Virusul hepatitei B (VHS) este prezent pe tot globul si exista un numar estimat de peste 220

milioane de purtatori.
Marea Britanie si SUA au o rata scazuta de purtatori (0,5-2%), dar aceasta creste la 10-20%
din populatie în anumite regiuni din Africa si Orientul Mijlociu si Îndepartat
Căi de transmitere:
-de la mama la copil, de obicei în timpul nasterii sau imediat dupa nastere si rareori este
modalitatea in utero obisnuita de transmitere în toata lumea, desi în Africa transmiterea de la
alti copii infectati este mai frecventa în primii ani din copilarie.
VHS nu se transmite prin alaptare.
-are loc, în mod particular la copii, prin abraziuni minore sau prin contact apropiat cu alti copii
-Infectia VH B cronica din copilarie este asociata cu nivele înalte de replicare virala (pâna la
1010 Ul/ml), astfel10 ca niveluri înalte de virus sunt prezente în cantitati mici de sânge, ceea
ce faciliteaza contagiunea virala.
-VHS se poate transmite şi pe cale intravenoasă (ex. prin transfuzii de sânge sau produse de
sânge infectate sau prin ace contaminate
-prin contact personal apropiat, asa cum se poate întâmpla în timpul actului sexual,
 Virusul hepatitic B
• Virionul complet infectant sau particula Dane este o particula de 42 nm
• formata dintr-un miez (care) interior sau nucleocapsida (27 nm), înconjurata
de un învelis exterior de proteine de suprafata (antigenul de
• suprafata al hepatitei B, AgHBs).
• Acest înveliş de suprafaţă este produs în exces de hepatocitele infectate şi
poate exista separat de virionul întreg în ser şi în lichidele corporale ca
particule sau tubu li de 22 nm.
• Genomul VHB este variabil, iar secventierea genetica poate fi utilizata pentru a
defini diferitele genotipuri VH B, A-H
• Miezul sau nucleocapsida este format din proteine core (AgHBc),care conţin
ADN circular incomplet dublu catenar şi ADN polimeraza/revers transcriptaza.
• AgHBe este o proteină formată prin seif-clivarea specifică a produsului
• genetic pre-core/core, care este secretat separat de către celulă
• Mutaţiile AgHBs sunt produse prin alterările determinanţilor antigenici „a" ai
proteinelor AgHBs, de obicei cu o substituţie a glicinei cu arginina la poziţia 145.
• Mutaţiile ADN polimerazei survin, în mod particular, în urma tratamentului cu
prima generaţie de medicamente antivirale cu actiune
• directă, cum este lamivudina
• Patogeneză
• Regiunile Pre-S, şi Pre-S2 sunt implicate în ataşarea la receptorul hepatocitar
• - polipeptidul co-transportor de taurocolat de sodiu (NTCP).După pătrundere în
interiorul celulei virusul îşi pierde învelişul, iar miezul virusului este transportat la
nucleu fără a fi procesat.
• Transcripţia VHB în ARN-ul mesager are loc atunci când ADN VHB este convertit
• în forma circulară închisă (ADNccc), care se comportă ca model pentrutranscrierea
ARN. ARN-ul transcris este apoi revers-transcris de proteina polimerază virală în
ADN VHB, care este apoi transformat circular
• Translaţia în proteinele VHB la fel ca replicarea genomică, are loc în
reticulul endoplasmatic; proteinele sunt apoi împachetate împreună şi
exportate din celulă.
• Există o productie în exces de particule AgHBs non-infectante, care
sunt apoi eliberate încirculatie
• Celulele T citotoxice CD8 specifice VHB recunosc antigenul viral via
moleculelor de clasa I a antigenului leucocitar uman (HLA) de la
• suprafaţa hepatocitelor infectate. Totuşi, celulele T supresoare sau
reglatoare
• inhibă aceste celule citotoxice, ducând la persistenţa virală şi la
cronicizarea infecţiei VHB. Răspunsurile Th1 (IL2, interferon-gamma)
• sunt considerate a fi asociate cu clearance-ul viral, iar răspunsul TH2
• (11-4, 5, 6, 10, 13) cu dezvoltarea infecţiei cronice şi cu severitatea bolii.
• Persistenţa virusului la pacienţii cu un răspuns mediat celular foarte slab conduce la un
status inactiv, asimptomatic, cronic infecţios VHB.
• În acelaşi timp, un răspuns bun conduce la continuarea distrucţiei hepatocelulare, cu
dezvoltarea hepatitei cronice.
