HEPATITE CRONICE

- DEFINIȚIE-

Grup heterogen de afecţiuni cu o varietate

de:

• etiologii și stadii de evoluţie

• cu tablou histologic asemănător (infiltrate limfo-plasmocitare cu
grade diferite de necroză hepatocitară, cu sau fără fibroză),
care evoluează de cel puţin 6-12 luni.
 HEPATITE CRONICE
- ETIOLOGIE-
Virală (B;C;D)

Toxică (alcool, medicamente, produse chimice)

Autoimună

Metabolică (Wilson, hemocromatoză, deficit de alfa 1-

antitripsina, a-betalipoproteinemia, steatohepatita, etc)

Criptogenetică
HEPATITE CRONICE
VIRALE

HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B

3
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-DEFINIȚIE-

Boală inflamatorie hepatică

determinată de infecția virală B
caracterizată de persistenta mai
mult de 6 luni a Ag HBs după
episodul acut/de la prima
identificare.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-EPIDEMIOLOGIE-
300 milioane de pacienți infectați cronic VHB în lume

Prevalență medie România- 6%

Prevalență în scădere:
• Vaccinare
• Screening gravide
 Epidemiologie

Aproximativ 1/3 din populaţia globului (> 2 miliarde

persoane) infectate in timpul vieţii
Aproximativ 350 milioane (5% din populaţia
globului) -purtători cronici :
150-225 milioane -replicare virală activă şi hepatită
20%-30% (50-75 milioane) dezvoltă ciroză hepatică
5-10% (15-30 milioane) dezvoltă cancer hepatic
Riscul pentru cancer hepatic: 100-200 ori mai mare la
purtătorii cronici de VHB
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-TRANSMITERE-
Verticală- perinatală, de la mamă la făt

Orizontală
• transfuzii/preparate de sânge contaminate
• soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor
(obiecte de igienă personală:lame de ras, periuţe de
dinţi etc.)
• transmitere sexuală
• inoculare parenterală (droguri iv, tatuaje, acupunctură)
VHB: A 9- A CAUZA DE
DECES

500 000- 1milion decese/an

Prima cauza de cancer hepatocelular

• 90% din total
 PREVALENŢA HEPATITEI VIRALE B

Zone cu mare endemicitate

(10%-20%): China, Africa
Zone cu endemicitate scăzută
(2%-5%): America de Nord,
Australia, Europa de Vest

Romania: endemicitate medie (5%-7%)-20% in Bucuresti, 7% Iasi

problemă socio-medicală
consecinţa condiţiilor epidemiologice 1970-1990
creşterea (progresie geometrică) a numărului de cazuri de ciroză şi
cancer hepatic
CĂILE DE
TRANSMITERE
1. verticală- perinatală, la copii născuţi din
mame Ag HBe pozitiv
2. orizontală-soluţii de continuitate la nivelul
pielii/mucoaselor sau contact strâns familial
(obiecte de igienă personală:lame de ras,
periuţe de dinţi etc.)
Transfuzii/preparate de sânge
Transmitere sexuală
Inoculare parenterală (acupunctură, iv, tatuaj)
PREVENŢIE
Vaccinarea: -primul vaccin anticanceros
introdusă in peste 100 de ţări
impactul asupra incidenţei infecţiei, morbidităţii şi
mortalităţii prin VHB evaluat peste 2 decade
One day won’t be

De 100 de ori mai infectios ca HIV

Cere eforturi de 100 de ori mai mari
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-TRANSMITERE-
Verticală- perinatală, de la mamă la făt

Orizontală
• transfuzii/preparate de sânge contaminate
• soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor
(obiecte de igienă personală:lame de ras, periuţe de
dinţi etc.)
• transmitere sexuală
• inoculare parenterală (droguri iv, tatuaje, acupunctură)
PATOGENEZA
1. VHB- virus noncitopatic
• Modificările hepatice sunt secundare lezării imune a
hepatocitelor
Răspunsul gazdei:mecanisme de apărare: - înnăscute -
celule killer, Kupffer care secretă citokine cu acţiune
antivirală directă
• adaptative: a) celulare –CD8 (citotoxice), CD4 (helper)- b)
umorale (anticorpi)
MECANISMELE
PERSISTENŢEI VHB
Persistenţa virală se poate datora:
1. factorilor virali: genotip, sechestrarea VHB în locuri greu
accesibile pt sistemul imun (rinichi, creier), integrarea VHB în
genomul gazdei, producerea de mutante virale (Ag HBe-)
2. gazdă: susceptibilitate genetică, producţie deficitară de
interferon, sex
SEMNIFICAŢIA
GENOTIPULUI
Progresia bolii
Răspunsul la tratament
Seroconversia spontană

• Genotip C şi D –caracteristicile cele mai nefavorabile

INTERPRETAREA DATELOR
SEROLOGICE ŞI
VIRUSOLOGICE
Markeri VHB Stadiul bolii/interpretare
Ag HBs Infecţie
IgM anti-HBc Infecţie recentă/reactivare infecţie cronică

IgG anti-HBc+ anti-HBs Infecţie în antecedente

IgG anti-HBc Infecţie în antecedente, infecţie controlată
eficient, sau test fals pozitiv
anti-HBs Imunitate indusă prin vaccinare

Ag HBe Replicare virală activă

Anti- HBe Replicare şi infectivitate scăzute
ADN-VHB>100 000 copii/ml Boală activă cu replicare virală activă
ADN-VHB în absenţa AgHBe Mutaţiile precore ; se asociază cu infecţie
acută fulminantă şi boală cronică agresivă
PHASES OF CHRONIC HBV INFECTION
Immune Immune Active/ Nonreplicative HBeAg-Negative
Tolerance HBeAg-Positive (Inactive Carrier) CHB
Infectia virala B CHB Infectia AgHBe - Hepatita Hbe -
Ag Hbe + Hepatita AgHBe +

Typical HBV > 200,000 and

200,000 - 2 x 109 < 2000 2000 - 2 x 107
DNA, IU/mL often > 107-8

HBeAg Positive Positive Negative Negative

Normal Elevated or Normal Elevated or
ALT fluctuating fluctuating

Liver biopsy Active inflammation HBsAg may Active inflammation

typically normal or on liver biopsy become on liver biopsy
minimal findings undetectable
Other
observations

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Treatment
No Yes No Yes
candidate?
NATURAL HISTORY OF HBV
INFECTION

Early > 95% Immune

Adulthood
Childhood Tolerance

< 5%

HBeAg- HBeAg+
Chronic Cirrhosis Chronic
Hepatitis B Hepatitis B

Inactive
Carrier

Courtesy of W. Ray Kim, MD. Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475.
Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970.
RISK FACTORS FOR PROGRESSION TO CIRRHOSIS
OR HCC IN HBSAG-POSITIVE INDIVIDUALS
Host Viral
• Older age (> 40 yrs) • HBeAg positive
• Male sex • Higher HBV DNA
• Asian/African ancestry • Genotype B, C
• HCC family history • Precore mutation
Clinical • Basal core promoter
• Cirrhosis mutation
Other
• HCV coinfection
• Smoking, alcohol
• Obesity, diabetes
McClune AC, et al. Clin Liver Dis. 2010;14:461-476.
 EVOLUŢIA MARKERILOR SEROLOGICI ÎN
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
Etapa Markeri serologici Risc clinic
I.Faza de imunotoleranţă ADN-VHB înalt Risc mare de transmitere
AgHBs înalt
AgHBe înalt
AT normale

II.Faza imunoactivă ADN-VHB scăzut Dezvoltare CH, HCC

Hepatită cronică AgHBs înalt
AgHBe scăzut
AT crescute

III.Faza de replicare joasă ADN-VHB foarte scăzut Dezvoltare HCC

Purtători AgHBs scăzut Reactivare virală: virus sălbatic sau mutant
AgHBe absent, anti HBe pozitivi precore
AT normale

IV.Faza de clearance Ag AgHBs negativ Infecţie VHB ocultă

HBs Anti-HBc pozitivi Reactivare virală (imunosupresie)
Anti HBs pozitivi sau negativi Transmitere VHB (infecţie nosocomială)
AT normale
ADN-VHB posibil pozitiv

Reactivare (posibilă în fazele ADN VHB prezent Dezvoltare CH, HCC

III şi IV) AgHBs
AgHBe/Ac anti HBe
AT crescute
MORFOPATOLOGIE
Încadrarea într-unul dintre gradele de severitate Knodell
Trăsătură particulară: aspectul de sticlă mată (“Ground
glass”) al hepatocitelor
TABLOU CLINIC
Asimptomatic sau nespecific (astenie etc.)
Variabil la acelaşi pacient în funcţie de stadiu
Obiectiv: tablou uzual al hepatitelor cr
Tabloul florid al cirozei hepatice sau al cancerului
hepatocelular
Extrahepatice: glomerulonefrită, panarterită nodoasă
EXPLORĂRI
DIAGNOSTICE
Comune tuturor hepatitelor cronice
Hematologic, biochimic (TGP, TGO, FA, IQ, albumine, Bl),
serologic, virusologic
PBH
Eco (structură, VP, splina), EDS(varice esofagiene)
Se investighează sistematic suprainfecţia cu virus D :IgM şi
Ig G VHD, ARN VHD
DG. POZITIV ŞI
DIFERENŢIAL
Dg. pozitiv: criterii bioch, serologice, morfologice
Dg diferenţial-al hepatomegaliei, icterului, hepatocitolizei
EVOLUŢIE ŞI
PROGNOSTIC
Evoluţie : ciroză, cancer hepatocelular
Prognostic: HCB nu este o condiţie benignă!
Factori de prognostic defavorabil: replicare virală activă,
vârstă înaintată, hipoalb, trombocitopenia şi splenomegalia,
inf concomitente (HIV, HCV, D), consum de alcool
 SCOPUL
TRATAMENTULUI
Ameliorarea/dispariţia simptomelor
Ameliorarea/normalizarea parametrilor biochimici
Ameliorarea/rezoluţia procesului inflamator hepatic
Supresia replicarii virale (DNA-VHB negativ, seroconversia
AgHBe în Ac. Anti-HBe)
Eradicarea virusului (DNA-VHB negativ în ficat şi
seroconversia de la AgHBs la anti HBs)
Schimbarea istoricului natural al bolii, creşterea duratei de
supravieţuire, prevenirea cirozei şi cancerului hepatic

= VINDECAREA =
SCOPUL
TRATATMENTULUI
Faze precirotice-a preveni ciroza
Ciroza hepatica compensata-a preveni decompensarea, a
anula modificarile tipice cirozei
Ciroza hepatica decompensata-imbunatatirea f hepatice,
compensare
Transplant-a micsora riscul reinfectiei post-transplant
SCOPUL REAL-FINALUL
TRATAMENTULUI
Seroconversie in sistemul HBe

Replicare virala minima

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-PATOGENEZĂ-
Hepatita acută este autolimitantă-risc de cronicizare
• 90% copii născuți din mame Ag HBs pozitive
• 5% la adult
VHB- virus noncitopatic
• Modificările hepatice sunt secundare lezării imune a
hepatocitelor Infecție
acută
Răspuns imun LyTc Disfuncție Ly T
mediat eficient antigen-specifice
CD8/CD4
Clearance Infecție
viral cronică
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-SPECTRUL BOLII-
Hepatită acută VHB
90% nou-nascuți 25–30% copii
<10% adulți
~2%
Infecție cronică
15–40%
Insuficiență Hepatită cronică Purtător inactiv
hepatică acută
2-10-20%

