01% -0,02%
în Regatul Unit și nordul Europei, 1% -1,5% în sudul Europei și 6,5% în
anumite părți din Africa ecuatorială. [ 29 ] Ratele de prevalență de până la
22% sunt raportate în Egipt și sunt atribuite utilizării terapiei
antischistosomale parenterale. [ 2 ]
Diferențe de rasă, sex și vârstă legate de incidență
În Statele Unite, infecția cu VHC este mai frecventă în rândul populațiilor
minoritare, cum ar fi persoanele negre și hispanice, în asociere cu statut
economic și niveluri educaționale mai scăzute. În plus, în Statele Unite,
genotipul 1 este mai răspândit la indivizii negri decât la alte grupuri rasiale.
Disparitatea rasială a fost, de asemenea, raportată la mortalitatea totală la
pacienții cu infecție cu VHC. Un raport național de sănătate și nutriție din
anul 2017 (Raportul național de sănătate și nutriție) III a constatat că având
VHC cronic a fost asociat cu un raport de rata de mortalitate cauzală (2,63
de ori mai mare), comparativ cu HCV negativ. [ 30 ] Cel mai ridicat MRR de a
avea VHC cronic, comparativ cu a fi negativ VHC a fost de 7,48 în rândul
americanilor mexicani, 2,67 în rândul persoanelor albe non-hispanice și
2,02 în rândul persoanelor negre ne-hispanice. Americanii mexicani cu
VHC cronic au avut aproximativ o mortalitate de șapte ori mai mare decât
indivizii cu VHC-negativ. [ 30 ]
Nu există nicio preponderență sexuală cu infecția cu VHC. [ 5 ]
În Statele Unite, 65% dintre persoanele cu infecție cu VHC au vârsta
cuprinsă între 30-49 de ani. Cei care dobândesc infecția la o vârstă mai
tânără au un prognostic ceva mai bun decât cei care sunt infectați mai
târziu în viață. Infecția este neobișnuită la persoanele cu vârsta de 20 de
ani și mai mici, dar este mai frecventă la persoanele mai mari de 40 de
ani. [ 31 , 32 ] Datele sugerează că există o asociere între vârstă și calea de
transmitere, cum ar fi procedurile medicale nesterile, inclusiv vaccinarea și
tratamentul medicamentos parenteral. [ 33 ]
Prognoză
Infecția cu virusul hepatitei C (VHC) este auto-limitată la 15% până la 50%
dintre pacienți. [ 1 , 16 , 34 , 35 ] Într-o revizuire a infecției cu VHC, sa raportat că
infecția cronică s-a dezvoltat la 70% -80% dintre pacienți. [ 12 ] Ciroza se
dezvoltă în termen de 20 de ani de la debutul bolii la 20% dintre persoanele
cu infecție cronică. [ 36 ] Debutul infecției cronice cu hepatită C la începutul
vieții duce adesea la consecințe mai puțin grave. [ 32 , 33 ]Coinfecția cu virusul
hepatitei B (VHB), supraîncărcarea cu fier și deficitul de alfa 1-antitripsină
pot promova evoluția infecției cronice cu VHC către ciroza legată de
VHC. [ 34 , 35 ]
Două studii privind ciroza compensată în Statele Unite și Europa au arătat
că decompensarea a avut loc la 20% dintre pacienți și că carcinomul
hepatocelular (HCC) a avut loc la aproximativ 10% dintre
pacienți. [ 37 , 38 ] Rata de supraviețuire la 5 și 10 ani a fost de 89%, respectiv
79%. HCC se dezvoltă la 1-4% din pacienții cu ciroză în fiecare an, după o
medie de 30 de ani.
Riscul de ciroză și HCC se dublează la pacienții care au dobândit infecție
cu VHC prin transfuzie. [ 39 ] Progresia spre HCC este mai frecventă în
prezența cirozei, alcoolismului și coinfecției cu VHB.
