42.

Hepatita cronica

#Esential
 Infectie cronica cu VHB, VHC, VHD pentru mai mult de 3-6 luni
 Diagnosticul se stabileste prin cautarea Ac si nucelului viral (ADN/ARD)

ciroza hepatica este definita ca necro-inflamatia cronica a ficatului (>3-6 luni), demanstrata prin
persistenta transaminazelor crescute sau modificari histologice hepatice.

Cauzele de hepatita cronica includ

1. VHB, VHC, VHD, precum si

2. hepatitele autoimune,
3. steatohepatita alcoolica sau non-alcoolcia,
4. anumite medicamente (izoniazida, nitrofurantoin),
5. boala Wilson
6. deficit de alfa 1 antitripsina
7. boala celiaca (rar)

Mortalitatea din hepatita cronica VHB si VHC este in crestere. Hepatita cronica este impartita in functie
de etiologie, de gradul hipertensiunii portale, periportale si inflamatia lobulara (minima, mica, moderata
si severa) si infunctie de gradul fibrozei (fara fibroza, mica, moderata, severa, ciroza). In absenta cirozei
pacientii sunt de obiecei asimptomatici sau au simptome minime nespecifice.

Hepatita cronica B si hepatita cronica D

Clinic si diagnostic

Hepatita B cronica afecteaza 400 mil persoane in lumea intreaga ( zone endemice includ Asia, Africa sub-
Sahariana). Este o continuarea a infectiei acute cu VHB sau e diagnosticata in uram infectiilor repetate cu
Ag HBs pozitiv si transaminaze crescute.

Exista 4 faze ale infectiei cu VHB recunoscute:

1. faza imuno-toleranta
2. faza eradicare imuna (imune-clearance)
3. statutul de purtator cu Ag HBs inactiv
4. faza de reactivare a hepatitei B cronice

1. In faza de imuno toleranta Ag HBs si ARN VHB sunt prezenti in sange, ceea ce indica o replicare
virala activa si transaminazele sunt normale cu putin necro-inflamatie hepatica. Faza este frecventa

1
 la copii la care sistemul imun nu reuseste sa raspunda la VHB. Cei care sunt in faza de imuno-
toleranta si cei care se infecteaza mai tarziu in viata pot intra in faza 2.
2. Faza de eradicare imuna : transaminaze crescute iar necro-inflamatia este prezenta, riscul de
progresie catre ciroza este de 2-5.5%/an si riscul de progresie catre carcinom hepatocelular este
>2%/an la cei cu ciroza; Ac anti-HBc IgM sunt prezenti la 70% din pacienti.
3. Statutul de purtator cu Ag HBs inactiv apare cand exista o imunatatire a profilului biologic si cand
apare eradicarea imuna. Dispare AgHBe si viremia se reduce (<20 000ui/mL), apar Ac anti-HBe si
genomul VHB se integreaza in genomul gazdei in hepatocitele infectate. Pacietnii din aceasta faza
un un risc scazut de ciroza si de hepatocarcinom; cei cu transaminaze normale uneori au afectare
histologica hepatica semnificativa in special cei cu AgHBs prezent.
4. Faza de reactivare a hepatitei B cronice Hepatita cronică VHB cu AgHBe negativ poate să urmeze
după seroconversia însange a AgHBe în timpul fazei de activare imună sau poate să apară după
câţiva ani sau uneori zeci de ani în care pacientul a fost în faza de purtător. Reprezintă o fază de
activare imună tardivă în cursul istoriei naturale. Este caracterizată de perioade de reactivare cu
valori fluctuante ale viremiei şi transaminazelor şi proces inflamator activ hepatic. Aceste persoane
prezintă virioni cu mutaţii la nivelul anumitor nucleotide şi se află în două situații: ori nu exprima
niveluri de AgHBe ori exprimă niveluri foarte reduse de AgHBe. Această fază este asociată cu o rata
mică de clearance spontan. Este foarte important de a deosebi această etapă de faza de purtător
inactiv în care există de asemenea negativitate AgHBe însă riscul de evoluţie spre ciroză este mult
mai redus. Factori de risc ascociati sunt : varsta inaintata, sexul masculin, consumul de alcool, tutun,
genotipul C si co-infectia VHC sau VHD. Co-infectia cu VIH este de asemenea frecvent asociata cu
ciroza cand CD4 sunt scazute.