Ciroză hepatică
Ciroză hepatică Cancer
decompensată Dece hepatocelular
s
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-FAZELE INFECȚIEI CRONICE-

Toleranță Clearance Purtător Faza de

imună imun inactiv reactivare
ADN >200.000, 200.000-109 <2.000 2.000-107
VHB,UI/ml frecvent >107-8
Ag HBe pozitiv pozitiv negativ negativ
TGP normal crescut normal crescute
Biopsie Biopsie Ag HBs poate Biopsie
normală sau hepatică- deveni negativ hepatică-
leziuni minime inflamație inflamație
acută acută
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-FAZELE INFECȚIEI CRONICE-
Markeri Infecție Hepatită Infecție Hepatită Infecție
cronică cronică cronică cronică cronică
Ag HBe+ Ag HBe+ Ag HBe- Ag HBe- Ag HBs-
Ag HBs Titru înalt Titru înalt Titru redus Titru Absent
intermediar
ADN VHB Replicare Replicare Replicare Replicare Absent
crescută crescută redusă moderată/î
naltă
TGP normal crescut normal crescut normal
Injurie Absentă/ Necroinfla Necroinflama Necroinfla Necroinflam
hepatică minimă mație/ ție mație și ație absentă
fibroză absentă/mini fibroză
accelerată mă moderată/s
Fibroză everă
absentă/redu
să
Nomencla Fază Fază Faza purtător Faza de Infecție
tură imunotolera clearance inactiv reactivare VHB ocultă
nță imun
Tratament Nu Indicat Nu Indicat Nu
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-ANATOMIE-PATOLOGICĂ-
Diferite grade de afectare hepatică:
• Hepatită de interfață/periportală
• Necroinflamație focală intralobulară
• Necroză confluentă pan-acinară
• Necroză în punte- bridging necrosis

Trăsătură particulară: aspectul de sticlă mată (“Ground

glass”) al hepatocitelor
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-TABLOU CLINIC-
Tablou clinic variabil:
• Asimptomatic
• Pauci-simptomatic- astenie
• În fazele replicative- fatigabilitate, anorexie, greață, icter
• Tabloul clinic al cirozei hepatice sau al cancerului
hepatocelular

Manifestări extrahepatice:
• Artralgii
• Crioglobulinemie mixtă
• Glomerulonefrită
• Poliarterită nodoasă
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EXPLORĂRI PARACLINICE-

Comune tuturor hepatitelor cronice

• Hematologic, biochimic (TGP, TGO, FA, IQ, albumine, Bl),

serologic, virusologic
• Evaluarea severității bolii
• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă splina),
• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
• Evaluare suprainfecţia cu virus D: IgM şi Ig G VHD, ARN VHD
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EXPLORĂRI PARACLINICE-
Markeri VHB Stadiul bolii/interpretare
Ag HBs Infecţie
IgM anti-HBc Infecţie recentă/reactivare infecţie cronică

IgG anti-HBc+ anti-HBs Infecţie în antecedente

IgG anti-HBc Infecţie în antecedente, infecţie controlată
eficient, sau test fals pozitiv
anti-HBs Imunitate indusă prin vaccinare

Ag HBe Replicare virală activă

Anti- HBe Replicare şi infectivitate scăzute
ADN-VHB>100 000 copii/ml Boală activă cu replicare virală activă
ADN-VHB în absenţa AgHBe Mutaţiile precore ; se asociază cu infecţie
acută fulminantă şi boală cronică agresivă
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EVALUAREA SEVERITĂȚII BOLII-

Teste non-invazive pentru detectarea activității necro-

inflamatorii și a fibrozei

-Elastrografie tranzitorie- Fibroscan

-Fibromax-estimare indirectă grad fibroză și activitate
inflamatorie
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-DIAGNOSTIC POZITIV-
Criterii biologice

Criterii serologice

Criterii morfologice
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL-

Alte cauze de hepatită cronică

• Metabolică
• Virală
• Autoimună
• Genetică
• Toxică- alcoolică, medicamentoasă

Dg diferenţial al hepatomegaliei, icterului, sindromului de

hepatocitoliză
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC-

Evoluţie către ciroză hepatică, cancer hepatocelular

Factori de prognostic defavorabil:
• replicare virală activă,
• vârstă înaintată,
• hipoalbuminemie,
• trombocitopenia şi splenomegalia,
• Infecții concomitente (HIV, HCV, D),
• consum de alcool
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-COMPLICAȚII-

Complicațiile cirozei hepatice

Insuficiență hepatică

Carcinom hepatocelular
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-STRATEGII-
Pacient suspect de HVB

Ag HBs negativ, anti-HBc

Ag HBs pozitiv
pozitivi
Ac anti HVD absenți

Hepatită cronică Informează pacientul

Infecție cronică virală B
HVB de riscul de reactivare
± ciroză
Monitorizare
(Ag HBs, Ag HBe, ADN
VHB, TGP, evaluare Tratament antiviral
grad fibroză)

Consideră NU
Riscul de HCC, riscul de
reactivare HVB, Iîn caz de
manifestări imunosupresie necesită
DA profilaxie reactivare
extrahepatice, riscul de
transmitere HVB
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-SCOP TRATAMENT-
Pe termen lung:
• Schimbarea istoricului natural al bolii, creşterea duratei de supravieţuire,
prevenirea cirozei şi cancerului hepatic
• Prevenire manifestări extrahepatice
• Prevenția transmiterii infecției

Pe termen mediu:
• Supresia replicării virale (DNA-VHB negativ, seroconversia AgHBe în
Ac. Anti-HBe)
• Eradicarea virusului (DNA-VHB negativ şi seroconversia de la AgHBs la
anti HBs)
• Ameliorarea/normalizarea transaminazelor
• Ameliorarea/rezoluţia procesului inflamator hepatic
• Dispariția simptomelor
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-ARSENAL TERAPEUTIC-
Interferon, interferon pegylat

Analogi nucleozidici/tidici (antivirale directe)-NUCs

• Lamivudina
• Adefovir
• Entecavir
• Tenofovir
• Telbivudina
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-STRATEGII TERAPEUTICE-

Terapie cu durată finită-PegINF- interferon pegylat

• Obiectiv- control imun susținut (ADN VHB<2000 UI/ml,
seroconversie Ag HBe și transaminaze normale)-4-12%
dintre pacienți pierd Ag HBs

Terapie pe termen lung cu NUCs

• Obiectiv-supresie virală susținută (ADN VHB nedetectabil) –
sub 1%dintre pacienți pierd Ag HBs
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-STRATEGII TERAPEUTICE-

Terapie cu durată finită-PegINF- RECOMANDĂRI

180µg subcutanat/săptămână timp de 48 săptămâni

• pacienților tineri
• Absența cirozei hepatice
• TGP crescut
• Nivel redus ADN VHB
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-STRATEGII TERAPEUTICE-

Terapie cu durată finită-PegINF

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Durată finită a terapiei Numeroase reacții adverse
Absența rezistenței virale Administrare parenterală
Eliminare Ag HBs 4-12% Nu este indicat pacienților
cirotici
Numeroase contraindicații
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EFECTE ADVERSE
TRATAMENT-
Terapie cu durată finită-PegINF
Febră, mialgii, cefalee, curbatură (sindrom pseudogripal)
Diverse: oboseală, insomnie, diaree, scădere ponderală, alopecie, mialgie,
artralgie
Hematologice (leucopenie, trombocitopenie)
Psihiatrice (iritabillitate, labilitate afectivă, convulsii, depresii, tendinţă de
suicid, pierderea libidoului, reacţii schizoide)
Infecţii
Endocrinlogice (alterări ale funcţiei tiroidiene, hipercalcemie, rezistenţă la
insulină)
Imunologice (imunopatii cu anticorpi diverşi, epanşament pleural,
sarcoidoză)
Medulare (supresie medulară)
Oftalmologice (hemoragie retiniană, modificări de vedere)
Cutanate (necroză cutanată, agravarea lichenului plan şi a psoriazisului)
Intestinale (boală celiacă, enterită)
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B

Terapie cu durată finită-PegINF –CONTRAINDICAȚII

Ciroză hepatică decompensată

Depresii, tendinţă la suicid, epilepsie
Boli autoimune
Sarcină
Boli extrahepatice severe (cardiace)
Trombocitopenia/leucopenia (< 75 000/mmc; < 3000/mmc)
Infecţii severe
Transplant renal
Cancer hepatocelular
Tiroidită autoimună
Pacienţi dializaţi
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-STRATEGII TERAPEUTICE-
Terapie pe termen lung cu NUCs
AVANTAJE
Administrare orală
Tolerabilitate excelentă
Indicație in toate formele de
infecție inclusiv ciroza hepatică
decompensată
Reacții adverse minime
DEZAVANTAJE
Dezvoltare rezistență virală
(lamivudină, telbivudină)
Toxicitate renală, osoasă
(tenofovir TDF)
Durată indefinită a tratamentului
Rată redusă de clearance Ag
HBs
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-INDICAȚII DE TRATAMENT-
Ag HBs prezent, ADN VHB> 2000 UI/ml, indiferent de statusul
Ag HBe, cu transaminaze peste limita superioară a
normalului (LSN) și/sau dovadă de activitate
necroinflamatorie hepatică moderată sau severă

Pacienți cu ciroză hepatică compensată sau decompensată

cu ADN VHB detectabil

Pacienți cu ADN VHB >2000 UI/ml și transaminaze 2XLSN

indiferent de gradul de fibroză hepatică
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-INDICAȚII DE TRATAMENT
NEINCLUSE ÎN GHIDUL DIN ROMÂNIA-

Pacienți cu Ag HBe pozitiv cu vârsta peste 30 ani, indiferent de

severitatea leziunilor histologice

Pacienți cu infecție cronică VHB cu istoric familial de cancer

hepatic sau ciroză

Pacienți cu infecție cronică VHB cu manifestări extrahepatice

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-STRATEGII TERAPEUTICE-
Terapie pe termen lung cu NUCs

Durată tratament- până

la obţinerea
seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni
de consolidare, după seroconversie

• Entecavir- 0,5 mg/zi sau 1 mg/zi (ciroză hepatică

decompensată sau pacienți cu rezistență la lamivudină)
• Lamivudină 100 mg/zi
• Tenofovir 245 mg/zi
• Adefovir 10 mg/zi
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
-EFECTE ADVERSE
TRATAMENT-

Terapie pe termen lung cu NUCs

• Greață, cefalee, astenie

• Diaree, vărsături
• Nefrotoxicitate, osteoporoză (tenofovir TDF)
• Acidoză lactică
• Miopatie
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-CRITERIUL EFICIENȚEI-
RĂSPUNS COMPLET: RĂSPUNS PARŢIAL:

ADN-VHB nedetectabil
ADN-VHB nedetectabil
Seroconversie în
Seroconversie în
sistemul HBe (şi în
sistemul HBe (şi în
cel HBs)
cel HBs)
Ameliorare histologică
ALT- valori normale
Persistenţa AgHBs
Ameliorare histologică
Lipsă de răspuns:
absenţa modificărilor biochimice, serologice şi
histologice
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-CRITERIUL EFICIENȚEI-
Răspuns susţinut:
• răspuns complet sau parţial cu durata > 6 luni de la întreruperea
tratamentului

Răspuns nesusţinut:
• răspuns complet sau parţial cu durata < 6 luni de la întreruperea
tratamentului