Bellentani et al [ 40 ] și Hourigan et al [ 41 ] au raportat că rata și probabilitatea
progresării bolii sunt influențate de consumul de alcool, imunosupresie, sex,
starea de fier, hepatită concomitentă și vârsta de achiziție.
Într-un studiu observațional al datelor privind registrul clinic HCV Veterans
Affairs (VA) la 128.769 pacienți, McCombs și colab. Au descoperit că cei
care au obținut o sarcină virală nedetectabilă cu VHC aveau un risc scăzut
de morbiditate și moarte hepatică ulterioare. [ 42 , 43 ] Suprimarea încărcăturii
virale a redus riscul pentru evenimente hepatice viitoare cu 27% (de
exemplu, ciroză compensată / decompensată, HCC sau spitalizare legată
de ficat), precum și a redus riscul de deces cu 45% în raport cu pacienții
care nu a realizat suprimarea încărcăturii virale. [ 42 , 43 ]În plus, genotipurile
de rasă / etnie și VHC ale pacientului au afectat riscul de viitoare
evenimente hepatice și deces. Riscul pentru toate evenimentele hepatice și
moartea a fost mai mare la pacienții albi în raport cu pacienții negri, iar cei
cu genotipul 3 cu VHC au avut un risc mai mare pentru toate rezultatele
studiului, comparativ cu pacienții cu VHC genotipul 2 (cel mai mic risc) sau
genotipul 1. [ 42 , 43 ]
Educația pacientului
Pacienților cu infecție cu virusul hepatitei C (VHC) trebuie sfătuiți să se
abțină de la consumul de alcool, deoarece accelerează debutul cirozei și
bolii hepatice în stadiu final. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul
redus, dar prezent, de transmitere către partenerii de sex. În mod optim,
pacienții ar trebui să utilizeze protecția barierei în timpul actului
sexual. [ 44 ] Împărțirea obiectelor personale care ar putea avea sânge pe
ele, cum ar fi periuțele de dinți sau aparatul de ras, ar trebui să fie evitate.
Pacienții cu hepatită C nu trebuie să doneze sânge sau organe. O excepție
este la pacienții cu VHC care necesită transplant hepatic. Arenas și colab.
Au arătat că beneficiarii de transplant hepatic care au primit grefe hepatice
de la donatori pozitivi cu VHC au avut rate de supraviețuire de 5 ani
comparabile cu primitorii care au primit grefe de la donatori negativi cu
HCV. [ 45 ] Având în vedere deficitul de organe și lista lungă de așteptare,
această strategie s-a dovedit sigură și eficientă.
De asemenea, pacienții trebuie să se adreseze unui profesionist din
domeniul sănătății înainte de a lua orice noi pastile cu prescripție medicală,
medicamente fără eliberare sau suplimente, deoarece acestea pot deteriora
ficatul.

Considerații de abordare
Vă rugăm să rețineți că liniile directoare pentru lucrul actual de diagnostic și
gestionarea infecției cu hepatită C (VHC) continuă să evolueze
rapid. Clinicienii sunt sfătuiți să se refere frecvent la Ghidul VHC:
Recomandări pentru testarea, administrarea și tratarea hepatitei C , cele
mai recente recomandări ale Asociației Americane pentru Studiul Bolilor
Ficatului (AASLD) și Societății de Boli Infecțioase din America (ISDA).
Rezoluția spontană a infecției acute cu VHC poate apărea la 15% la 50%
dintre pacienți. [ 1 , 16 , 34 , 35 ] Prin urmare, se recomandă monitorizarea
clearance-ului spontan timp de cel puțin 6 luni înainte de inițierea
tratamentului. Pacienții cu infecție acută cu VHC au o șansă excelentă de a
răspunde la 6 luni de terapie standard cu interferon (IFN). Cu toate acestea,
regimurile care economisesc IFN sunt mai sigure și sunt recomandate în
prezent pentru tratamentul infecției acute cu VHC, precum cu infecția
cronică cu VHC.