Hepatita D acuta suprapusa peste infectia cronica cu VHB poate evolua catre hepatita cronica severa cu
progresie rapida catre ciroza si poate fi fatala. Pacienti cu hepatita B+D cu evolutie indelungata de obicei
au ciroza inactiva si un risc crescut de decompensare si carcinom hepatocelular. Diagnosticul este
confirmat de prezenta Ac anti-VHD si AgHD (sau viremie) in ser.

Diagnostic și stadializare

Pacienţii cu infecţie VHB trebuie stadializați înainte de începerea tratamentului. Se recomandă de

asemenea ca rudele de gradul întâi şi partenerii sexuali ai pacienţilor cu infecţie cronică VHB să fie
testaţi şi să fie vaccinaţi dacă nu prezintă markeri pentru infecţie. Evaluarea pacientului cu infecţie VHB
ar trebui să includă:

 Evaluarea severităţii afectării hepatice prin evaluarea transaminazelor, fosfatazei alcaline,

bilirubinei, lectroforezei proteinelor serice, evaluarea hemogramei şi a timpilor de coagulare,
precum şi efectuarea unei ecografii hepatice.
 Evaluarea viremiei este esenţială pentru decizia de tratament; ar trebui exprimată în unităţi pe
ml pentru a asigura compatibilitatea diverselor rezultate.
 Evaluarea gradului de necroinflamație şi fibroză hepatică cu ajutorul biopsiei hepatice. Utilizarea
markerilor neinvazivi pentru evaluarea fibrozei şi activităţii necro-inflamatorii tinde să substituie
necesitatea biopsiei în majoritateațărilor, în special în Europa.

2
  Este esenţială excluderea altor cauze de afectare hepatică cum ar fi coinfecția cu VHD, VHC şi
sau HIV. Pacienţii cu infecţie cronică ar trebui testaţi pentru prezenţa anticorpilor împotriva
hepatitei cu virus A şi ar trebui vaccinaţi dacă sunt seronegativi. Este necesară evaluarea
comorbidităților cum ar fi alte cauze de afectare hepatică: consumul de alcool, afectarea
autoimună, steatoza sau steatohepatita.

Tratament

Obiectivele tratamentului se referă la ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuirii prin prevenirea

progresiei către ciroză, decompensare hepatică și carcinom hepatocelular. Aceste obiective pot fi atinse
în condiţiile obţinerii unei supresii persistente a replicării virale. Infecţia VHB cronică nu poate fi complet
eradicată din cauza persistenţei ADN-ului covalent circular care este integrat în nucleul hepatocitelor
infectate. Aceasta poate explica reactivarea VHB la persoane în diverse situaţii, mai ales la persoanele
imunosupresate. În plus, integrarea VHB în genomul gazdei favorizeazăprocesele de oncogeneza şi
apariţie a carcinomului hepatocelular. Tratamentul tebuie să asigure un grad înalt de supresie virală care
va determina remisie biochimică şi ameliorare histologică precum şi prevenirea complicaţiilor.
Endpointul ideal este clerance-ul AgHBs care nu este frecvent întâlnit cu terapiile actuale. În lipsa
acestuia, scopul este menţinerea supresiei virale.

Pacienti cu replicare virala activa (AgHBe si viremie >20 000 UI/mL, transaminaze marite) pot fi tratati cu
analogi de nucleoside sau nucleotide sau cu peginterferon.