Reactivare:
• creşterea ALT după obţinerea răspunsului complet
• reapariţia AgHBe şi ADN -VHB după negativare
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-PROFILAXIE-
Screening –determinare Ag HBs pentru categoriile cu risc:
• Personal medical
• Consumatori droguri IV
• Comportament sexual la risc
• Hemodializă cronică
• Parteneri/membrii familie persoane infectate
• Donatori sânge/organe/țesuturi
• Gravide
• Copii născuți din mame Ag HBs pozitive
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-PROFILAXIE-
Profilaxie primară
• Vaccinarea persoanelor din grupurile de risc
• Vaccinarea tuturor nou-născuților

• Schema de vaccinare -3 doze- 0-1-6 luni

-rapel dacă Ac anti HBs<10 UI/ml
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-TENDINȚE VIITOARE-
Noi agenți antivirali cu acțiune directă

Terapie combinată- antivirale+imunomodulatoare (PD1/PDL1

sau CTL4A inhibitori)

Vaccin terapeutic
HEPATITE CRONICE
VIRALE

HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B+D

60
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B+D
-EPIDEMIOLOGIE-

Virus ARN care necesită pentru replicare virusul B

Prevalență mare în sudul Europei, Balcani, Orientul Mijlociu

Incidență în scădere datorită vaccinării contra VHB

 HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B+D
Coinfecție

• prezența IgM anti-VHD și a IgM anti-HBc

• tablou clinic de hepatită acută

 HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B+D
Suprainfecție

• prezența IgM anti-VHD și a IgG anti-VHD

• IgM anti HBc- absenți

• Tablou clinic de hepatită acută sau hepatită fulminantă

 HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ B+D
Suprainfecția VHD factor de pronostic
negativ:

• accelerează evoluția spre ciroză

hepatică

• crește riscul de hepatocarcinom

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B+D
-TRATAMENT-

Rezultate nesatisfăcătoare

PegINF 180 µg/săptămână , 48-72

săptămâni

Pe viitor- Myrcludex B- inhibitor al intrării

VHD în hepatocit
HEPATITE CRONICE
VIRALE

HEPATITA CRONICĂ
VIRALĂ C

66
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-DEFINIȚIE-

Boală inflamatorie hepatică

determinată de infecția virală C
caracterizată de persistența mai
mult de 6 luni a anticorpilor anti
HVC după episodul acut/de la
prima identificare.
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-EPIDEMIOLOGIE-
Prevalență globală 3%

Incidență 1-3/100.000 locuitori

71.000.000 locuitori au infecție cronică VHC la nivel mondial

Prevalență medie România- 3,52%, genotip majoritar 1b

DEFINIŢIE

B.inflamatorie hepatică determinată de VHC cu durată >6luni

EPIDEMIOLOGIE
3% populaţie
170 mil
Arii de prevalenţă
diferite
• F. joase-0,01-0,1%
• M. Britanie,
Scandinavia
• Joase:0,2-1%-
• SUA, Australia
• Intermediară: 1-5%
• E.Est, România
• Înaltă: >5%
• Egipt,Libia

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.

INTERES MAJOR!
MAGNITUDINEA PROBLEMEI

1/4 din pacienţii care

se adresează IGH
hepatopatii
virale
alte patologii
 INTERES MAJOR!
CONSECINŢE NEFASTE

mortalitatea prin ciroză hepatică

MORTALITATE CH

100 14,9 11,63

80

60
ALTE CAUZE
85,1 88,37
40 CH

20

0
2004 2005
 HCV : FACTORI DE
RISC*
RISC DEMONSTRAT Risc probabil
Transfuzii ori produse de Transmitere perinatală
sângeînainte de
Body piercing/scarificări
19921
Hemodializă termen lung
Expunere Parenterală:
Expunere profesională
• Droguri IV
(eg, sănătate)
• Expunere Nosocomială
Parteneri sexuali multipli
• Igienă deficitară
Nivel socioeconomic scăzut1

*In many cases the risk factor cannot be identified

1. CDC. MMWR. 1998. 2. Alter. Hepatology. 1997 (suppl 1).

 HCV : ‘THE FACTS’
Prevalenţă globală —— 3%

Risc cronicitate —— 75–85%2

Progresie precoce rapidă a fibrozei —— joasă2

Risc ciroză —— până la 10% la 20 ani

20% în 30 ani2

Mortalitatea prin ciroză —— 1–5%/an3

Incidenţa HCC în —— 1–4%/an2

ciroza
1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998.
3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.
ETIOLOGIE
VHC-FamiliaFlaviviridae1,
RNA (9.6 kb)1,3
Genotipuri:1-6
Quasispecii
Productia zilnică: 10 trillioane (1012) virioni2

1. Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann et al. Science.

1998. 3. Rosenberg. J Mol Biol. 2001. 4. Lauer, Walker. N Engl J Med. 2001.
HCV INFECTION:
WORLDWIDE GENOTYPE DISTRIBUTION

1a, 1b
2a, 2b,
1a, 1b 2c, 3a 2a 1b
2a, 2b, 4
3a 1b,
1b,
4 6
3a
1a, 1b, 3b
2b, 3a
5a 1b,
3a

România-1b Fang et al. Clin Liver Dis. 1997.

PATOGENIE
Virus citopatic
Steatoza-factor comorbid
Mecanisme imune
• nespecific (citokine endogene)
• specific viral : celular şi umoral
 FACTORI CARE
ACCELEREAZĂ PROGRESIA
Consum alcool
Vârsta la momentul infecţiei
(>40 ani)1
Sex masculin
Alte comorbidităţi
• HIV–HCV co-infecţie2
• HIV–HBV co-infectie3
• Obezitate

1. Poynard et al. Lancet. 1997. 2. Di Martino et al. Hepatology. 2001. 3. Lana et al. Med Clin (Barc). 2001.
MORFOPATOLOGIE
Diferită în funcţie de stadiul afecţiunii
TABLOU CLINIC
Asimptomatic
Astenie, depresie
Manifestări dispeptice
Obiectiv: normal sau hepatomegalie, splenomegalie
Manifestări extrahepatice
HCV INFECTION:
EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS
Haematological Ocular
• Mixed cryoglobulinemia • Corneal ulcer
• Aplastic anaemia • Uveitis
• Thrombocytopenia
• Non-Hodgkin’s b-cell lymphoma
Vascular
• Necrotising vasculitis
Dermatological • Polyarteritis nodosa
• Porphyria cutanea tarda
• Pulmonary fibrosis
• Lichen planus
• Cutaneous necrotising Neuromuscular
vasculitis • Weakness/myalgia
• Peripheral neuropathy
Renal • Arthritis/arthralgia
• Glomerulonephritis
• Nephrotic syndrome
Autoimmune
Endocrine Phenomena
• Anti-thyroid antibodies • CREST syndrome
• Diabetes mellitus • Granuloma
• Autoantibodies
Salivary
• Sialadenitis Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
EXPLORĂRI
DIAGNOSTICE
Hematologice
Biochimice: TGP, TGO, GGT, FA, Bl,
electroforeza prot, Fe, glic
Markeri biochimici ai fibrozei (Fibrotest)-în
curs de evaluare
Virusologice:
• Ac antiHCV (Elisa, Imunoblot)
• ARN VHC (PCR)
• genotipare
Imagistice: eco, EDS, fibroscan
Histologice-PBH
 Confirmă Stabileşte stadiul
diagnosticul clinic fibrozei şi
necroinflamaţia,2

Riscuri asociate:
hemoragie <1% ROLUL PBH Ajuta la decizia
terapeutică-
deces 0.01 – 1%3
ÎN HCV (mandatorie pt trat)

Boli concomitente (eg,

Evaluarea terapiei
hepatita alcoolica,
NASH)1,2

1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust

Information Service. A guide to liver function tests. 3. Canadian Liver Foundation.
METODELE NON-INVAZIVE DE
DIAGNOSTIC AL FIBROZEI
Fibroscan
Fibromax
DIAGNOSTIC

Dg. pozitiv: criterii virusologice, biochimice, histologice

Dg. diferenţial: excluderea altor afecţiuni hepatice

 ISTORIC NATURAL
100 acute HCV infections

20% recovery 80% persistent infections

20 patients 80 patients

30% stable, chronic, 40% variable 30% severe

nonprogressive progression progressive hepatitis

24 patients 32 patients 24 patients

Antiviral therapy
56 patients

End-stage disease, HCC, Treatment Sustained

liver transplantation, failure (~40%) response (~60%)
death

Adapted from Alter and Seeff. Semin Liver Dis. 2000. 22 patients 34 patients
HCVC
Infecţie banală pentru unii

Boală gravă –ciroză hepatică, cancer hepatocelular, deces

SCOPUL
TRATAMENTULUI

Eradicarea infecţiei-răspuns virusologic susţinut- ARN VHC

nedetectabil in ser la 12-24 sapt de la terminarea terapiei

Prevenirea, stabilizarea, regresia leziunilor hepatice

 SCOPUL
TRATAMENTULUI

Primary objective = cure Secondary objective = delay/prevent

No virus1 • Reduce progression of fibrosis1

• Reduce progression to cirrhosis2

Arrest progression
(necrosis/fibrosis) • Prevent decompensation

No symptoms • Prevent HCC2

1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).
INDICAŢII
TRATAMENT

Oricare pacient cu ARN VHC detectabil în ser trebuie

considerat posibil candidat pentru terapia antivirală
INDICAŢII CLASICE
Criteriile virusologice: ARN VHC+

Criterii biochimice:
Indiferent de ALT-normal
Criterii morfologice:
• stadiul F2-F3 indiferent de HAI
• Stadiul F0/F1 + HAI > 6 (ro)
• F4 fără semne de ciroză hepatică decompensată (EDS, Eco)
MANIFESTĂRILE
EXTRAHEPATICE VHC
Crioglobulinemia mixtă-sdr. Raynaud, purpură palpabilă,
necroze, glomerulonefrită cu evoluţie spre IRC, neuropatia,
lichen, porfiria
Indiferent de stadiul afectării hepatice
Indiferent de valoarea ALT
HC-VHC
PROGRESE TERAPEUTICE = BENEFICIU INDIVIDUAL MAJOR
FĂRĂ LĂRGIREA ACCESULUI LA DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT =
BENEFICIU GLOBAL NESEMNIFICATIV

Thomas D, New challenges in viral hepatitits. Gut

2012.
HCV-”SILENT EPIDEMIC”
SUBDIAGNOSTICATĂ,
SUBTRATATĂ, SUBFINANŢATĂ
Statele Unite -41% diagnosticaţi trataţi 10%
Franţa- trataţi 15%
UK 3,3%
Belgia 4,8%
România <30% 5%
Germania-6000Euro/pacient cu HIV si 0.05Euro pentru un
pacient cu hepatita
• Barriers to hepatitis C treatment . Liver Internat 2012
• Bridging the gap between viral hepatitis and liver cancer
MOTIVELE LIPSEI
TRATAMENTULUI HCVC IN
STATELE UNITE
MĂSURI ASOCIATE
Alcool
Obezitate
Vaccinare VHA, VHB
Fumat?
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-SPECTRUL BOLII-
Hepatită cu transaminaze normale
Asimptomatică
Leziuni histologice minime
Evoluție benignă

Hepatită cu transaminaze crescute

Simptomatică în peste 50% din cazuri
Sindrom de citoliză hepatică
Viremie peste 105 UI/ml; pot fi prezenți sau autoanticori,
crioglobuline
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-ANATOMIE-PATOLOGICĂ-
Diferite grade de afectare hepatică:

• Leziuni ducte biliare

• Steatoză macro- și microveziculară
• Agregate și foliculi limfoizi în spațiul port
• Hepatită periportală sau de interfță
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-TABLOU CLINIC-
Tablou clinic variabil:

• Asimptomatic

• Pauci-simptomatic
• - astenie

• În fazele replicative
• - fatigabilitate, anorexie, greață, icter

• Tabloul clinic al cirozei hepatice sau al cancerului

hepatocelular
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-TABLOU CLINIC-
Manifestări extrahepatice

Crioglobulinemie esențială mixtă

• artralgii, astenie, purpură, vasculită, glomerulonefrită
membranoasă
Sindrom Sjögren, sindrom Raynaud
Porfiria cutanea tarda, lichen plan
Poliartrită nodoasă
Polimiozită
Fibroză pulmonară idiopatică
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-EXPLORĂRI PARACLINICE-
• Evidențierea infecție cu VHC
• Anticorpi anti VHC (ELISA III/RIBA)
• Determinarea cantitativă a viremiei (PCR) – ARN VHC
• Infecție activă, replicativă
• Genotip ???