Hepatita C a devenit o boală vindecabilă cu utilizarea de agenți antivirali (>
95%). [ 1 ] Tratamentul pentru VHC cronic se bazează pe ghidurile Societății
de Boli Infecțioase din America (IDSA) și Asociațiile Americane pentru
Studiul Bolilor Ficatului (AASLD), în colaborare cu International Antiviral
Society-USA (IAS-SUA). [ 9 , 34 ] Aceste orientări sunt actualizate des.
Liniile directoare AASLD / ISDA au propus anterior că, deoarece toți
pacienții nu pot primi tratament imediat după aprobarea noilor agenți,
trebuie acordată prioritate celor cu cea mai mare nevoie
urgentă. Recomandările includ următoarele [ 34 ] :
 Pacienții cu fibroză avansată, cei cu ciroză compensată, beneficiarii
de transplant hepatic și cei cu complicații extrahepatice severe trebuie
să li se acorde cea mai mare prioritate pentru tratament.
 Pe baza resurselor disponibile, pacienților cu risc ridicat de
complicații legate de ficat și complicații severe hepatite C extrahepatice
ar trebui să li se acorde prioritate mare tratamentului.
  Deciziile de tratament ar trebui să echilibreze reducerea anticipată a
transmisiei față de probabilitatea de a fi reinfecționată la pacienții al
căror risc de transmitere a VHC este mare și la care tratamentul cu
VHC poate duce la o reducere a transmisiei (de exemplu, bărbații care
au relații sexuale cu bărbați cu bărbați, injecție activă consumatorii de
droguri, persoanele încarcerate și cei aflați în hemodializă).
Mai recent, liniile directoare AASLD / ISDA și-au înlăturat tabelele de
prioritate, dar continuă să recomande cu tărie tratamentul tuturor pacienților
cu infecție cronică cu VHC, cu excepția celor cu speranțe de viață scurtate
care nu pot fi rezolvate prin tratament cu VHC, transplant de ficat sau o altă
terapie direcționată. [ 9 ]
Cu excepția femeilor însărcinate, Organizația Mondială a Sănătății
recomandă să fie oferit tratament tuturor persoanelor cu vârsta de 12 ani
sau mai mari diagnosticate cu VHC, indiferent de stadiul bolii lor. [ 50 ]
Inițierea tratamentului mai devreme pentru pacienții cu fibroză în stadiu
inferior poate extinde beneficiile răspunsului virologic susținut (SVR). Într-un
studiu de monitorizare pe termen lung, 820 de pacienți cu METAVIR stadiul
F0 sau fibroza F1 confirmată prin biopsie au fost urmăriți până la 20 de
ani. Rata de supraviețuire de 15 ani a fost semnificativ mai bună statistic
pentru cei care au prezentat SVR (93%), comparativ cu cei al căror
tratament a eșuat (82%) sau pentru cei care au rămas netratați (88%) ( P =
0,003). [ 76 ]
Tratamentul infecției cronice cu VHC are două obiective. Prima este
realizarea eradicării durabile a VHC (adică SVR), care este definită ca
absența persistentă a ARN HCV în ser la 12 săptămâni după finalizarea
tratamentului antiviral. Al doilea obiectiv este prevenirea progresiei către
ciroză, carcinom hepatocelular (HCC) și boală hepatică decompensată care
necesită transplant hepatic.