Analogi de nucleotide sau nucleozide sunt preferati pentru ca sunt mai bine tolerati si poti fi
administrati oral. Pt pacienti cu Ag HBe negativ valoarea viremie de la care se trateaza este de >2 000
ui/mL . Daca viremia are o valoare >2 000ui/mL dar ALAT sunt normale se poate considera tratarea
pacientilor cu varsta de 35-40 ani cu biopsie hepatica care evidentiaza fibroza moderata/mare (stadiile
2-4). Scopul terapiei este de a reduce si amentine viremia la cea mai mica valoare posibila, ducand astfel
la normalizarea ALAT si ameliorarea aspecutlui histologic. Un alt obiectiv al tratamentului la pacientii cu
AgHBe pozitiv este seroconversia la Ac anti-Hbe iar unii pacienti negativeaza AgHBs. Tratamentul se
opreste de obicei la 6-12 luni dupa seroconversia AgHBe la Ac anti-Hbe. Necesita terapie de lunga
durata pacientii care :

 pacienti care fac seroconversia la AgHBe dupa intreruperea tratametnului si au o crestere a

viremiei si o recurenta a hepatitei active
 cand nu apare seroconversia.
 Toti pacientii cu AgHBe negativ si hepatita cronica B

Analogii de nucleotide si nucleozide disponibili – ENTECAVIR, TENOFOVIR, LAMIVUDINA, ADEFOVIR si

TELBIVUDINE – difera in ceea ce priveste eficacitatea si gradul de rezistenta; pacienti cu AgHBe pozitiv
fac seroconversia in 20% din cazuri la 1 an, cu o rata de conversie mai mare asociata cu ttt mai
indelungat.

3
Prima linie de ttt oral preferata este ENTECAVIR si TENOFOVIR.

Entecavir are rareori rezistente, cu exceproia pacientilor deja rezistenti la Lamivudina. Doza zilnica
recomandata este de 0.5mg oral pt pacientii fara rezistenta la Lamivudina si 1mg/zi pentru cei cu
rezistenta la Lamivudina cunoscuta. Ameliorarea histologica se constata in 70% din opacientii cu viremie
nedetectabila in urma tratamentului. RA : acidoza lactica daca este folosit la pacientii cu ciroza
decompensata.

Tenofovir este la fel de eficient si e folosit k prima linie de ttt sau cand exist o rezistenta la analogii de
nucleozide. Are o rata de rezistenta scazuta cand e folosit ca terapie initiala.Folosirea pe termen lung
poate determina cresterea creatininei si scaderea fosfatului seric (sindrome Fanconi-like), care este
reversibila la intreruperea ttt.

Primul analog de nucleoside a fost LAMIVUDINA 100mg/zi oral. La sfarsitul primului an de TTT 15-30%
dintre pacientii tratati aveau o recadere datorita unei mutatii a genei polimerazei AND VHB care da
reziztenta la Lamivudina.Reziztenta la Lamivudina ajunge la 70% dupa 5 ani de TTT; din aceste motive
Lamivudina nu mai e considerata traament de prima intentie.

ADEFOVIR dipivoxil este activ in cazul tipurilor salbatice si a celor rezistente la Lamivudina, dar este cel
mai putin potent dintre agentii orali. Doza standard este de 10mg /zi timp de 1 an. Doar un numar mic
de pacienti tratati intra in remisie, iar terapia pe termen lung este deseori necesara.Rezistenta la
Adefovir este mai putin intalnita, dar la 5 ani de tratament 29% dintre pacietni sunt rezistenti. Paceitnii
cu patologii renale asociate au risc crescut de nefrotoxixcitate dat Adefovirului.

TELBIVUDINA, doza zilnica de 600mg oral, este mai potenta decat lamivudina sau Adefovir. Reziztenta la
acest medicametn se poate dezvolta, mai ales la pacientii deja rezistenti la Lamivudina si cei cu creatin-
kinaza crescuta.

Alti agenti antivirali sunt in studiu, la fel si startegiile cu mai multe medicamente.

Analogii de nucleotide si nucleozide sunt bine tolerati chiar si de pacientii cu ciroza decompensati si pot
fi eficienti la pacientii cu hepatita B rapid progresiva (hepatita colestatica fibrozanta). Dupa transplantul
de organ. Desi terapia cu acesti agenti duce la ameliorare biologica, virologica si histologica a pacientilor
cu Hepatita B cu AgHBs negativ si viremie > 10 la a 4 copii/mL, recidivele sunt frecvente la intreruperea
terapiei si tratamentul pe termen lung este deseori necesar. Utilizarea unui alt antiviral dupa
dezvoltarea rezistentelor la primul este deseori eficienta. Folosirea combinata de peginterferon si
analogi de nucleotide sau nucleozide inca nu si-a demonstrat eficacitatea in comparatie cu utilizarea
doar unei clase.

