HEPATITA

CRONIC
VIRAL C

BERLIBA ELINA
DISCIPLINA
GASTROENTEROLOGIE

STRUCTURA
VIRUSULUI
HEPATIC C

VHC - descoperit n 1989, confirmat n 1994 de ctre Kaito.

VHC - virus ARN

Posed o organizare genetic primar i o structur

proteic asemntoare Pesti i Flavivirusurilor

Constituie un gen propriu n familia Flaviviridae: genul

Hepacavirus.

Este foarte apropiat ca structur de virusul hepatitei G, de

virusul febrei galbene i de cel al febrei Dengue.

STRUCTU
RA
VIRUSUL
UI
HEPATIC
C

VHC nveli lipidic, apr. 50 nm n diametru, nucleul core

i proteine de nveli.
ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv,
nconjurat de nucleocapsida, care e la rndul ei nconjurat
de proteinele de nveli E1 i E2.
Genomul VHC e alctuit din apr. 9600 nucleotide i conine
o singur gen codant i 2 regiuni terminale (3 i 5)
netranslate - i 5UT i 3 UT (untranslated).
Regiunea 5 i, (parial, i reg. 3) - nalt conservate i
conin semnale pentru replicare i translaie

STRUCTURA VIRUSULUI C

Genomul VHC are un lan de

citire
deschis,
translat
pentru a lega o protein din
care deriv proteinele virale
post-transcripionale.

Proteina C

Genomul conine o regiune

5, bine conservat, apoi
regiunea core (C) i nveliul
(E) care sunt regiuni
structurale; conine i 5
regiuni nestructurale (NS1
NS5).

Proteina M

Proteina E

Gene structurale

Gene non-structurale

NS1

NS
2A

NS
2B

NS3

NS
4A

NS4
B

NS5

STRUCTURA VHC
Schema structurii genomului virusului HC:
C - proteina core
E1, E2/NS1 glicoproteinele nveliului
NS2, NS4 proteinenestructurale
NS3 - helicaza
NS5 ARNpolimeraza

VIRUSUL
HEPATIC C REPLICARE

Nu necesit intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se

integreaz n genomul gazdei

Se ataeaz pe receptorul CD 81 al membranei hepatocitului ,

prin intermediul proteinei de nveli E2

Replicarea n interiorul hepatocitului prin intermediul ARNpolimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea N5b.

Replicare viral extrem de nalt, estimat la mai mult de 10

trilioane virioni pe zi (10 10 10 12).

Datorit replicrii virale nalte deficien a ARN-polimerazei de

a citi corect informaia , apare o diversitate a virusului la fiecare
ciclu a replicrii

VIRUSUL HEPATIC C - REPLICARE

Ciclul viral al virusului C ncepe cu conjugarea virionului cu receptorii specifici
(neindentificai n prezent). Genomul ARN servete ca ablon pentru replicarea
viral i ca mesager ARN pentru producerea viral. El se transform n
poliprotein care se disociaz sub aciunea proteaselor. ncepe crearea virusului
de novo.

PATOGENIE

Comparativ cu ali virui hepatici, HCV posed cel mai nalt

potenial de cronicizare (70-80%).

HCV virusul posed o capacitate unic de a-i schimba n

permanen structura antigenic, de multe ori schimbndu-se timp
de un minut.

HCV provoac leziuni hepatice direct, prin mecanism citopatic i

ndirect, mediat imunologic - argumente: foliculii limfoizi portali;
corelatia ALT cu densitatea limfoc. Tc.

n legtura cu aceast particularitate a virusului - evoluia infeciei

HCV lent

HC manifestat clinic apare n mediu peste 14 ani, CH - peste 20-30

ani, hepatocarcinomul - peste 30 ani

PATOGENIE

Dup contactul cu virusul C,

apariia i dezvoltarea bolii
hepatice implic att un
mecanism direct citoxic ct i
reacie imuna indirect,
mecanismul patogenic fiind inc
insuficient cunoscut.