Într-un studiu prospectiv efectuat pe 158 de pacienți cu infecție cronică cu
VHC și ciroză hepatică care au primit terapii fără interferon cu agenți
antivirali cu acțiune directă (DAA) și 184 pacienți cu VHC cu ciroză hepatică
netratată, riscul pe termen scurt (1,5 ani) pentru HCC novo nu sa
schimbat. [ 77 ]
Terapia antivirală pentru hepatita C cronică trebuie determinată de la caz la
caz. Cu toate acestea, tratamentul este recomandat pe scară largă pentru
pacienții cu valori crescute ale alaninei aminotransferazei (ALT), care
îndeplinesc următoarele criterii [ 6 ] :
 Vârsta mai mare de 18 ani
 Rezultatele testului anticorp HCV pozitiv și ARN HCV seric
 Boală hepatică compensată (de exemplu, fără encefalopatie hepatică
sau ascită)
 Indici hematologici și biochimici acceptabili (hemoglobină cel puțin 13
g / dL pentru bărbați și 12 g / dL pentru femei; număr de neutrofile>
1500 / mm 3 , creatinină serică <1,5 mg / dL)
  Dorința de a fi tratat și de a respecta cerințele de tratament
 Fără contraindicații pentru tratament
Un alt criteriu este constatările biopsiei hepatice în concordanță cu un
diagnostic de hepatită cronică. Cu toate acestea, o biopsie hepatică de
pretratare nu este obligatorie. Poate fi util în anumite situații, cum ar fi la
pacienții cu un nivel normal de transaminază, în special în cei cu
antecedente de dependență de alcool, la care poate exista o mică corelație
între nivelurile enzimelor hepatice și rezultatele histologice.
Suprimarea încărcăturii virale reduce riscul de morbiditate hepatică C și
mortalitate hepatică. Într-un studiu observațional al Veterans Affairs (VA)
HCV date din registrul clinic de la 128.769 pacienți care au cuprins mai mult
de un deceniu, cercetătorii au descoperit că cei care au obținut o sarcină
virală nedetectabilă cu VHC aveau un risc scăzut de morbiditate și moarte
hepatică ulterioare. [ 78 , 79 ]Suprimarea încărcăturii virale a redus riscul pentru
evenimente hepatice viitoare cu 27% (de exemplu, ciroză compensată /
decompensată, HCC sau spitalizare legată de ficat), precum și a redus
riscul de deces cu 45%, în raport cu pacienții care nu au obținut sarcină
virală supresie. Dintre întreaga populație studiată, doar 24% au fost tratate
anterior pentru VHC; dintre acești pacienți, doar 16% (4% din toți pacienții)
au obținut o încărcătură virală nedetectabilă. [ 78 , 79 ]
Rasa / etnia și pacientul genotipuri VHC au afectat, de asemenea, riscul de
viitoare evenimente hepatice și deces. Riscul pentru toate evenimentele
hepatice și moartea a fost mai mare la pacienții albi în raport cu pacienții
negri, iar cei cu genotipul 3 cu VHC au avut un risc mai mare pentru toate
rezultatele studiului, comparativ cu pacienții care au prezentat genotipul
VHC 2 (cel mai mic risc) sau genotipul 1. 
Interferonii și interferonii pegilați
Cele două preparate de interferon recombinant (IFN) cele mai frecvent
utilizate în studiile clinice au fost IFN alfa-2b (Intron-A) și IFN alfa-2a
(Roferon-A), care diferă între ele printr-un singur rezidu de aminoacid. IFN
alfacon-1 (Infergen), sau consensul IFN, este un compus conceput genetic
sintetizat prin combinarea secvențelor de aminoacizi cele mai comune din
toate cele 12 IFN-uri naturale. Roferon-A a fost întrerupt de pe piață în
2007, iar Infergen a fost întrerupt de pe piață în 2013.
Adăugarea de molecule de propilen glicol (PEG) la IFN a dus la dezvoltarea
IFN-urilor de lungă durată, care au o absorbție mai bună susținută, o rată
de clearance mai lentă și o perioadă de înjumătățire mai lungă decât IFN
nemodificată, ceea ce permite mai convenabil o dată pe săptămână.
dozare. FDA a aprobat PEG-IFNs pentru tratamentul hepatitei cronice C.