Analogii de nucleoside sunt recomandati si pt purtatorii inactivi de VHB inainte de initierea terapiei
imunosupresoare sau chimioterapiei pt a preveni reactivarea.

Pacientii infectati cu VHB si HIV, e recomandat ttt antiretroviral inclusiv 2 medicamente active pe
ambele virusuri (eg : Tenofovir + Lamivudina sau Emtricitabina).

4
Telbivudine si Tenofovir sunt clasate in categia B de medicamente pt sarcina. Lamivudina e in categoria
C, adica poate fi utilizata in timpul sarcinii la femeile cu infectie HIV. Terapie antivirala care incepe in al
3-lea trimestru de sarcina e recomandata pt gravidele cu viremie > 200 000UI/ML pt a reduce viremia in
timpul nasterii.

Peginterferonul alfa 2a este o alternativa la terapia orala. 180µg sc o data pe saptamana timp de 48 de
saptamani duce la normalizarea transaminazelor, disparitia AgHBe si normalizarea viremie, aparitia Ac
anti-HBe si creste supravietuirea la 40% pt pacientii tratati.

Un raspuns mai bun au pacientii care :

- Viremie mica
- Transaminaze mari
- Pacienti infectati cu genotip A

Recidivele sunt neobisnuite la cei care raspund la ttt.

Este o optiune pt a evita ttt de lunga durata cu agenti orali, in special la tinere care doresc sa raman
insarcinate.

Pacientii cu Hepatita cronica B cu AgHBe negativ raspund cam 60% dupa 48 sapt de tratament, dar
raspunsul poate sa nu fie durabil dupa oprirea ttt.

Raspuns slab in cazul pacientilor co-infectati HIV.

Peginterferonul alfa 2b (1.5 µg/kg/ sapt timp de 48 de saptamani) poate duce la normalizarea
transaminazelor, ameliore histologica si negativare ARN VHD in 20-50% din cazurile de hepatita croncia
D, dar recidivele apar si toleranta este slaba. Analogii de nucleotide si nucleozide nu sunt eficienti in
tratamentul hepatitei D cronice.

Prognostic : evolutia hepatitei cronice B este variabila. Sechelele includ : ciroza, insuficient ahepatica si
carcinom hepatocelular.

Mortalitatea la 5 ani este de

 0-2% pt cei fara ciroza,

 14-20 % pt ciroza compensata
 70-86% pt cei cu ciroza decompensata.

Riscul de ciroza si carcinom hepato-clular se coreleaza cu viremia, iar obiectivele TTT sunt de a diminua
ARN VHB < 300 copii/mL

VHB genotip C este asociat cu un risc mai mare de ciroza si de carcinom hepatocelular.

TTT antiviral la cei care raspund imbunatateste prognosticul, previne/ duce la regresia cirozei, si scade
frecventa complicatiilor hepatice.

5
 Hepatita cronica VHC

Clinic si diagnostic

Hepatita cronica C se dezvolta in pana 85% din cazurile hepatita acuta C. Nu se distinge clinic de alte
hepatite cronice si este una dintre cele mai frecvente cauze. In lume exista 170 milioane persoane
infectateVHC. In ~ 40% din cazuri transaminazele sunt persistent normale.

Diagnosticul este confirmat de prezenta Ac anti-VHC. In cazurile rare cand se suspecteaza hepatita C dar
Ac anti-VHC sunt negative se detecteaza viremia.

Progresia catre ciroza are loc in 20% din cazuri la 20 de ani, cu risc mai mare pt

 barbati,
 consumatori de alcool (>50g/zi) si
 cei care s-au infectat dupa varsta de 40 de ani.

Rata de progresie a fibrozei se accelereaza dupa varsta de 50 de ani.

Pacientii imunosupresati progreseaza mai rapid catre ciroza decat imuno-competentii.

Fumatul, canabisul si steatoza hepatica favorizeaza progresia fibrozei, dar consul de cafea pare sa
inceatineasca acest proces.