Infecţia cronică VHB progresează printr-o serie de patru faze distincte
• Faza 1 Infecţie VHBADN VHB -10/9 IU/ml
• cronică AgHBe pozitivă: boala timpurie este caracterizată de niveluri crescute ale
viremiei cu AgHBe (forma secretată a AgHBc) şi cu răspuns imun minim, care nu duce
la alterare hepatică semnificativă.
• Faza 2 Infecţie cronică ADN VHB -10/7AgHBe pozitivă: niveluri fluctuante ale probelor
funcţionale hepatice (testele alanin aminotransferazei, ALT) şi leziuni hepatice
• în desfăşurare care pot duce la ciroză. Tratamentul în această fază poate duce la
seroconversie
• La mulţi pacienţi, faza imunoactivă(ADN VHB 0-2,000) este urmată de o
perioadă de control imun (faza de „purtător inactiv"), atunci când
răspunsul imun al gazdei deprimă replicarea virală, conducând la nivele
scăzute de ADN-VHB (<2.000 Ul/ML), cu AgHBe absent şi ALT
normală. La unii pacienţi virusul este pînă la urmă eliminat (clearance-ul
viral), cu negativarea AgHBs; în multe cazuri, însă, survine reactivarea
virală însoţită de mutaţii virale, conducând la boala AgHBe negativă, cu
niveluri înalte de replicare virală (ADN VHB 105/106) şi de ALT, în
absenţa AgHBe. De notat că în această fază, nivelurile fluctuante de ALT
pot conduce la un diagnostic eronat şi, în consecinţă, ALT şi ADN VHB
ar trebui testate de 4 ori pe an la pacienţiicare sunt AgHBe negativi
• La anumiţi pacienţi, această fază a bolii va progresa spre ciroză, astfel
încât terapia este indicată pentru a reduce dezvoltarea fibrozei.
Tratamentul în această fază poate conduce la seroconversie de la AgHBe
pozitiv la AgHBe negativ. ADN VHB 10,000-10/6
• Faza 3 de infecţie VHB cronică AgHBe negativă. La mulţi pacienţi
• boala evoluează către o fază latentă (denumită anterior faza de „purtător inactiv"),
atunci când răspunsul imun al gazdei su presează replicarea virală, ceea ce duce la
niveluri scăzute de ADN-VHB (<2.000 Ul/ml), absenţa AgHBe şi valori normale
ale ALT. În cazul unora dintre pacienţi virusul este în cele din urmă eliminat cu
pierderea AgHBs.
• Faza 4 de infecţie VHB cronică AgHBe negativă. La o parte dintre pacienţii cu
hepatită cronică virală B inactivă, boala se va reactiva odată cu vârsta şi această
fază finală este caracterizată de niveluri crescute de replicare virală (ADN VHB
105/106), dar cu AgHBe negativ şi ALT crescut.
• Terapia pentru boala AgHBe negativă este indicată pentru a preveni progresia
bolii.
• Carcinomul hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma) se poate dezvolta în
orice stadiu al bolii, dar este mai frecvent la pacienţii cu niveluri crescute de ADN
VHB.
• Caracterele clinice ale infecţiei acute cu virusul hepatitei B
• -sindrom imunologic asemănător bolii serului´( urticarie sau rash maculopapular)
• -poliartrită care afectează articulatiile mici la aproximativ 25% din cazuri, în
perioada prodromală.
• -Febra este obişnuită.
• -Manifestările extrahepatice mediate prin complexe imune, precum arterita sau
glomerulonefrita, pot fi uneori întâlnite.
• Teste specifice
• -Iniţial este căutat AgHBs; dacă este prezent, se efectuează un profil viral complet
• -În infecţia acută, întrucât AgHBs poate fi eliminat rapid, au valoare
diagnostică,AcHBc lgM
• -dacă se suspectează infecţia VHB pacienţii trebuie să fie testaţi atât pentru
AgHBs, cât şi pentru AcHBc.
• -ADN VHB este cel mai sensibil indicator al replicării virale.
• AgHBs=Infecţie acută sau cronică
AgHBe=Hepatită B acută,Persistenţa semnifică,Status infecţios în continuare.Dezvoltarea
cronicizării
• ADN VHB
• Certifică replicarea virală
• Regăsit în ser şi ficat
• Nivelurile indică răspunsul la tratamentul antiviral
• Anticorpi
• Anti-HBs Imunitate la VHB; expunere anterioară la infecţie(vindecată); vaccinare
• Anti-HBe =Seroconversie
• Anti-HBc
• lgM Hepatită B acută (titru înalt)
• Hepatită B cronică (titru scăzut)
• lgG Expunere anterioară (veche) la hepatita B (AgHBs negativ
• Infecţiozitatea este maximă atunci când este prezent antigenul „e" sau/şi ADN VHS seric
• În urma unei infecţii acute VHB, care poate fi subclinică, aproximativ 1-10%
din pacienţi nu vor elimina virusul şi vor dezvolta o infecţie cronică VHB.