Două preparate PEG-IFN sunt disponibile pentru tratamentul hepatitei
cronice C. PEG-IFN alfa-2b (PEG-Intron) constă din IFN alfa-2b atașat la
un singur lanț PEG de 12 kd; este excretat de rinichi. PEG-IFN alfa-2a
(Pegasys) este format din IFN alfa-2a atașat la o moleculă PEG ramificată
de 40 kd; este metabolizat predominant de ficat.
Monoterapie IFN în hepatita C acută
Deși cursurile scurte de monoterapie standard IFN introduse în anii 1980 de
Hoofnagle et al, [ 80 ] Davis et al, [ 10 ] și Di Bisceglie et al [ 81 ] au dus la
îmbunătățirea susținută a bolilor hepatice și pierderea virusului în mai puțin
de 10 % dintre pacienți, aceste terapii au fost primele care au vindecat
hepatita cronică virală.
Jaeckel și colab. Au raportat că tratamentul cu IFN alfa-2b a prevenit
infecția cronică la 98% dintr-un grup de 44 de pacienți germani cu hepatită
acută C. [ 82 ] În acest studiu, pacienții au primit 5 milioane U / zi de IFN alfa-
2b subcutanat pentru 4 săptămâni și apoi de trei ori pe săptămână pentru
alte 20 de săptămâni; IFN alfa-2b a fost bine tolerat la toți pacienții, cu
excepția unuia. [ 82 ]
Deoarece are cel mai slab profil de siguranță al tuturor agenților antivirali
VHC, cu câteva excepții, PEG-IFN nu mai este recomandat în regimurile
combinate. Rezoluția spontană a infecției acute cu VHC poate apărea la
15% la 50% dintre pacienți. [ 1 , 16 , 34 , 35 ] Prin urmare, se recomandă
monitorizarea clearance-ului spontan timp de cel puțin 6 luni înainte de
inițierea oricărui tratament.
Interferoni și Ribavirină
Un avans major în tratamentul hepatitei cronice C a fost adăugarea
ribavirinei analoge nucleozidale orale la regimul interferon (IFN). Așa cum
s-a raportat în studiile de referință din 1998 făcute de McHutchison et
al [ 83 ] și Poynard et al, [ 84 ], terapia combinată cu IFN alfa-2b și ribavirină
timp de 6-12 luni a dus la o rată de eradicare susținută de 30% -40%. Cu
toate acestea, pacienții cu genotipul 1 cu VHC care au fost tratați timp de
12 luni au avut un răspuns mult mai puțin favorabil decât pacienții infectați
cu genotipurile 2 și 3 care au primit un tratament de 6 luni.
Terapia PEG-IFN cu ribavirină
Adăugarea ribavirinei la PEG-IFN a prezentat o nouă eră în tratamentul
VHC cronic. Beneficiile terapiei combinate au fost documentate în trei studii
de reper: Manns și colab., În 2001, [ 85 ] Fried et al în 2002, [ 86 ] și
Hadziyannis et al în 2004. [ 87 ]
Manns et al au raportat o rată de răspuns virologic susținută semnificativ
mai mare (SVR) la pacienții cărora li s-a administrat doză mai mare de
PEG-IFN alfa-2b plus ribavirină decât la pacienții cărora li sa administrat
doză mai mică de PEG-IFN alfa-2b plus ribavirină sau la cei care au primit
IFN alfa- 2b plus ribavirina. [ 85 ] Profilele cu efecte adverse în cele trei
grupuri de tratament au fost similare. Analizele secundare au identificat
greutatea corporală și încărcarea virală a ARN HCV sub 1 milion de copii /
ml ca predictori importanți ai SVR. (Vezi imaginea de mai jos.)