PATOGENIE

Mecanism citotoxic
Efectul imediat este prin aciunea
citotoxica direct determinat de
multiplicarea viral n hepatocite,

se estimez c >50 % din acestea sunt

afectate de virus, efectul citotoxic fiind
direct proporional cu nivelul viremiei,

genotipul 1b avnd efectul citopat cel mai

exprimat.

PATOGENIE
Mecanismul

imun.

Mecanismul

tardiv rezid n liza celulelor

infectate de ctre
anticorpi,
toxicitatea

direct celular sau

fenomene

secundare autoimune

determinate de virus.

PATOGENIE
Imunitatea celular
Prezena limfocitelor n parenchimul hepatic a fost
interpretat ca o eviden a reaciei imunologice a
organismului, verig a afectrii hepatice.

Producerea

leziunilor hepatocitare implic cooperarea

limfocitelor CD4+ i CD8+ .
Procesarea antigenului VHC se realizeaz la nivelul
celulelor Kupffer, care prezint antigenul celulelor CD8+,
HLA-1 dependente, care ii exercit aciunea citotoxic
de liza imun asupra hepatocitelor infectate.

PATOGENIE
Imunitatea celular
Clearance-ul

viral este asociat cu dezvoltarea i persistena unui

rspuns puternic al limfocitelor T citotoxice i a celulelor T helper.

Rspunsul celulelor T helper este foarte important, deoarece

pierderea lui este asociat cu creterea viremiei.

De

asemenea, rspunsul slab al limfocitelor T citotoxice la

persoanele cu HCV C este insuficient s controleze veremia i
evoluia genetic a virusului, dar suficient ct s determine
afectarea hepatic prin elaborarea citokinelor inflamatorii.

PATOGENIE
Imunitatea umoral
Anticorpii

fa de VHC sunt direc ionai fa de epitopii tuturor

proteinelor virale.
Rolul

Ac circulani anti VHC n patogeneza leziunilor hepatocitare

este incomplet cunoscut, dar se pare c este inadecvat pentru

clearance-ul viral.

Existena quasispeciilor permite virusului s scape de controlul

imun, s dezvolte rezisten la tratament antiviral.

Quasispecii

heterogenitate genetic, dator. muta. virusului n

timpul replicrii la acelai pacient, (n special la nivelul celor 31

aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), ct i
la nivel de nucleotide.

HEPATITA CRONIC VIRAL C

Leziuni difuze inflamatordistrofice ale ficatului,
nsoite de:
infiltrate histio-limfoplasmocitare ale tracturilor
portale,
hiperplazia reticuloendoteliocitelor stelare
(macrofagelor),
fibroza moderat ,
distrofia hidroptic i
distrofie grsoas
hepatocitar,
afectarea canaliculilor biliar,
cu pstrarea structurii
lobulare a ficatului.

Agregate limfocitare n tractul portal

Sageata arat proliferarea ducturilor biliare reaia ductular

DEFINIIA
Hepatita

cronic viral C: afeciune inflamatorie a

ficatului, cauzat de virusul hepatitei C, care persist
mai mult de 6 luni, se nsoete de modificri biochimice
i histologice i poate determina complicaii severe
precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular.

CLASIFICAREA ETIOLOGIC A HEPATITEI

CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):
Hepatita cronic viral B.
Hepatita cronic viral B cu D.
Hepatita cronic viral C.
Hepatita cronic mixt (B + C, B + C + D).
Hepatita autoimun.
Hepatita cronic neclasificabil ca viral sau
autoimun.
Hepatita medicamentoas sau toxic.
Boala Wilson.
Insuficiena de 1-antitripsin.
Ciroza biliar primitiv.
Colangita sclerozant primar.

INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC
Virusul hepatic este rspndit pe tot globul pmntesc.
Se estimeaz c 3% de populaie, pn la 185 mln. au
fost infectai cu VHC i la 80-90% dintre ei se dezvolt
boal cronic a ficatului.
HCV C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice.