• CARACTERISTICI:
• În ser se constată AgHBs şi ADN VHB, uneori cu AgHBe
• -o creştere moderată a aminotransferazelor,
• -AgHBs poate conferi citoplasmei un aspect de „sticlă mată" şi aceasta poate
fi confirmată prin coloraţie cu orceină
• -AgHBc pot fi puşi, de asemenea, în evidenţă în hepatocite prin
imunohistochimie
• Tratamentul hepatitei cronice B
• Indicaţiile terapeutice sunt similare pentru pacienţii cu hepatită cronică cu AgHBe pozitiv sau
negativ
• trei criterii:
• -nivelul seric al ADN VHB,
• -nivelurile serice ale ALT, respectiv gradul - stadiul histologic. -evaluarea non-invazivă a fibrozei
hepatice
• Pacienţii cu necroinflamaţie moderată sau severă şi/sau fibroză
• hepatică, cu ADN VHB peste 2.000 Ul/ml (aproximativ 10.000 copii/ml) şi/sau ALT peste limita
superioară a normalului, primesc de obicei terapie,
• Dacă ciroza este prezentă, tratamentul trebuie administrat independent de valorile ALT sau de
nivelurile ADN-VHB.
• Pacienţii cu ciroză decompensată pot fi, de asemenea, trataţi cu agenţi antivirali orali, dar
transplantul hepatic poate deveni necesar riscul pentru malignitate este crescut pe parcursul
întregii vieţi la toţi pacienţii care sunt AgHBs pozitivi, iar bărbaţii cu vârsta peste 40 de ani şi
femeile de peste 50 de ani ar trebui să efectueze screening prin ultrasonografie abdominală o
dată la 6 luni.
• Obiectivele terapeutice
• • Interferonul este un imunostimulator care induce un răspuns imun,
• conducând la o remisie prelungită după întreruperea terapiei.
• • Nucleotidele orale suprimă replicarea virală şi sunt utilizate pentru
• perioade lungi de timp.
• La pacienţii care primesc agenţi antivirali pe termen lung, fibroza
• hepatică regresează. Chiar şi pacienţii cu ciroză se pot recupera, iar
• ficatul se poate remodela şi poate pierde orice urmă de fibroză
• Agenţii antivirali
• Interferon, entecavir and tenofovir sunt cele mai utilizate medicamente
• Interferonul pegylat alfa-2a {180 μg o dată pe săptămână s.c.) este de obicei utilizat la pacienţii cu
AgHBe pozitiv cu boală activă.
• Unii pacienţi (25-45%, în funcţie de genotip - A şi B răspund cel mai bine) pierd AgHBe şi avansează la
faza AgHBe negativă, ,,inactivă", a bolii.
• -Pacienţii cu aminotransferaze serice crescute (de trei ori limita superioară a normalului), care sunt mai
tineri şi au încărcături virale sub 10/7 Ul/ml, răspund cel mai bine la tratament
• -Pacienţii cu HIV concomitent răspund slab, iar pacienţii cu ciroză nu ar trebui să primească interferon
• -majoritatea medicilor întrerup terapia după 3 luni dacă nivelul AgHBs SCADE
• -La pacienţii cu VHB AgHBe negativ, interferonul-pegylat-alfa-2° este utilizat uneori, pe o durată
terapeutică limitată
• -pacienţii cu boală activă (ALT crescut, ADN VHB crescut) pot face conversia în boala inactivă, iar
răspunsul poate fi evaluat prin declinul preoce al AgHBs.
• Efectele secundare ale tratamentului includ =o boală asemănătoare atacului acut de gripă cu apariţia
manifestărilor clinice la 6-8 ore după prima injecţie
• starea generală de rău, cefaleea şi mialgiile sunt obişnuite; pot surveni
• depresia, pierderea reversibilă a părului, supresia medulară, precum
• şi infecţii.
• Entecavir şi tenofovir sunt medicamentele de
• elecţie pentru VHS, iar ambii agenţi sunt asociaţi cu puţine efecte
adverse
• şi un răspuns excelent. Terapia combinată are puţine beneficii şi, în
• consecinţă, ar trebui utilizată monoterapia. Se află în evaluare noi
tratamente
• care ţintesc paşii alternativi în ciclul de viaţă viral (ex. polimerizarea
• proteinelor de tip core) sau creşterea răspunsului imun
(ex. ,,checkpoint
• inhibitorii", vezi p. 113), care ar oferi posibilitatea unei terapii pe timp
limitat
• cu pierderea AgHBs