Pacientii cu hepatita cronica C si transaminaze persistent normale au o progresie inceata/moderata

catre ciroza, ciroza eprezenta in 10% din cazuri.

Tratament

Este luat in considerare la pacientii cu varsta sub 70 ani cand fibroza hepatica (la biopsie) este moderata
 severa. Biopsia poate fi evitata la persoanele care au VHC genotip 1 cu FibroTest ( markeri biologici,
varsta , sexul pacientului :alfa 2 macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, GGT, bilirubina
totala, ALAT) sugereaza absenta fibrozei. La pacienti cu VHC genotip 2 sau 3 biopsia poate fia manata pt
ca rata de vindecare este mai mare.

Incepand cu 1990 terapia pt VHC este o combinatie intre PEGINTERFERON + RIBAVIRINA.

La 24 saptamani de tratament viremia nedetectabila la 45% din pacienti cu genotip 1 si 70-80% la cei cu
genotip 2 sau 3. Rata de vindecare este mai mica la cei cu fibroza avansata, viremie foarte mare, consum
alcool, co-infectie HIV, obezitate, rezistenta la insulina, steatoza severa si deficit de vitamina A sau D.

# VHC genotip 1 : au raspuns mai bun la tratament, daca la terapia cu peginterferon + ribavirina se
adauga TELPREVIR sau BOCEPREVIR (care sunt inhibitori serici de proteaze); 75% raspuns.

# VHC genotip 2 sau 3 fara ciroza si cu viremie mica durata recomandata de tratament peginterferon +
ribavirina (800mg/zi) este de 24 saptamani. Pt cei cu viremie mare (400> UI/mL) 48 saptamani; doza de
ribavirina se stabileste in functie de kg.

6
PEGINTERFERONUL este contraindicat la gravide , femei care alapteaza, cei cu ciroza decompensata, cu
citopenie, afectiuni psihiatrice severe, boli autoimune, imposibilitatea de autoadministrate.

RIBAVIRINA : utilizarea ei impune contraceptie +++ pana la 6 luni dupa oprirea tratamentului datorita
efectului teratogen la animale. Ar trebui utilizata cu precautie la persoanele > 65 ani.

La pacietni cu insuficienta renala cronica dozele de ribavirina si peginterferon trebuie redue.

Prognostic : hepatita C cronica poate fi silentioasa, poate evolua catre ciroza sau carcinom
hepatocelular. Genotipul 1 este asociat cu un risc mai mare de carcinom hepatocelular.

####Criterii de includere în tratament:

Biochimice:
ALT > N
Virusologice:
AcHCVc-IgM pozitivi
ARN VHC pozitiv

Schema de tratament

 Interferon pegylat α-2a 180μg/săptămână + ribavirină:

o 1000mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200mg/zi la greutate corporală > 75 kg.
pe o durată de 24 de săptămâni.

 Interferon pegylat α-2b 1,5μg/kgc/săptămână + ribavirină:

o 1000mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200mg/zi la greutate corporală > 75 kg
pe o durată de 24 de săptămâni cu monitorizarea ARN-VHC la 4, 12, 24 şi 48 de săptămâni

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHC – PACIENŢI NAIVI

1.1. HEPATITA CRONICĂ CU VHC

Criterii de includere în tratament:

 Biochimic:
o ALT normale sau crescute;
 Virusologic:
o ARN-VHC detectabil.
 Histologic:
o Puncţie biopsie hepatică , Fibromax cu: A ≥1, F ≥1 şi / sau S≥1, Fibroscan> 1
• Vârsta

7
 o ≤65 ani.
o >65 ani se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi**

** Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:

o Boli neurologice
o Boli psihice (demenţă, etc.)
o Diabet zaharat decompensat
o Boli autoimune
o Boala ischemică coronariană sau inscuficienţa cardiaca severă necontrolată
o Afecţiuni respiratorii severe,necontrolate
o Hb < 11g/dl
o Număr de leucocite < 5.000 /mm3
o Număr de PMN < 1.500 /mm3

Schema de tratament

 Interferon pegylat α2a 180μg/săptămână + ribavirină:

o 1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg
sau

 Interferon pegylat α2b 1,5μg/kgc/săptămână + ribavirină:

o 1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg

Evaluarea răspunsului la tratament

Definiţii ale răspunsului la tratament:

1. RVR (Rapid Virologic Response / Răspuns Viral Rapid) = negativarea ARN – VHC după 4 săptămâni de
terapie
2. EVR (Early Virologic Response / Răspuns Viral Precoce) = negativarea sau scăderea ≥ 2 log10 a ARN –
VHC după 12 săptâmâni de terapie
3. Non Response (Lipsa de răspuns) = scăderea ARN – VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de tratament
4. Slow Response (Răspuns Lent) = negativarea ARN – VHC la 24 de săptămâni de tratament
5. EOT (End of Treatment Response / Răspuns Viral la Sfârşitul Tratamentului) = ARN – VHC
nedetectabil la sfârşitul tratamentului.
6. SVR (Sustained Virologic Response / Răspuns Viral Susţinut) = ARN – VHC nedetectabil la 24
săptămâni după terminarea terapiei
7. Breaktrough = ARN – VHC detectabil în cursul tratamentului, după obţinerea EVR
8. Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN –VHC după obţinerea răspunsului viral la sfârşitul
tratamentului

8
Răspunsul iniţial la terapie se apreciază:

 biochimic: ALT normal.

• virusologic: scăderea ARN-VHC cu ≥2log sau sub limita de detecţie la 4,12 sau 24 de săptămâni.

ARN-VHC se determină:

 la începutul terapiei;
 la 4 săptămâni de terapie;
 la 12 săptămâni de terapie dacă ARN-VHC a fost detectabil la 4 săptămâni;
 la 24 săptămâni de terapie dacă nu s-a obţinut negativarea dar s-a obţinut scăderea ≥ 2 log10 a ARN
– VHC după 12 săptămâni de terapie
 la terminarea terapiei (48 săptămâni de terapie din momentul negativării ARN- VHC);
 la 24 săptămâni de la terminarea terapiei.

Durata tratamentului

 24 de săptămâni pentru genotipul 2-3 (+ ribavirină 800mg/zi).

 24,48 sau 72 de săptămâni pentru genotipurile 1-4 după cum urmează:

 Dacă ARN-VHC iniţial este < 600.000 UI/ml şi se obţine RVR (ARN-VHC nedetectabil la 4 săptămâni),
se efectuează 24 de săptămâni de tratament.
 Dacă la 12 săptămâni de la începerea terapiei ARN-VHC este nedetectabil, se continuă tratamentul
până la 48 de săptămâni.
 Dacă la 12 săptămâni de la debutul terapiei ARN-VHC este detectabil dar a scăzut cu ≥2log faţă de
nivelul preterapeutic, se continuă terapia până la 24 de săptămâni, când se face o nouă determinare
a ARN-VHC.
o Dacă ARN-VHC este pozitiv la 24 de săptămâni, terapia se opreşte.
o Dacă ARN-VHC este negativ la 24 de săptămâni, se continuă tratamentul până la 72 de
săptămâni.

9
 Hepatita autoimuna

# esential
 De obicei femei de varsta mijlocie
 Hepatita cronica cu globuline serice crescute si caracteristici histologice definite
 Anticorpi antinucleari pozitivi (ANA) si/sau Anticorpi muschi neted
 Raspunde la corticoterapie

Desi cel mai frec vent e diagnosticata la femei tinere poate fi intalnita la orice varsta si oricare sex. Tinerii
afectati au HLA-B8 si HLA-DR3 pozitiv; pacinetii mai in varsta au HLA-DR4 pozitiv.

Semne si simptome

Debutul este de obicei insiduos, adesea cu simptome vagi cum ar fi astenie, prurit, artralgii la nivelul
articulaţiilor mici, greţuri, dureri abdominale, nerecunoscute ca aparţinând unei suferinţe hepatice .

40% se prezinta cu hepatita acuta (ocazional fulminanata), iar unele cazuri survin dupa o infectie virala
(ex : hepatita A, infectie cu EBV, rubeola) sau expunerea la o toxina/medicamente (nitrofurantoin,
infliximab). Exacerbari pot fi intalnite post-partum

Amenoreea poate fi simptom de prezentare.

34% sunt asimptomatici.