• Evaluarea severității bolii

• Examene biochimice – comune tuturot hepatitelor cronice
• Evaluarea fibrozei hepatice

• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă, splină),

• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-EXPLORĂRI PARACLINICE-

• Hematologic, biochimic (TGP, TGO, FA, IQ, albumine, Bl),

serologic, virusologic
• Evaluarea severității bolii
• Ecografie abdominală (structură ficat, vena portă, splină),
• Endoscopie digestivă superioară (varice esofagiene)
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-EVALUAREA SEVERITĂȚII
BOLII-

Teste non-invazive pentru detectarea activității necro-

inflamatorii și a fibrozei

-Elastrografie tranzitorie- Fibroscan

-Fibromax-estimare indirectă grad fibroză și activitate
inflamatorie
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-DIAGNOSTIC POZITIV-
Criterii biologice

Criterii serologice

Criterii morfologice
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL-
Alte cauze de hepatită cronică
• Metabolică
• Virală
• Autoimună
• Genetică
• Toxică- alcoolică, medicamentoasă

Dg diferenţial al hepatomegaliei, icterului, sindromului de

hepatocitoliză
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC-

Evoluţie către ciroză hepatică, cancer hepatocelular

Factori de prognostic defavorabil:
• replicare virală activă,
• vârstă înaintată,
• hipoalbuminemie,
• trombocitopenia şi splenomegalia,
• Infecții concomitente (HIV, HCV, D),
• consum de alcool
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-COMPLICAȚII-

Complicațiile cirozei hepatice

Insuficiență hepatică

Carcinom hepatocelular- risc 1-4% anual după apariția cirozei

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-SCOP TRATAMENT-
Pe termen lung:
• Prevenirea progresiei spre ciroză hepatică și cancer heatic
• Prevenirea complicațiilor extrahepatice
• Reducerea mortalității generale prin boli hepatice
• Prevenirea transmiterii HCV

Pe termen scurt:
• Eradicarea infecției virale C- răspuns viral susținut
• Absența simptomelor
• Oprirea evoluției bolii
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-INDICAȚII DE TRATAMENT-

Pacienți diagnosticați cu
hepatită cronică virală C care
au ARN VHC detectabil
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-CONTRAINDICAȚII DE
TRATAMENT-

Pacienți cu speranță de viață

limitată care nu poate fi
influențată de eradicarea
virală
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
B
-ARSENAL TERAPEUTIC-
Antivirale directe
• Sofosbuvir/ledipasvir -1cp/zi
• Sofosbuvir/velpatasvir- 1cp/zi
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir - 2cp dimineața +Dasabuvir
1cpx2/zi
• Grazoprevir/Elbasvir- 1cp/zi
• Sofosbuvir/Velapatasvir/Voxilaprevir -1cp/zi
• Glecaprevir/Pibrentasvir -1cp/zi

Ribavirină asociată pentru ciroză hepatică decompensată cu

Hb>10g/dl- 600 mg/zi (3cp/zi)
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-STRATEGII TERAPEUTICE-
Tratament antiviral timp de 8 săptămâni pentru hepatită
cronică virală C pacienți naivi fibroză F0-F2 fără
comorbidități

Tratament antiviral timp de 12 săptămâni pentru hepatită

cronică virală C naivi fibroză F3-F4, F0-F2 cu comorbidități,
pacienți experimentați, ciroză hepatică decompensată, post-
transplant hepatic

Tratament antiviral timp de 24 săptămâni pentru ciroză

hepatică virală C decompensată cu intoleranță la Ribavirină
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-EFECTE ADVERSE
TRATAMENT-

Fatigabilitate, cefalee
Prurit
Insomnie
Hiperbilirubinemie

Efecte adverse Ribavirină

• Anemie hemolitica
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-PRECAUȚII-

Regimurile cu sofosbuvir sunt

contraindicate în insuficiența renală

Inhibitorii de protează sunt contraindicați în

ciroza hepatică decompensată

Există numeroase interacțiuni

medicamentoase!
 HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-MONITORIZARE TRATAMENT

Evaluare clinică, hematologică și

biochimică
• la 2,4 8 și12 săptămâni de tratament

Evaluarea răspunsului la tratament

• ARN VHC la 12 săptămâni de la finalizarea
tratamentului antiviral
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-DEFINIȚII-
Răspuns viral susținut (RVS)
• ARN VHC nedetectabil în sânge la 12 săptămâni de la finalul
tratamentului

Lipsa de răspuns
• ARN VHC detectabil în oricare moment în cursul
tratamentului

Recădere
• reapariția ARN VHC seric după întreruperea tratamentului la
pacienții care au prezentat anterior ARN VHC nedetectabil
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
-MONITORIZARE POST
TRATAMENT-

Fibroză avansată (F3, F4)

• Ecografie abdominală și alfa-fetoproteina la
fiecare 6 luni
• screning cancer hepatic
• Endoscopie digestivă superioară la 2 ani
• Evaluarea non-invazivă a fibrozei la 1-2 ani

Fibroză ușoară/moderată (F0-F2)

• Monitorizare anuală de către medicul de
familie
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-SCREENING-
Screening –determinare Ac anti HVC pentru categoriile cu
risc:
• Personal medical
• Consumatori droguri IV
• Comportament sexual la risc
• Hemodializă cronică
• Persoane acre au primit sânge/produse de sânge în perioada
înainte de1996
• Parteneri/membrii familie persoane infectate
• Donatori sânge/organe/țesuturi
• Gravide
• Copii născuți din mame HVC pozitive
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ
C
-2019-

Infecția VHC poate fi vindecată/eradicată

Ideal – screening populațional

FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC
(NAFLD)

121
 FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-DEFINIȚIE-

Caracterizat prin acumularea excesivă de trigliceride la nivelul

parenchimului hepatic (> 5% din hepatocite), cuantificată
histologic sau imagistic, după excluderea altor cauze
secundare:
• Consum excesiv de alcool (>30g/zi♂, >20g/zi♀)
• Afecțiuni hepatice coexistente (virale/autoimune/genetice)
• Medicamente cu potențial steatogenic (amiodarona,
metotrexat, corticosteroizi)

122
 FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-DEFINIȚIE-
Spectru ce cuprinde două afecțiuni distincte, cu prognostic diferit:
• Steatoza simplă (NAFL)
• Steatotohepatita cronică non-alcoolică (NASH)

123
 FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-EPIDEMIOLOGIE-
Una dintre cele mai frecvente afecțiuni hepatice
Prevalență variabilă, în funcție de zona geografică
studiată (medie de aprox. 25%)
Masculin: feminin 2:1
23.
24. 27.
Creșterea prevalenței în rândul 7%
1% 31.8 4%
populației pediatrice %
13.
20-30% în cazul copiilor obezi 5%
30.
5%

124
Younossi et al.
 FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-ETIOLOGIE-
Condiție patologică multifactorială
Relație bidirecțională între NAFLD și componentele
sindromului metabolic:
≥ 3/5

Predispoziția genetică (polimorfismul genei PNPLA3)

Medicamente/ toxine/ nutriție parenterală

125
FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC (NAFLD)
-PATOGENEZĂ-
Obezitate și
Factori Insulinorezisten
genetici ță Lipotoxicitate

Citokine Disfuncție
proinflamatorii și mitocondrială
pro-fibrotice

Stres oxidativ

Disbioză
intestinală
(endotoxemie)

126
 FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-ANATOMIE PATOLOGICĂ-
Puncția-biopsie hepatică (PBH)- metoda standard de
confirmare a NASH, stadializare a fibrozei
Recomandată în cazuri selecționate, când beneficiul pacientului
este maxim (tehnică invazivă)
Scorul SAF (steatosis, activity, fibrosis)- larg utilizat

NAFL: steatoză macroveziculară NASH:

infiltrat inflamator lobular și balonizarea hepatocitelor

127
Leoni S et al. World J Gastroenter
FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-TABLOU CLINIC-
Simptome
În general, NAFLD este asimptomatică
Rar, simptome nespecifice: fatigabilitate, disconfort în
hipocondrul drept

Examen clinic
Hepatomegalie
Obezitate
Acantosis nigricans –în special la copiii cu NAFLD

128
 ALCOOLIC (NAFLD)
-EXPLORĂRI
PARACLINICE-
Metode imagistice - cuantificare a
steatozei
Ultrasonografia abdominală (US)

• Investigația de primă linie (ieftină și

accesibilă)
• Parametri urmăriți:
 Diferența de ecogenitate parenchim
hepatic- corticală rinichi drept
 Ștergerea conturului vaselor
intrahepatice
 Atenuarea difuză posterioară, cu slaba
vizualizare a diafragmului
• Apreciere semicantitativă a steatozei (S0,
S1, S2, S3)

129
• Performanța variabilă cu progresia
 ALCOOLIC (NAFLD)
-EXPLORĂRI
PARACLINICE-
Metode imagistice - cuantificare a
steatozei
• Controlled Attenuation Parameter (CAP) –
acuratețe superioară US
• Computer Tomograf (CT)
• RMN
• Rezonanța magnetică prin spectroscopie cu
protoni de hidrogen (H-MRS) – în studii clinice

Metode imagistice – evaluarea non-

invazivă a fibrozei
• Elastografia tranzitorie (FibroScan) – cea mai
folosită tehnică în practica clinică

130
• Elastografia prin rezonanță magnetică – cea
 ALCOOLIC (NAFLD)
-EXPLORĂRI
PARACLINICE-
• Examene de laborator – probe uzuale
Valori crescute ALT, AST, GGT decelate la un
examen de screening (2-3 x VN)
AST/ALT >1 sugerează fibroză hepatică
Prezența autoanticorpilor la 1/3 din pacienții cu
NASH
Valori crescute ale feritinei serice, fără modificări
genetice pentru hemocromatoză
Profil lipidic, indice HOMA

• Evaluarea non-invazivă a fibrozei -

biomarkeri
NAFLD fibrosis score (NFS), FIB-4, APRI score –
cele mai utilizate în practică (AUROC >0,8)

131
http://nafldscore.com/
https://www.mdcalc.com/fibrosis-4-fib-4-i
ndex-liver-fibrosis
ALCOOLIC (NAFLD)
-STRATIFICAREA
SEVERITĂȚII-

Prezența sindromului metabolic- predictor

important al NASH
Testele clinice/imagistice/biologice NU POT
diferentia NASH/NAFL
NASH - diagnosticat prin PBH (steatoză, balonizare
a hepatocitelor, inflamatie lobulară)

132
ALCOOLIC (NAFLD)
-DIAGNOSTIC
DIFERENȚIAL-
NAFLD- diagnostic de excludere

Hepatite virale
Hepatita toxică
Hepatite autoimune
Hemocromatoza
Boala Wilson
Deficit de alpha1-antitripsina