 Interferon pefa-2b alfa-2b
plus terapie cu ribavirină pentru hepatita C cronică
Vizualizați galeria media
Fried at alin a constatat că pacienții care au primit PEG-IFN alfa-2a plus
ribavirină au avut o rată SVR semnificativ mai mare decât pacienții care au
primit IFN alfa-2b plus ribavirină (56% vs. 44%) sau PEG-IFN alfa-2a singur
(56% vs 29%). [ 86 ] Ratele SVR la pacienții cu genotip 1 VHC au fost 46%,
36% și, respectiv, 21%, pentru cele trei regimuri.
Hadziyannis și colab. Au raportat că la pacienții infectați cu genotipul HCV
1, 48 de săptămâni de tratament au fost statistic superioare celor 24 de
săptămâni, iar ribavirina în doză standard a fost statistic superioară
ribavirinei cu doze mici. [ 87 ] În acest studiu, 1311 persoane au fost
randomizate la PEG-IFN alfa-2a la 180 mcg / săptămână timp de 24 sau 48
de săptămâni, plus o doză mică (800 mg / zi) sau doză standard bazată în
greutate (1000 sau 1200 mg / zi) de ribavirină. [ 87 ] La pacienții cu
genotipurile 2 sau 3 cu VHC, nu au existat diferențe semnificative statistic
ale ratelor de SVR în cele patru grupuri de tratament.
Într-un studiu al ribavirinei în combinație cu PEG-IFN alfa-2b sau PEG-IFN
alfa-2a pentru tratamentul infecției cronice cu VHC, Ascione și colab. Au
raportat o rată SVR mai mare cu PEG-IFN alfa-2a (68%) decât cu PEG-IFN
alfa-2b (54,4%). [ 88 ] Rata SVR nu a fost diferită statistic la pacienții cu un
ARN HCV inițial de 500.000 UI / ml sau mai mic sau la cei cu ciroză. [ 88 ]
Într-un studiu similar, Rumi și colab. Au raportat că tratamentul cu ribavirină
plus PEG-IFN alfa-2a a dus la o rată SVR semnificativ mai mare decât
ribavirina plus PEG-IFN alfa-2b. Cele două regimuri au prezentat un profil
de siguranță similar. [ 89 ]
Într-un studiu efectuat asupra pacienților co-infectați cu VHC și virusul
imunodeficienței umane (HIV) cu ciroză compensată, Mira și colab. Au
descoperit că SVR la PEG-IFN plus ribavirină au redus semnificativ
incidența decompensărilor legate de ficat și a mortalității
globale. [ 90 ] Probabilitatea decompensării hepatice a fost de 0% la 1 an și
4% la 3 ani pentru pacienții cu SVR, comparativ cu 15% și, respectiv, 32%
pentru pacienții care nu au SVR. Probabilitatea mortalității globale a fost 0%
la 1 an și 4% la 3 ani pentru pacienții cu SVR, comparativ cu 12% și,
respectiv, 20% pentru pacienții care nu aveau SVR. [ 90 ]
În concluzie, tratamentul cu PEG-IFN alfa-2a și ribavirină poate fi
individualizat prin genotip. Pacienții cu genotipul 1 cu VHC necesită
tratament timp de 48 de săptămâni și o doză standard de ribavirină; cei cu
genotipul 2 sau 3 cu VHC par a fi tratați în mod adecvat cu o doză mică de
ribavirină timp de 24 de săptămâni. [ 91 ]
Răspunsul la terapia genotipului HCV 1 (adică realizarea SVR) poate fi
prevăzut prin identificarea polimorfismelor nucleotidice unice (SNP)
localizate în regiunea genei interleukină ( IL ) -28B prin studii de asociere la
nivelul genomului (GWAS). Pacienții cu genotipul CC al IL-28B au un
răspuns mult mai favorabil în comparație cu genotipul CT sau TT (70% față
de 25% -30%). Testarea genotipului IL-28B este, așadar, un instrument util
în managementul pacienților cu terapie combinată cu interferon și
ribavirină. [ 92 ]
Efecte adverse
Efectele adverse sunt comune cu terapia combinată cu IFN și
ribavirină. Aproximativ 75% dintre pacienți prezintă unul sau mai multe
efecte adverse.