In mod tipic la examenul clinic :

 femeie
 aparent sanatoasa
 cu multiple angioame stelate,
 stie cutanate,
 acnee,
 hirsutism
 hepatomegalie.

Manifestari extrahepatice includ :

 Artrita
 Sdr Sjogren
 Tiroidita
 Nefrita
 Colita ulcerativa
 Test Coomb pt anemii oculte pozitiv

10
Pacientii cu hepatita autoimuna au risc crescut de ciroza, care creste si riscul de carcinom hepatocelular.

Biologic

Transaminazele > 1000 UI/L si bilirubina totala crescuta

TIPUL I (clasic) de hepatita autoimuna (HAI)

 ANA (anticorpii antinucleari) si/sau anticorpi anti-muschi neted sunt prezenti in ser.
 gama globulinemie crescute (pana la 5-6g/dL); cu creşterea selectivă a IgG
 la acesti pacienti Ac pt VHC pot fi fals pozitivi.
 anticorpii anticitoplasma neutrofilelor cu aspect perinuclear (pANCA) pot fi pozitivi
 Ac anti-histone pot fi pozitivi
 Ac anti F-Actina pot fi pozitivi
 Ac anti–antigen solubil hepatic = anti SLA Sunt caracteristici pt tipul I si sunt asociati cu o
afectare severa si rata mare de recidiva dupa tratament si absenta Ac uzuali (ANA si anti-muschi
neted)

TIPUL II de hepatita autoimuna intalnit in special la fete <14 ani din Europa

 Ac anti-LKM1 (antimicrozomi hepatici-renali tip 1) caracteristiti pentru tipul II ( fara Ac anti-

muschi neted sau ANA)

Biopsia hepatica este indicata pentru a stabili diagnosticul, a evalua severitatea si necesitatea
tratamentului.

Diagnostic :

Evidenţierea modificărilor serologice caracteristice şi pe aspectul histopatologic.

În 1992, International Autoimmune Hepatitis Group a elaborat un sistem de scorificare pentru

diagnosticul de HAI, care a fost revizuit în 1999. Mai recent, a fost propusă o variantă simplificată a
acestor criterii (tabelul 1).

Tabelul 1 Criterii simplificate de diagnostic a HAI (după Henne, 2008) 

Variabila Valoare Punctaj*

ANA sau SMA 1:40 1
1:80 2
LKM 1:40 2
SLA Pozitivi 2
IgG > valoarea maximă normală 1
>  1,1 ori valoarea maximă normală 2
Histologie Compatibilă cu HAI 1
Tipică pentru HAI 2
Markeri hepatici virali Negativi 2

11
* Punctajul maxim pentru prezenţa tuturor anticorpilor este de 2.

Interpretare: HAI definită – 7 puncte, HAI probabilă – 6 puncte. 

ANA (antinuclear antibodies) = anticorpii antinucleari; SMA (antismooth muscle antibodies) = anticorpii
anti-muşchi netezi; anti-LKM1 (antiliver kidney microsome) = antimicrozomi hepatici-renali tip 1; SLA
(antisoluble liver antigen) = anti–antigen solubil hepatic

Clasificarea HAI:

HAI tip 1 este caracterizata de prezenta ANA si ac anti muschi neted. Reprezinta 80 % din cazuri. 70%
dintre pacienti sunt femei cu varsta intre 16 si 30 ani. 255 au ciroza in momentul diagnosticului.

HAI tip 2 este caracterizata de prezenta Ac anti-LKM1. Reprezinta 20% dintre HAI in Europa si 4% in SUA.
Predominanta este feminina, in special la copii si adulti tineri (varsta medie la doiagnostic 10 ani), dar
poate fi diagnoticata si la adulti, mai ales in Europa. Asocierea cu maifestarile extrahepatice (diabet,
vitiligo, afectarea tiroidiana) este mai frecventa decat la tipul 1. Evolutia catre ciroza este frecventa.

HAI tip 3 este cea mai controversata. Este caracterizata de prezenta ac SLA. Este foarte rara (<5%). >90%
sunt femei cu varsta la diagnostic intre 20 si 40 ani. Aceasta forma seamana cu HAI tip 1 dpdv clinic si al
raspunsului la ttt.