133
FICATUL GRAS NON-
ALCOOLIC (NAFLD)
-TRATAMENT-
Scopul- reducerea steatozei și prevenirea progresiei bolii hepatice,
tratamentul comorbidităților

1. Modificarea stilului de viață

• Dietă mediteraneană
• Scădere ponderală (0,5-1 kg pe săptămână), reducerea
aportului caloric cu 30%
• Activitate fizică >30 min/zi 5 zile/săptămână

2. Tratament farmacologic – indicat doar în NASH

• Sensibilizatori ai insulinei – Thiazolidinedionele (Pioglitazona)
- Analogul peptidului 1 “Glucagon-like”
(GLP-1) – Liraglutina
• Agenți antioxidanți – Vitamina E
- Acizi grași omega-3

134
ALCOOLIC (NAFLD)
- EVOLUȚIE
NATURALĂ-
Majoritatea pacienților- steatoză cu risc minim de progresie
spre ciroză (<4%)
Pacienții cu NASH (20-25%)- risc de fibroză avansată și ciroză
20%
Steatoza cu inflamație minimă – entitate nou introdusă
Principala cauză a mortalității la pacienții cu NAFLD- bolile
cardiovasculare
Fibroza- cea mai importantă trăsătură histologică – asociată
cu mortalitatea pe termen lung
NAFLD – a 3-a cauză a carcinomului hepatocelular (HCC)

135
 ALCOOLIC (NAFLD)
-SPERANȚE
TERAPEUTICE-
Acidul obeticolic

Elafibranorul

Utilizate în studii clinice, nu este recomandată administrarea

lor “off-label”

Chirurgia bariatrică

136
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-CADRU NOSOLOGIC-
= afecțiune inflamatorie hepatică, caracterizată prin:
hiper γ globulinemie, autoanticorpi circulanți specifici
hepatită de interfață la examenul histologic
pe fond de predispoziție genetică și factori imunologici

1
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-EPIDEMIOLOGIE-
prevalența în Europa 15 - 25 de cazuri/100.000 locuitori
toate grupele de vârstă
predominant la femei
două vârfuri de incidenţă (la pubertate şi după menopauză).

1
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- ETIOPATOGENIE-
= Complexă și multifactorială
Factori trigger:
Predispoziția • agenți virali cu tropism hepatic: virusuri
genetică: HLA B8 , hepatitice A,B,C,D,CMV, EBV, HSV, rujeolic
DR3, DR4, DR7 • medicamente: statine, nitrofurantoin, diclofenac,
izoniazida
• anomalii imunologice

Producere
autoAc

Supresia proliferării
și a secreției de

3
Adaptat dupa Jeffrey et al. Can J Gastroenterol citokine
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-ANATOMIE PATOLOGICĂ-

hepatita de interfață
abundența plasmocitelor
modificări degenerative
hepatocitare
→ modificări distructive progresive până la
stadiul de ciroză

140
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-tablou clinic-
Debut- insidios (deși posibil și cu hepatită acută)
Evoluție inaparentă a bolii luni-ani
• Astenia= cel mai frecvent și constant simptom
• Icter (episodic)
• ±amenoree, sângerări mucoase și tegumentare

Frecvent asociază patologii autoimune extrahepatice

Examen fizic- repere frecvent

• facies în lună plină, acnee, vergeturi (dinaintea corticoterapiei)
• hepatosplenomegalie

5
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-MODALITĂȚI CLINICE DE
PREZENTARE
Asimptomatic
Simptomatic: !!! Uneori boală
Astenie, anorexie, greață, scădere ponderalăhepatică
fulminantă:
Disconfort abdominal, prurit Icter intens
Atralgii, mialgii Encefalopatie
Acnee, vergeturi hepatică
Ascită
Stigmate ale afectării hepatice cronice:
Sindrom
• Hepatomegalie, splenomegalie hemoragipar
• Manifestări hemoragipare
• Angioame stelate, eritroză palmară Biologic:
hepatocitoliză↑↑↑,
coagulopatie,
colestază ↑↑↑

142
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- MANIFESTĂRI ȘI AFECȚIUNI
EXTRAHEPATICE-
erupţii cutanate,vergeturi abdominale, lichenul plan,
vitiligo
tiroidita autoimună
artrita reumatoidă
diabetul zaharat tip 1
sindromul Sjogren,
anemia hemolitică Coombs pozitivă
purpura trombocitopenică idiopatică

7
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- manifestări și afecțiuni
extrahepatice-
crioglobulinemia esenţială,
glomerulonefrita, anemia pernicioasă
sclerodermia,
boala celiacă,
pancreatita autoimună,
rectocolita ulcero-hemoragică

8
 HEPATITA AUTOIMUNA
- EXPLORĂRI
PARACLINICE-
Biologic
• citoliza (ALT>AST)
• hiper-γ-globuline (2xN), γ-patie policlonală, ↑ IgG
• absența sdr hepatopriv • Puncţia biopsie
hepatică
Markeri imunologici hepatita de
• anticorpii anti-nucleari (ANA) interfață
• Ac anti-fibră musculară netedă (ASMA) aspectul de
”rozete”
• Ac anti-microzomali hepato-renali 1 (anti-LKM1)
!Daca Ac anti LKM1- negativi- se vor doza și Ac anti-citosol
hepatic tip 1 (anti-LC1) şi anti- LKM3- diferențierea subtipului
de HAI

9
HEPATITA AUTOIMUNĂ
•-CLASIFICARE
HAI tip 1 (90% din cazuri)
Ac antinucleari (ANA)
Ac anti-fibră musculară netedă (ASMA)

• HAI tip 2 (<10% din cazuri)

Ac anti-LKM1 sau LKM3 (liver/kidney microsomes)
Ac anti LC (liver citosol)
tip Ila = la femei tinere, poate fi fulminantă la copii şi răspunde la
corticoterapie
tip IIb = Ac LKM1 +VHC

• HAI tip 3
Ac SLA (soluble liver antigen)
Ac LPA (liver pancreas antigen).

146
HEPATITA AUTOIMUNĂ
-DIAGNOSTIC POZITIV-
Suspiciune clinică

Explorări biochimice: hipergammaglobulinemie, prezența

autoanticorpi, excluderea altor etiologii ale afectării hepatice
cronice

Corfirmare anatomo-patologică- hepatită de interfață= aspect

tipic

147
SCORIFICARE HAI UTILĂ
ÎN PRACTICĂ
≥7 HAI definită
<7 HAI probabilă

12
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL-
Hepatitele cronice de alte etiologii
• virale (B/B+D, C)
• ereditar-metabolice (deficitul de alfa1 antitripsină, boală Wilson,
hemocromatoză)
• granulomatoasă
• toxice (alcoolice, medicamentoase- minociclină, nitrofurantoin)

Alte boli autoimune hepatice

! Posibilitate sdr
• Colangita biliară primitivăOVERLAP
• Colangita sclerozantă primitivă
• Colangita asociată cu IgG4

Afectare hepatică în boli sistemice: lupus eritematos

1 sistemic
 SINDROAMELE OVERLAP
• HAI/CBP (7% din pacienții HAI):
• AMA+
• caracteristici histologice HAI +
distrucție ducte biliare
=asocierea simultană
• răspunde la corticoterapie
sau consecutivă de
caracteristici clinice, • ± prezența curpului hepatic
biochimice, serologice • HAI tip 1
și/sau histologice ale
HCAI cu CBP sau CSP
• HAI/ CSP (6% din pacienții cu HAI):
• AMA-
• ± alți autoanticorpi
• Histologic și/sau colangiografic
CSP
• Asociază frecvent BII
• Refractară la corticoterapie

14
HEPATITA AUTOIMUNĂ
-TRATAMENT- SCOP-
inducerea și menținerea remisiunii complete
• remisiune completă= clinică, biochimică şi histologică
• menţinerea remisiunii pe termen lung fără corticosteroizi cu
doze minime de tratament imunosupresor
prevenirea progresiei către ciroza hepatică
şi complicaţiile acesteia.

151
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-TRATAMENT- INDICAȚII-
Obligatoriu: boală activă (biochimic, histologic), pacienți
pediatrici
• Inducție- corticoterapie, cu introducere treptată Azatioprină și
scădere cortico

Opțional: forme ușoare de boală: asimptomatici/cu simptome

nespecifice, transaminaze < 3 ori normalul, HAI<4/18

• !individualizare funcție de -
comorbidități, risc/beneficiu,
prefereințe

152
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
-tratament-

!!NEINDICAT la pacienţii cu:

• ciroză autoimună inactivă (transaminaze normale, absenţa
inflamaţiei)
• ciroză autoimună decompensată (ascită, hemoragie variceală,
encefalopatie hepatică etc.)
• risc reacţii adverse şi contraindicaţii/intoleranţă la
corticosteroizi sau azatioprină

17
 HEPATITĂ AUTOIMUNĂ
- ARSENAL TERAPEUTIC-
Corticoterapie + Azatioprină (AZA)

Corticoterapia, efect favorabil mai ales în primii 2 ani.

• recăderi > 50%
• prednisolon sau prednison
• doză atac = 0.5-1 mg/kg/zi 1 săpt,
• scăderea în trepte până la 10-15 mg/zi
• Efecte adverse:
• obezitate, acnee, hirsutism, osteoporoză, diabet, cataractă,
psihoze, HTA

154
 HEPATITĂ
AUTOIMUNĂ
- arsenal terapeutic (2)-
Azatioprina după două săptămâni de la inițierea corticoterapiei
• Doză inițială 50 mg/zi,
• Creștere până la doza de menținere - 1-2 mg/kgc/zi
!!! nu trebuie iniţiată dacă nivelul bilirubinei este >6 mg/dl
• Efecte adverse:
• hepatită colestatică, pancreatită acută, greaţă, vărsături, citopenie,
efecte teratogene şi cancerigene.

Tratamentul adjuvant = măsuri generale

• exerciţii fizice moderate,
• suplimentare vitaminică (vitamina K 10 mg/zi; calciu 1-1,5
g/zi; vitamina D 50.000UI/săptămână).

19
 HEPATITĂ AUTOIMUNĂ
-TRATAMENT-
!!!!În HAI acută
• doze mari de prednisolon i.v. (100 mg)
• în cazul lipsei de răspuns după 7 zile de tratament- transplant
hepatic în urgență.

20
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- MONITORIZAREA
RĂSPUNS TERAPEUTIC-
Remisiunea = dispariţia manifestărilor clinice
(remisiune clinică),
+ normalizarea transaminazelor şi IgG (remisiune biochimică)
+ normalizarea histologiei hepatice (remisiune histologică)

Răspuns incomplet= ameliorare parțială sub

tratament
• Necesită reconfirmarea diagnosticului, evaluarea aderenţei la
tratament
• ulterior- dozele de prednison/prednisolon și AZA pot fi
crescute pentru atingerea remisiunii

Răspuns nul la tratamentul convenţional

21
(Corticoterapie+ AZA)
 -CRITERII DE
ÎNTRERUPERE A
TRATAMENTULUI-
Tratamentul imunosupresor
• ≥ 3 ani în total (≥ 2 ani după remisiunea biochimică)
• în absența remisiunii biochimice, tratamentul nu trebuie
discontinuat
• utilitatea evaluării histologice
• recăderea survine cel mai frevent la 12 luni după oprirea
tratamentului
• monitorizare a Ig G și a transaminazelor

Tratamentul recăderii – aceeași schemă ca la inițiere.