Efectele adverse ale IFN includ următoarele:
 Complicații hematologice (adică neutropenie, trombocitopenie)
 Complicații neuropsihiatrice (adică tulburări de memorie și
concentrare, tulburări de vedere, dureri de cap, depresie, iritabilitate)
 Simptome flulike
 Complicații metabolice (adică, hipotiroidism, hipertiroidism, febră de
grad scăzut)
 Complicații gastrointestinale (adică greață, vărsături, scădere în
greutate)
 Complicații dermatologice (adică alopecie)
 Complicații pulmonare (adică, fibroza interstițială)
Efectele adverse ale ribavirinei includ următoarele:
 Complicații hematologice (adică, anemie hemolitică )
 Complicații de reproducere (adică, defecte de naștere)
 Complicații metabolice (adică guta)
Din cauza riscului de complicații de reproducere cauzate de ribavirină, se
recomandă ca pacienții și partenerii lor să nu rămână însărcinate în timp ce
fie se află în terapie, cât și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului. [ 9 ]
Factorii de creștere, cum ar fi factorul de stimulare a granulocitelor (GSF) și
eritropoietina, sunt frecvent utilizați pentru a contracara efectele
hematologice adverse ale IFN și respectiv a ribavirinei. În ciuda rezultatelor
primitoare încurajatoare raportate de Afdhal et al [ 93 ] și Van Thiel et al [ 94 ] ,
datele privind eficiența costurilor care susțin utilizarea de rutină a acestor
agenți ca mijloc de a evita reducerea dozei de IFN și ribavirină sunt
insuficiente.
În noiembrie 2012, FDA a aprobat eltrombopag (Promacta), un agonist al
trombopoietinei orale, pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienții cu
hepatită C cronică, pentru a permite inițierea și menținerea terapiei bazate
pe IFN. Aprobarea sa bazat pe rezultatele din faza 3 E  ltrombopag la
I N  itiate și de a menține interferon A  ntiviral Tratamentul la B  Subiecți
enefit cu înrudit Hepatita C L  Iver diseas E  (ENABLE) 1 și 2 studii, care
a aratat redus eltrombopag semnificativ timpul prima reducere a dozei de
IFN comparativ cu placebo. [ 95 , 96 ]
Din această cauză, a fost observată o îmbunătățire semnificativă a
răspunsului virologic în grupul eltrombopag comparativ cu placebo. Aceste
studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, multicentri, au înscris
în mod colectiv 1521 de pacienți cu număr de trombocite sub 75.000 /
mcL. ENABLE 1 a utilizat PEG-IFN alfa-2a plus ribavirina pentru
tratamentul antiviral și ENABLE 2 a utilizat PEG-IFN alfa-2b plus ribavirina.
La pacienții cu risc de depresie sau care dezvoltă depresie în timpul
tratamentului, orice antidepresiv este mai bun decât niciunul. Deoarece
dovezile disponibile sugerează că toți antidepresivele vor avea efect,
Schaefer și colab. Au raportat că tratamentul trebuie individualizat pe baza
profilului de efecte adverse, a interacțiunilor medicament-medicament și a
considerațiilor generale (de exemplu, viteza de debut, eficacitatea). [ 97 ]
Oboseala este frecventă la pacienții cu hepatită C cronică, dar este
asociată slab cu parametrii biochimici. Răspunsul susținut este însoțit de
îmbunătățirea substanțială a oboselii. [ 98 ]
Cu disponibilitatea unor agenți de acțiune directă mai noi (DAA) și datorită
profilului de siguranță slab al PEG-IFN, PEG-IFN nu mai este recomandat
în regimurile combinate. Cu toate acestea, în setările cu resurse limitate,
PEG-IFN alfa-2a continuă să aibă un rol în managementul VHC acut și
cronic, precum și la cei cu boală renală în stadiu final și la persoanele care
nu au acces la sau la care nu sunt candidați la terapia DAA. [ 99 ]
Ribavirina continuă să fie utilizat în combinație cu sofosbuvirul singur sau
cu alte combinații.