Tratament

Obiectivul tratamentului în HAI este obţinerea remisiunii complete, care înseamna  remisiune clinică,
biochimică şi histologică.

În absenţa tratamentului, formele severe de HAI se asociază cu mortalitate ridicată (până la 50% în 3-5
ani).

Indicaţiile absolute ale tratamentului imunosupresor includ:

1. valori ale transaminazelor crescute de > 10 ori,

2. valori ale transaminazelor crescute de 5-10 ori şi creşterea IgG de > 2 ori,
3. simptome severe asociate cu HAI şi/sau
4. modificări histologice de necroză în punţi sau necroză multilobulară.

Terapia imunosupresoare poate fi aplicată şi pacienţilor cu forme moderate de HAI, care prezintă
creşteri ale transaminazelor şi IgG, simptome uşoare sau moderate, şi/sau modificări histologice de
hepatită de interfaţă.

Decizia terapeutică trebuie însă aplicată individual, după cântărirea riscului efectelor secundare ale
medicaţiei.

Nu se recomandă tratament imunosupresor bolnavilor asimptomatici, cu modificări biochimice uşoare

şi/sau cu modificări histologice de inflamaţie uşoară sau ciroză inactivă.

12
Bolnavii netrataţi vor fi însă atent monitorizaţi, la interval de 3-6 luni, pentru a surprinde progresia bolii,
care va impune iniţierea terapiei.

De asemenea, se contraindică terapia la pacienţii

 cu ciroză severă decompensată cu hemoragii variceale,

 ascită sau encefalopatie hepatică,
 în formele cu citopenii severe,
 la bolnavii cu comorbidităţi semnificative (tasări vertebrale, psihoză sau diabet zaharat).

Tratamentul de atac standard este reprezentat de corticosteroizi (prednison 40 – 60 mg/zi) sau de

combinaţia corticosteroizilor cu azatioprina (prednison 30 mg/zi şi azatioprină 50-100 mg/zi). Sub acest
tratament, majoritatea pacienţilor cu HAI intră în remisiune completă. Mai mult, răspunsul prompt la
terapia imunosupresoare este şi o confirmare a diagnosticului de HAI. Pe de altă parte, răspunsul
susţinut în absenţa terapiei este rar (12%) şi majoritatea pacienţilor necesită terapie de întreţinere.

 Două regimuri terapeutice de întreţinere şi-au dovedit eficienţa

 azatioprina în monoterapie 2 mg/kg/zi

 combinaţia corticosteroizilor cu azatioprina în doze mici (prednison 10 mg/zi şi azatioprină 50
mg/zi).
 Într-un studiu randomizat recent, budesonidul, un corticosteroid oral cu efecte sistemice reduse,
s-a dovedit eficient în tratamentul HAI.

Durata tratamentului de întreţinere este controversată. În principiu, se recomandă continuarea

tratamentului imunosupresor 1-2 ani după normalizarea transaminazelor.  Mai mult, se recomandă
verificarea histopatologică a remisiei, întrucât aproximativ jumătate din bolnavii cu transaminaze
normale au semne de inflamaţie activă în biopsia hepatică.

Pacienţii care prezintă recăderi multiple la întreruperea terapiei au risc crescut de evoluţie spre ciroză
hepatică şi deces prin insuficienţă hepatică. Datorită riscului crescut de recăderi multiple, se recomandă
continuarea terapiei imunosupresoare pe durată nederminată la pacienţii cu HAI care au avut un episod
de reactivare a bolii la întreruperea terapiei.

Pentru bolnavii cu eşec sau intoleranţă la terapia standard sunt disponibile mai multe terapii
imunosupresoare de a doua linie:

 micofenolat mofetil,
 ciclosporina,
 tacrolimus,
 metotrexat sau
 rituximab.

La bolnavii cu ciroză şi insuficienţă hepatică se recomandă transplantul hepatic, bolnavii cu HAI având
cele mai înalte rate de supravieţuire dintre toate indicaţiile de transplant. Este posibilă recurenţa HAI pe
ficatul transplantat, care impune reluarea tratamentului imunosupresor

13