22
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- COMPLICAȚII-
= complicaţiile întâlnite în evoluţia hepatitelor acute sau
cronice progresive

formele acute: riscul insuficienţei hepatice acute

complicaţiilor infecţioase
(imunosupresie)

în formele cronice: complicaţiile hipertensiunii portale

(hemoragia digestivă, ascita, encefalopatia hepatică)
carcinomul hepatocelular

23
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
Evoluție naturală
- EVOLUȚIE-
• în formele cronice: către complicațiile sindromul de HTP și HCC
• în formele acute- insuficiența hepatică acută
- complicații infecțioase (imunosupresie)

Evoluția sub tratament-variabilă

• răspunsul complet la imunosupresie- >80-90% dintre pacienţi
• DAR frecvente recăderi, predominant în primele 12 luni de la
întrerupere tratament

24
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- prognostic-
• Forme uşoare şi asimptomatice= bun
supravieţuirea fiind relativ similară în formele tratate şi
netratate.

• Forme severe= rezervat

• evoluție către insuficienţă hepatică acută/fulminantă sau
ciroză hepatică,
• mortalitatea ↑, 60% la 6 luni în cazul pacienţilor cu forme
acute severe

25
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- MONITORIZARE-
Forme asimptomatice/uşoare netratate sau pacienţii în remisiune
spontană:
• supraveghere clinică şi biologică (ALT, IgG) la 3-6 luni
• repetarea biopsiei hepatice la 2-5 ani

Pacienţi în cursul tratamentului:

• Urmărirea eficienței terapeutice: clinic, biologic, eventual histologic
• Identificare precoce efecte adverse

Pacienţii ajunși în stadiul de ciroză hepatică- supraveghere pentru:

• riscul de hepatocarcinom (ecografie abdominală +/- AFP)
• progresia insuficienţei hepatice

26
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
- PERSPECTIVE-
Multiple direcții de cercetare
• Factori declanșatori ai bolii și puseelor
• Optimizarea tratamentului de inducție a remisiunii
• Identificarea de noi variante pentru terapia de menținere
• Particularizare protocoale terapeutice pe grupuri de pacienți
• Predictori serologici ai răspunsului terapeutic
• Managementul pacientului post-transplant
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-DEFINIȚIE-

= boală hepatică cronică progresvă, mediată autoimun,

determinând distrucția progresivă a ductelor biliare
intrahepatice, cu sindrom colestatic consecutiv și evoluție
către ciroză hepatică

164
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
- EPIDEMIOLOGIE-

incidența la nivel european: 1-2 cazuri la 100.000 locuitori/an

predominantă la sexul feminin, raportul femei/bărbați între 6:1
și 9:1
vârsta persoanelor afectate- predominant în intervalul 30- 60
de ani

165
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
- ETIOPATOGENEZĂ-
= Incomplet elucidată

Factori
• Infecțioși:
declanșatoriEBV, CMV, E.
coli, paraziți, fungi Alterare activități
• Factori endocrini, imunomodulatoare:
inclusiv tratamente - diferențiere limfociteT
hormonale
- recrutare limfocitelor T CD4
• Factori de mediu (lac de
Fond genetic unghii, fumatul) și CD8
- limfocitelor B- prod
haplotipurile autoanticorpi: AMA
HLA DRW8,
DR3 și DR4 Distrucție non-
supurativă epiteliu
ducte biliare →
↓ până la dispariție a
numărului de canalicule
biliare interlobare

3
= „ductopenie”
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-ANATOMIE PATOLOGICĂ-

= colangită non-supurativă, distrucție segmentară

canalicule

Stadiile histologice evolutive:

• stadiul I (ductular,colangitic): colangită
nonsupurativă distructivă, segmentară
• stadiul II (periportal): ductopenie
• stadiul III (septal): fibroză porto-portală ,
ductopenie severă
• stadiul IV (cirotic) – ciroză macronodulară, cu
absența ductelor biliare (element de diagnostic al
CBP)
Trifan A, et al.

167
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-TABLOU CLINIC-
Context tipic: sex feminin (90%), vârstă mijlocie, (40-60 ani)
asimptomatic- în stadii inițiale
simptomatic= frecvent tablou clinic frust
• astenie
• prurit - constant prezent, cu intensitate ↑ în timpul nopții, rezistent la
tratament,
• Icter- debut la luni-ani după apariția pruritului

Examen obiectiv: hepatomegalie, doar la 1/3 pacienți- splenomegalie

leziuni de grataj, xantelasmă, tegumente uscate și
îngroșate la nivelul degetelor.
pigmentare melanică în stadiile avansate
consecințele deficitului vitamine liposolubile

168
(steatoree, fracturi spontane)
↓ ponderală
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-EXPLORĂRI PARACLINICE-
Biologic

• Inițial: sdr de colestază, fără sdr hepatocitoliză

• Ulterior și hepatocitoliză ușoară
• Hipergammaglobulinemie, IgM ↑
• În stadiul cirotic: trombocitopenie, sdr hepatopriv
• Imunologic:
• Ac antimitocondriali >1:40
• În formele “AMA-negative”, ANA cu specificitate pentru
CBP (de tip anti-sp100/anti-gp211)

169
 COLANGITA BILIARĂ
PRIMITIVĂ
-explorări paraclinice-
Examenele imagistice
• pentru excluderea unei colestaze extrahepatice sau
CHC
!! Elastografia
• ecografia abdominală.
• metodă modernă,
• colangio-RMN (≠colangita sclerozantă primitivă sau
noninvazivă, pentru
secundară)
determinarea gradului
de fibroză.
Examenul histopatologic≠ obligatoriu pentru • Utilă ca metodă de
diagnostic, supraveghere a
• Se recomandă evoluţiei bolii
• când anticorpii specifici lipsesc,
• suspiciune de sdr overlap (coexistenţa hepatitei
autoimune)
• Coexistență manifestări extrahepatice/comorbidități

EASL CPG PBC. J Hepatol 201

7
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-DIAGNOSTIC POZITIV-
Suspiciune clinică: femeie, fatigabilitate, prurit, xantoame,
xantelasmă

Elemente biochimice și serologice: sdr de colestază, IgM,

dislipidemie, AMA titru ≥ 1/40

ColangioRM: în absența criteriilor biochimice și imunologice

certe

+/- histologie: dacă testele serologice şi investigaţiile

imagistice extensive nu identifică cauza colestazei

171
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL AL
SDR DE COLESTAZĂ-
• colangita sclerozantă • steatohepatita alcoolică şi
primitivă non-alcoolică
• colangita IgG4- • hepatite virale, forma
asociată colestatică
• boli infiltrative benigne • colestaza indusă
(amiloidoza, medicamentos
sarcoidoza)
• colestaza intrahepatică din
• fibroza chistică
sarcină
• boală Caroli
• infiltraţia prin afecţiuni
maligne
• paraneoplazic (limfom
Hodgkin, carcinom renal)

172
 COLANGITA BILIARĂ
PRIMITIVĂ
-tratament-
Scop:
Prevenția complicațiilor asociate stadiului cirotic
Managementul simptomelor asociate care ↓
calitatea vieții

EASL CPG PBC. J Hepatol

10
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-TRATAMENT-
Nu există tratament curativ/specific
Medicamentos
• etiopatogenic
• Ac ursodeoxicolic (AUDC) 13-15 mg/kg corp/zi,
• Efectele adverse: creştere în greutate, flatulenţă,
diaree.
• Se poate asocia budesonide (6 mg/zi)
• Acidul obeticholic- a doua linie de tratament
• Bezafibratul poate ameliora colestaza, dar rezultate incerte pe
termen lung
• simptomatic (prurit): colestiramina, rifampicina
Chirurgical= transplantul hepatic- singura opțiune curativă

174
EASL CPG PBC. J Hepato
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-EVOLUȚIE, COMPLICAȚII-
Colestază cronică- steatoree- malabsorbție vit liposolubile,
osteoporoză, litiază biliară
Evoluție către ciroza biliară secundară și complicațiile sdr de
HTP, HCC.

12
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
-PROGNOSTIC-
Nefavorabil cu/fără tratament medicamentos;

Factori prognostici:
• bilirubina - predictor al supraviețuirii
• vârsta în momentul diagnosticului

Singurul factor cu potențial ameliorare prognostic=

Transplantul hepatic

176
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
- MONITORIZARE-
clinică, biologică (probe hepatice, teste inflamatorii) la 3-6 luni
markeri tumorali, ecografie hepato-biliară- la 6 luni
osteodensitometrie- la 2-4 ani

Pacienţii ajunși în stadiul de ciroză hepatică- supraveghere pentru:

• riscul de hepatocarcinom (ecografie abdominală +/- AFP)
• progresia insuficienţei hepatice

14
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
- DIRECȚII DE CERCETARE-
Aprofundarea elementelor de etiopatogenie
Identificare de noi opțiuni terapeutice etiopatogenice
Identificare de factori prognostici ai evoluției
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-DEFINIȚIE-

= Boală cronică hepatică progresivă, cu etiopatogenie

mediată imun, ce include inflamație cu evoluție spre fibroză a
ductelor biliare intra- și extrahepatice, conducând la
dezvoltarea de stenoze segmentare și colestază.

179
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
- EPIDEMIOLOGIE-
6,3 cazuri la 100.000 locuitori în Europa Occidentală
prevalența afecțiunii este probabil subestimată în țările în
curs de dezvoltare, cu acces limitat la asistență medicală
avansată

180
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
- ETIOPATOGENEZĂ-
Incomplet elucidată
Asociere cu mutațiile a diverse gene, respectiv cu
diverse haplotipuri
Un rol foarte probabil al autoimunității- asocierea
extrem de frecventă (aproape exlusivă înexogeni-
Factori evoluție)
cu
Fond bolile inflamatorii intestinale
Context alimentație (?),
stres
genetic imunologic

Inflamație cronică
Alterare progresivă epiteliu
ducte biliare
→ fibroză→ stenoze
segmentare

3
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-ANATOMIE PATOLOGICĂ-
• leziuni ale căilor biliare intrahepatice, cu
benzi de fibroză
concentrică, care au aspect „în foi de ceapă”.

• aspect progresiv spre aspect tipic de ciroză,

cu noduli înconjurați de benzi de fibroză.

Stadiile histologice evolutive:

- stadiul I (portal) – aspect de hepatită limitată la
spațiul port
- stadiul II (periportal) – fibroză și inflamație
periportală;
- stadiul III (septal) – fibroză septală, necroză în
punți;
- stadiul IV (cirotic) – ciroză biliară.