Agenți antivirali cu acțiune directă (DAA)

În mod relativ recent, mai mulți agenți antivirali au fost dezvoltați pentru a
viza în mod specific diverse site-uri de replicare virală a hepatitei C
(VHC) Similar medicamentelor antiretrovirale, acești agenți au fost aprobați
de FDA în diferite combinații pentru a întrerupe replicarea VHC pe diferite
site-uri, cu raporturi de răspuns virologic (SVR) susținute între 90% -95% la
pacienții tratați față de 40% -55% la acei completarea tratamentului cu
interferon pegilat cu terapie duală (PEG-IFN) plus ribavirină. [ 100 ] Cu toate
acestea, clinicienii ar trebui să fie conștienți de faptul că substituțiile
asociate cu rezistența de referință (RAS) pot afecta răspunsul la tratament
la agenții antivirali cu acțiune directă (DAAs), în special rezistența NS5A de
bază la pacienții cu DAA-naïve HCV. [ 101 ]
Agenții disponibili în prezent și site-urile lor vizate sunt prezentate mai jos.
NS3 / 4 care inhibă proteaza vizând
 Simeprevir
 Paritaprevir
 Grazoprevir
 Glecaprevir
NS5B care vizează inhibitori de polimerază
 Nucleotidă: Sofosbuvir
 Nucleotide: Dasabuvir
Agenți de direcționare NS5A
 Ledipasvir
 Ombitasvir
 Elbasvir
 Velpatasvir
 Pibrentasvir

Descurajarea / Prevenirea
În prezent, nu există produse disponibile pentru a preveni infecția cu virusul
hepatitei C (VHC). Dezvoltarea imunoprofilaxiei pentru această boală se
dovedește dificilă; nu a fost demonstrat un răspuns imun neutralizant
eficient.
Pacienții cu hepatită C ar trebui să fie sfătuiți să se abțină de la consumul
de alcool; trebuie, de asemenea, sfătuiți să utilizeze protecția barierei în
timpul actului sexual. Screeningul pacienților cu risc ridicat și inițierea unui
tratament adecvat poate scădea prevalența cirozei și carcinomului
hepatocelular (HCC).
Într-un studiu prospectiv în curs de prevenire a infecției cu VHC la
consumatorii de droguri injectabile, cercetătorii au recomandat șase măsuri
care pot fi utilizate pentru a preveni răspândirea hepatitei C [ 140 , 141 ] :
 Reducerea riscului de la echipamentele auxiliare de preparare a
medicamentelor, cum ar fi recipientele, apa de clătire și filtrele, pe
lângă seringile partajate
 Utilizarea unui nou test rapid la punctul de îngrijire care oferă
rezultate în 20 de minute; poate detecta infecția înainte de apariția
seroconversiei și, împreună cu consiliere, poate ajuta la transmiterea
tulpinii
 Abordarea contextelor sociale și relaționale de injectare poate
încuraja persoanele neinfectate să ia măsuri de precauție atunci când
injectează droguri cu parteneri sexuali infectați
 Încurajarea „luării unei pauze” de la medicamentele injectabile
  Dezvoltarea de modele care să ghideze furnizarea de noi strategii de
prevenire, inclusiv abordări deja disponibile, cum ar fi creșterea
disponibilității seringii și strategii viitoare, cum ar fi antivirale cu acțiune
directă, care pot fi utilizate în mod profilactic, precum și vaccinuri
 Combinarea intervențiilor în moduri sinergice, cum ar fi schimbul de
ac și programele de întreținere cu metadonă
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă oferirea și asigurarea
accesului la terapia de substituție a opioidelor tuturor persoanelor
dependente de opioide din populațiile cheie. [ 50 ]