182
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-TABLOU CLINIC-
!! Screening necesar la pacienții cu rectocolită ulcero-
hemoragică

asimptomatic 20-40%- diagnosticat în cadrul screening-ului

pentru RCUH
simptomatic= variabil
• fatigabilitate, prurit și durere în hipocondrul drept- evoluție
ondulantă simptome
• tablou clinic de hepatită acută- rar
• episoade recurente de colangită bacteriană- 10-15% din cazuri

183
 PRIMITIVĂ
-EXPLORĂRI
PARACLINICE-
Biologic
- sdr de colestază, hepatocitoliză ușoară
- hipergammaglobulinemie
- sdr inflamator- în context de colangită
- ANA, pANCA, Ac anticardiolipinici (ACL)
- CA19-9 ↑- colangiocarcinom

184
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-EXPLORĂRI PARACLINICE-
Colangio RM
Aspect de „arbore desfrunzit”
(reducerea ramificațiilor biliare
intrahepatice)
ERCP
Indicat doar dacă:
- clinico-biologic= sugestiv si
colangioRM- nespecific
- Există suspiciune
colangiocarcinom

Biopsia hepatică ≠ obligatorie

Indicații: aspect colangio-RM
nespecific și CPRE normal.
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-DIAGNOSTIC POZITIV-
Suspiciune clinică !! APP- RCUH

Elemente biochimice și serologice: sdr de colestază, IgG↑,

ANA, pANCA, ACL

Aspect colangio RM/ERCP

+/- histologie

186
 PRIMITIVĂ
-DIAGNOSTIC
DIFERENȚIAL-
colangiocarcinomul
bolile congenitale
colangita biliară primară
(boala Caroli)
(ciroza biliară primară)
colangiopatia
colangita cu IgG4
secundară
hepatita autoimună colagenozelor (LES,
obstrucția biliară PAR)
cauzele infecțioase
leziuni vasculare
abdominale

187
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-TRATAMENT-
Nu există tratament curativ/specific
Medicamentos
• Simptomatic (prurit, colestază): Ac ursodeoxicolic
15-20mg/kg/zi, Rifampicină, Colestiramină
• Adresat complicațiilor: antibioterapie- în colangită
Endoscopic
• Dilatare endosopică/percutană a stenozelor semnificative, cu
sau fără plasare de stent
Chirurgical
• Proceduri reconstructive biliare- în caz de stenoze strânse,
inaccesibile endoscopic
• Transplantul hepatic- singura opțiune curativă

188
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-EVOLUȚIE, COMPLICAȚII-
Colestază cronică- steatoree- malabsorbție vit liposolubile și
osteoporoză
Evoluție către ciroza biliară secundară și complicațiile sdr de
HTP
Episoade recurente de colangită
Dezvoltarea hepatocarcinomului fibrolamelar
Evoluție către colangiocarcinom
Risc de cancer colo-rectal la pacienții cu RCUH asociată

10
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-PROGNOSTIC-
Nefavorabil pentru pacienții simptomatici la
momentul diagnosticului

Durata medie a supraviețuirii din momentul

diagnosticului aprox 12 ani
• mai mare în cazul colangitei sclerozante primitive asociată cu
BII.

Risc ↑ colangiocarcinom

Singurul factor cu potențial ameliorare prognostic=

190
transplantul hepatic
 SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
- MONITORIZARE-
Clinică, biologică (probe hepatice, teste inflamatorii, markeri
tumorali), ecografie hepato-biliară- bianual

Pacienţii ajunși în stadiul de ciroză hepatică- supraveghere

bianuală pentru riscul de:
• hepatocarcinom (ecografie abdominală +/- AFP)
• progresie a insuficienţei hepatice (decompensare, complicații)

Colonoscopie - la momentul diagnosticului CSP- cu prelevare

biopsii pentru excluderea BII - apoi: anuală sau
bianuală- pentru excludere cancer colorectal la pacienții cu
CSP și BII chiar și după transplantul
hepatic

12
 COLANGITA SCLEROZANTĂ
PRIMITIVĂ
-perspective-
Extrem de extinse în contextul cunoștințelor actual limitate
• Aprofundarea patogeniei bolii
• Identificare de noi agenți terapeutici, cu viza etiopatogenică:
agoniști ai receptorilor farnesoid X, terapii cu viză imunologică
• Identificare noi markeri non-invazivi pentru monitorizare și
prognostic

13
HEMOCROMA
TOZA
EREDITARĂ
 HEMOCROMATOZA
-DEFINIȚIE-

Tulburare de metabolism a fierului

Mutații ale genei HFE (human hemochromatosis protein), CRS 6

Transmitere autosomal recesivă

Creșterea absorbției intestinale a fierului și depunerea secundară a

acestuia în țesuturi (ficat, pancreas, inimă, articulații, glanda
pituitară)
 HEMOCROMATOZA
-EPIDEMIOLOGIE-

Cea mai frecventă boală metabolică în populația caucaziană

Nordul Europei
Incidența: 1/200 persoane
Masculin = feminin
Mult mai frecvent simptomatică, mai severă la bărbați (sexul
feminin este protejat prin sarcină, pierderi menstruale)
 HEMOCROMATOZA
-TABLOU CLINIC-
Evoluție îndelungată asimptomatică
Primele manifestări clinice > 45-50 ani
“Diabet bronzat”: 1) melanodermie; 2) ciroză hepatică; 3) diabet zaharat

Manifestări Manifestări Manifestări Manifest Manifestări

hepatice endocrine cutanate ări cardiovascular
articulare e
• Hepatomegalie • Diabet zaharat • Hiperpigmentare • Artral • Cardiomiop
(1/2 dintre cutanată gii atie
• Probe pacienți)
funcționale • Generalizată/ • Insuficiență
hepatice • Hipogonadism localizată numai cardiacă
modificate secundar la nivelul
- reducerea zonelor expuse • Tulburări de
• Ciroză hepatică libidoului la soare ritm/conduc
- amenoree ere
• Risc de HCC !! precoce • Deformări ale
 HEMOCROMATOZA
-DATE PARACLINICE-
1. Date biologice:
sideremie crescută
feritina serică crescută
indicele de saturație al transferinei (IST) crescut
- test de primă intenție când se suspectează H
- IST = (sideremie/CTLF) x 100
- IST > 45%  valoare diagnostică pentru hemocromatoză
Valori normale ale parametrilor serici ai fierului
Fier seric CTLF IST Feritina

Bărbați 65-175 µg/dl 250-450 µg/dl 20%-50% 18-270 ng/ml

Femei 50-170 µg/dl 250-450 µg/dl 20%-50% 18-160 ng/ml

 HEMOCROMATOZA
-DATE PARACLINICE-
2. Confirmarea depozitării tisulare a fierului:

PBH: - depozite de hemosiderină Rezonanța magnetică nucleară

- localizarea depozitelor de Fe
- evaluarea semicantitativă a
Fe hepatic
- leziuni de fibroză și noduli
cu Fe (!! HCC)
(RMN):
- sensibilitate crescută
- metodă preferată pentru
diagnostic și supraveghere (!!
HCC)

Susceptometria hepatică
Tomografia computerizată (CT):
biomagnetică:
- sensibilitate și specificitate
- cea mai sensibilă și
redusă
specifică metodă neinvazivă
- nu este utilizată
 HEMOCROMATOZA
-DATE PARACLINICE-
3. Diagnostic etiologic/genetic:
Anamneza:
- aport excesiv de fier exogen (preparate de fier, transfuzii repetate)
- consum cronic de alcool
- boală hepatică cronică
- obezitate (androidă) ± DZ
- afecțiune hematologică (talasemie, anemii sideroblastice, anemii hemolitice)

Testarea genetică  gold standard pentru diagnostic

statusul homozigot C282Y – criteriu major de
diagnostic
 HEMOCROMATOZA
-DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL-
1. Hemocromatoza ereditară
Corelată cu mutații HFE
Necorelată cu mutații HFE
- Hemocromatoza juvenilă (HFE 2)
- Mutațiile feroportinei
- Sindrom african de încărcare cu fier
2. Sindroame de încărcare primară cu fier
- Acerulopasminemia
- Atransferinemia
- Încărcarea neonatală cu fier
3. Sindroame de încărcare secundară cu fier
Anemii
- Talasemia majoră
- Anemia sideroblastică/aplastică
- Anemii hemolitice cronice
Încărcarea parenterală cu fier
- Transfuzii, hemodialize repetate, fier
injectabil
Boli hepatice cronice
- Porfiria cutanată tardivă
- Hepatita B și C
- Boala alcoolică a ficatului
- Steatohepatitele nonalcoolice
 Hepatosideroza dismetabolică
 HEMOCROMATOZA
-DIAGNOSTIC-

1. Prezumția clinică (astenie, artralgii, afectare hepatică)

2. Determinarea IST
3. Testarea pentru mutațiile HFE  statusul homozigot C282Y
4. Estimarea supraîncărcării cu fier  feritinemia
5. Stadializarea bolii în funcție de modificările biochimice,
simptomatologie, calitatea vieții

!! Confirmarea unui caz de hemocromatoză genetică  testarea

genetică a membrilor familiei
 HEMOCROMATOZA
-TRATAMENT-

Scop: menținerea feritinei < 50 µg/L

Flebotomie
- saptămânal (450-500 ml) până când feritina scade
< 20 µg/L, IST < 16%
- la 1-4 luni după obținerea unei feritinemii de 50
µg/L

Transplant hepatic: singura alternativă în caz de CH

decompensată
 HEMOCROMATOZA
-COMPLICAȚII, PROGNOSTIC-

Diagnostic precoce- prognostic bun

Risc > 200 de ori HCC față de populația generală

 HEMOCROMATOZA
-PROFILAXIE/SCREENING-

Profilaxie primară: screening familial și populațional

Profilaxie secundară: tratarea corectă a cazurilor
diagnosticate precoce

!! Diagnosticarea unui pacient cu hemocromatoză

ereditară impune investigarea obligatorie a tuturor
rudelor de gradul I ale pacientului
BOALA WILSON
Definiția clasică a bolii – degenerescenţă hepato-lenticulară
defect genetic (gena ATP7B)
• transmitere AR
metabolism deficitar al cuprului
• depunerea excesivă în: ficat, sistem nervos, cornee, rinichi, cord,
sistem osos.
frecvenţa bolii = 1/30.000 de naşteri
frecvenţa defectului genetic =1/90-100 persoane.
BOALA WILSON -
TABLOU CLINIC
Manifestări hepatice
• apar după vârsta de 3-5 ani.
• hepatomegalie asimptomatică,
• splenomegalie izolată,
• valori persistent crescute ale transaminazelor
• hepatita acută,
• hepatita cronică,
• ciroza hepatică
• insuficienţa hepatică fulminantă (valoarea redusă a FA, cu GGT
crescut și hepatocitoliză modestă = suspiciunea B Wilson).
BOALA WILSON -
TABLOU CLINIC
Manifestări neuropsihice
• Manifestări neurologice
• apar mai târziu decât cele hepatice (adesea în al treilea
deceniu)
• manifestări de tip extrapiramidal : tulburări de mişcare
(tremurături, mişcări involuntare), disartrie, distonie rigidă,
sindrom pseudobulbar, convulsii, cefaleea migrenoidă,
tulburări de somn.
• Manifestări psihice
• prezente de multe ori din copilărie,
• depresie, comportament bizar, pierderea randamentului
şcolar.
BOALA WILSON -
TABLOU CLINIC
Manifestări oculare
• secundare depunerii Cu în membrana Decement
• inel Keyser-Fleischer (bandă pericorneană de culoare galben-brun-verzui)
• examinarea lampa cu fantă,
• prezent în 60% dintre cazurile cu manifestări hepatice şi la
peste 95% din cazurile cu manifestări neurologice.
• cataractă
• depozite”sunflowers”
• nu afectează funcţia vizuală.
BOALA WILSON -
TABLOU CLINIC
Alte manifestări clinice:
• cutanate
• renale
• osteo-articulare
• Cardiomiopatie
• pancreatită.
BOALA WILSON -
DIAGNOSTIC
Ex paraclinice
• Biologic
• ceruloplasmina scăzută (de obicei sub 20 mg/dl),
• cupremia scăzută,
• cupruria crescută.
• Determinarea concentraţiei cuprului tisular hepatic (PBH)
• nu este utilizată de rutină
• Testarea genetică
BOALA WILSON -
DIAGNOSTIC
• prezumția clinică
• tânăr cu afectare hepatică la care s-a exclus etiologia uzuală,
care asociază manifestări neuropsihice +/- inelul Keyser-
Fleischer
• confirmat de datele biologice
• ceruloplasmina scăzută, cupremia scăzută, cupruria crescută.
Se descriu trei forme clinice, în funcţie de manifestările
clinice dominante:
1. Hepatică
2. Hepato-neurologică
3. Neurologică.

Hepatita acută fulminantă, cu anemie hemolitică este o

posibilitate de debut a bolii Wilson sau de evoluţie după
întreruperea tratamentului cu D-penicilamină, ducând la
deces în câteva zile.
EVOLUŢIE

Boala Wilson netratată are o evoluţie rapidă. Sub tratament,

afectarea hepatică şi neurologică se ameliorează evident.
Complicaţiile sunt identice cu cele din ciroza hepatică.
La pacienţii cu boala Wilson netratată, decesul se produce
după 15 ani. Forma neurologică are prognosticul cel mai
sever.
BOALA WILSON -
TRATAMENT
Dietă
• se evită consumul cu preparate de ficat, fructe de mare,
ciocolată, alune, ciuperci

Tratament farmacologic = agenţi chelatori şi de blocare a

absorbţiei Cu
• D-Penicilamina = cel mai folosit agent terapeutic;
• acţionează prin creşterea eliminării urinare a cuprului
• doza = 1,5-2 g/zi (în 4 prize).
• ameliorarea - după 2-6 luni consolidare 1 an
• durată - minimum 2 ani.
• Efectele adverse : reacţii de hipersensibilitate,
leucopenie, trombocitopenie, adenopatie,
nefrotoxicitate etc.
BOALA WILSON -
TRATAMENT
Tratament farmacologic = agenţi chelatori
şi de blocare a absorbţiei Cu
• Trientine
• În caz de intoleranţă la D-penicillamină,
• Doza - 750-1500 mg/zi, în 2-3 prize.
• Efectele adverse: reacţii lupice, supresie
medulară.
• Zincul (50 mg/zi)
• interferă cu absorbţia Cu la nivel intestinal.
• Efecte adverse minime (acţiune iritantă
gastrică)
BOALA WILSON -
TRATAMENT
Transplantul hepatic
• indicat în urgență, la pacienții cu
insuficiență hepatică acută
• electiv la pacienții cu ciroză hepatică.
PROFILAXIE,
SCREENING
Screening-ul genetic în populația generală nu este posibil
• gena ATP7B are > 320 mutaţii şi 80 polimorfisme.

Screening-ul familial este justificat

• indicat rudelor de gradul întâi ale oricărui pacient nou diagnosticat
cu BWilson.
 MEDICAMENTOASE
DEFINIȚIE. CADRU
NOSOLOGIC
Medicamentele reprezintă o importantă cauză a afectărilor hepatice,
acute și cronice.
1% din cazurile văzute de gastroenterolog
Agenți: Medicamente, suplimente alimentare și tratamente naturiste
Afectarea hepatică: asimptomatică până la insuficiență hepatică
acută.

218
 EPIDEMIOLOGIE

Prevalența reală: necunoscută;

Estimativ: 14-20 cazuri/100.000/an – Franța, Islanda.
Regatul Unit: 2.4 cazuri/100.000/an

219
 ETIOLOGIE
!!!!Orice medicament ce străbate parenchimul hepatic este capabil
sa îl lezeze
!!Aprox 670 de droguri cunoscute- cele mai frecvent incriminate
sunt:
23% antibiotice: amoxicilina, ciprofloxacina, ofloxacina,tetraciclină.
20% tuberculostatice: hidrazida, pirazinamida
12% produse naturiste
8% antiepileptice: fenitoin, acid valproic, carbamazepina
5% AINS, statinele

220
 CLASIFICAREA
INJURIEI HEPATICE

2 tipuri de afectări:
-dependentă de doza utilizată denumită intrinsecă, previzibil,
mortalitate redusă.
- tipul idiosincrazic- impredictibil, imprevizibile chiar și la intervale
de timp după întreruperea terapiei.

221
CLASIFICARE DUPĂ
FENOTIPUL LEZIUNII
1. Leziuni strict hepatocitare care pot fi produse de : rifampicină,
statine, diclofenac ritonavir, alopurinol.
2. Leziuni colestatice induse de amoxicilină, anabolizanți steroizi,
clorpromazină, eritromicină, fenotiazine.
3. Afectarea mixtă de hepatocite și căi biliare, generate de
amitriptilină, azatioprină, captopril, carbamazepină, ibuprofen
sau fenitoină.

222
EVALUAREA INDICELUI R

223
 PATOGENEZĂ
Patogenia hepatitelor medicametoase intrinseci este mai bine
înțeleasă.
Acetaminofenul: toxicitate la doze zilnice >7.5g/zi.
Este glucurono și sulfo-conjugat în proporție de 80% la nivelul
hepatocitelor, iar 20% este metabolizat de citocromul P450 generând
un produs toxic, inactivat la rândul său prin glutation.
Când glutationul este insuficient metabolitul se leagă de proteinele
hepatocitare producând necroză hepatocitară.

224
 PATOGENEZĂ
Pentru reacțiile idiosincrazice- mecanismul este parțial înțeles
Se recunosc mecanisme distincte – imunoalergice/autoimune/non-
imune.
Cel mai frecvent mecanism incriminat- cel imun- de tip haptenă, rolul
de haptenă fiind atribuit medicamentului/metabolitului său.

225
 ANATOMIE PATOLOGICĂ

Nu există leziuni specifice care să ateste cauzalitatea vreunui drog.

Sunt descrise variate tipuri de leziuni: inflamație cu plasmocite,
neutrofile sau eozinofile, necroză, colestază, fibroză, regenerare
nodulară, leziuni vasculare sau distrucție de canalicule biliare.

226
 MANIFESTĂRI CLINICE

=hepatită acută virală, fără semne și simptome ale etiologiei toxice.

hepatita indusă de acetaminofen – apare precoce, evoluție rapidă
prin anorexie, greață, vărsături, transpirații, letargie, ulterior, apar
durerile la nivelul HD, vărsături, tahicardie și icter.
În ziua 4- encefalopatia hepatoportală, se intensifică icterul și poate
surveni decesul.
Pentru 10-50% poate surveni insuficiența renală acută, iar1-5% -
pancreatita acută.

227
 MANIFESTĂRI CLINICE

Reacțiile de tip imunoalergic- apar la o lună de la inițierea terapiei:

febră, icter, rash, prurit, artralgii, edem facial și adenopatii.
Manifestările clinice din hepatitele cu mecanism autoimun sunt încă
și mai puțin predictibile, mai estompate și constau în icter, greață,
dureri abdominale.

228
 EXPLORĂRI

Citoliză x3 LSN,
Creșterea FA și BR x2 LSN
Alți markeri: Micro ARN122- dovedește necroza
hepatocitară, nu și etiologia
Poate crește nivelul imunoglobulinelor cu apariția ac
anti-nucleari și anti-mitocondriali.
Biopsia hepatică- nu aduce informații suplimentare.

229
 DIAGNOSTIC

Dg hepatitei medicamentoase este unul de excludere,

Anamneza riguroasă- crucială, însă are limitări.
Complicat în cazul pacienților pluritratați.
În prezența unor anomalii biologice sau când există semnele unei
hepatite acute-anamneză, apoi excluderea altor cauze (virale, alcool,
tezaursimoze, etc).

230
 TRATAMENT
Stoparea administrării medicamentului incriminat,
Tratamentul intoxicatiei cu acetaminofen- standardizat:
În primele 4-16 ore- cărbune activat 60-100g po sau soluție pe sondă cu
reducerea absorbției în proporție de 50-90%
Antidot: N-acetilcisteina 140mg/kgcorp (doza de încarcare), apoi
70mg/kgcorp la fiecare 4 ore pentru următoarele 3 zile – po sau iv.
Intoxicația cu acid valproic: antidot- L-carnitină în doza de încărcare
100mg/kgcorp urmată de adm de 15mg/kgcorp la fiecare 4 ore.

231
 TRATAMENT

Adm de corticosteroizi sau de N-acetilcisteina- nu este justificată

Atitudine pasivă- monitoizarea funcțiilor vitale, corecția
dezechilibrelor, evaluare oportunității efectuării transplantului
hepatic.
Sisteme de filtrare a toxicului hepatic: hemofiltrare,
hemodiafiltrare, hemoperfuzie, cel mai utilizat fiind sistemul MARS
(molecular absorbent recirculating system)

232
 EVOLUȚIE
90% dintre cazuri- favorabilă,vindecare spontană.
Supraviețuirea de 63% în absența transplantului hepatic
Pacienții cu hepatită indusă prin mecanism idiosincrazic supraviețuiesc fără
transplant în proporție de 26%.

233
 PROGNOSTIC

Conform legii Hy ( după numele cercetătorului Hymann

Zimmerman), apariția icterului aduce un risc de deces de 10-50%,
iar creșterea transaminazelor x3 LSN și a BR x2 LSN semnifică
toxicitate severă.

234
CIROZA HEPATICĂ
 CIROZA HEPATICĂ
-DEFINIȚIE-
Laennec, gr. kirrhos (culoarea galben-maro roșcat a ficatul
cirotic)
Stadiul final și ireversibil al oricărei afecțiuni hepatice cronice

Morfopatologic:
- necroze extinse cu sau fără infiltrat inflamator
- proliferarea difuză a țesutului conjunctiv (fibroză)
- regenerare nodulară
- modificarea arhitecturii lobulare normale a ficatului
- vascularizație intrahepatică și intra-acinară deficitară
 CIROZA HEPATICĂ
-EPIDEMIOLOGIE-

Problemă majoră de sănătate publică

Europa: 70.000 decese/an
SUA: prevalența 0,27%, mortalitate 26% în 2 ani
România (OMS, 2012): mortalitate prin CH
- bărbați: 65/100.000 loc
- femei: 29,8/100.000 loc
 CIROZA HEPATICĂ
-CLASIFICARE-
Criterii de clasificare a cirozei hepatice

I. Morfologic 1. Macronodulare
2. Micronodulare
3. Mixte
II. Clinic 1. CH latent (asimptomatice, identificate prin examen de laborator)
2. CH manifeste (simptomatice, examen fizic pozitiv)
III. Prezența 1. CH compensată
decompensării 2. CH decompensată: a. portal (vascular); b. metabolic
(parenchimatos)
IV. Activitate 1. Definită histologic: activă și inactivă
2. Definită biochimic: activă (enzimatic, mezenchimal, imunologic)
V. Etiologic 1. Virale: B, C, D
2. Alcoolice
3. Metabolice: hemocromatoza, boala Wilson, deficiența de α 1-
antitripsina, steatohepatita non-alcoolică, glicogenoza
4. Colestaza cronică: intra- sau extra- hepatică
5. Obstrucții venoase: sindrom Budd-Chiari, boala veno-ocluzivă,
pericardita constrictivă
6. Autoimune: HCAI, colangita sclerozantă
7. Toxice și medicamentoase (metotrexat, amiodaronă)
8. Malnutriție
9. Criptogenetice
 CIROZA HEPATICĂ
-TABLOU CLINIC-
Asimptomatic  semne majore de decompensare (ascită, edeme, icter
sclero-tegumentar, etc.)

Anamneza: consum cronic de alcool, hepatită virală, transfuzii de

sânge, intervenții chirurgicale, boli metabolice, consum de
medicamente, obezitate, etc.

Simptome: - astenie, fatigabilitate, anxietate,

prurit, dispnee
- scădere ponderală
- dureri abdominale, meteorism
abdominal, febră
- tulburări ale ciclului menstrual
(amenoree)