Distribuia geografic a VHC este neuniform:

zona de endemie redus (<2%): Marea Britanie, rile
scandinave (0,1-0,5%), rile din Europa de Vest, SUA,
Australia (0,4%), Canada (0,4-1,4%), Republica SudAfrican;
zona de endemie medie (2-5%): Europa de Est,
Republica Moldova, Bazinul Mrii
Mediterane, Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China;
zona de endemie nalt (>5%): Libia >7%, Egipt 20%.

Antonio Craxi, et al. European Association for the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55 245-264

PREVALENA HEPATITEI C

EVOLUIA NATURAL A INFECIEI CU

HCV

Eliminarea spontan a infeciei acute HCV n timp de 6 luni are loc

la 15-45% indivizi infectai n absena tratamentului.

55-85% persoane infecie cronic cu HCV

n funcie de prezena cofactorilor, de la 15% pn la 30% din

pacienii cu infecie cronic cu VHC vor dezvolta ciroz.

Moartea legat de complicaiile cirozei poate avea loc la o

inciden de aproximativ 4% pe an,

n timp ce carcinomul hepatocelular apare n aceast populaie la

o inciden de 2-4% pe an.

Riscul complicaiilor la pacienii cu

infecie viral C

INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC

Sunt cunoscute 7 genotipuri de VHC i mai mult de 50

subtipuri. Genotipul 1 (subtipurile 1a i 1b) are cea mai mare
prevalen la nivel mondial, cu o prevalen mai mare de 1b
n Europa i de 1a n SUA.

n Republica Moldova domin genotipul 1b, tratamentul

acestui genotip este cu eficacitate mai redus i dureaz un
timp mai ndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3.

Genotipul 3a este foarte rspndit n Europa la utilizatorii de

droguri intravenoase.

Hepatita viral C nu are form eficace de profilaxie, prezint

o evoluie mai sever (comparativ cu hepatita B), manifestat
prin rat mai sporit de dezvoltare a cirozei i a carcinomului
hepatocelular (risc de trei ori mai mare de dezvoltare a
acestor complicaii versus VHC B) .

FACTORI DE RISC

FACTORI DE RISC N ACHIZIIONAREA

HEPATITEI VIRALE C

Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu

utilaj medical nesteril

Recipieni de snge i organe (transplant de organe,

hemodializ)

Copii nscui de mame VHC infectate

Persoanele cu contacte sexuale neprotejate

Persoane cu HIV infecie

Tatuaje, piercing i acupunctur

Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez

Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge

infectat

FACTORI DE RISC
Not:
Riscul

transmiterii sexuale este minimal, cu

excluderea homosexualilor, cu diverse relaii
sexuale.
Calea

de transmitere vertical are un nivel jos

(constituie 4-8%). Transmiterea infeciei poate fi mai
nalt pentru fete dect pentru biei i de la mamele
infectate i cu HIV (17-25%), cu viremie nalt.
Procedurile

medicale prezint risc de transmitere a

infeciei cu VHC, chiar i n rile Europei de Vest.

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C

Consumul

de alcool: chiar i cantitile moderate

de alcool mresc replicarea VHC, sporesc
dezvoltarea infeciei cronice cu VHC i
accelereaz leziunile hepatice (Gitto, 2009).

Steatoza,

de la moderat pn la sever,
coreleaz cu dezvoltarea fibrozei hepatice.

Vrsta

i sexul: o progresare mai rapid se

observ la brbaii n vrst de 40-55 de ani
(Svirtlih, 2007).

FACTORI DE RISC N PROGRESIA

HCV C

Coinfeciile virale: progresul infeciei cu VHC este mai rapid

la pacienii infectai cu HIV; la un pacient cu hepatit
cronic C hepatita acut B poate fi mai sever. Afectarea
ficatului este de obicei mai sever i boala progreseaz
mai repede la bolnavii cu dubl infecie: VHB / VHC.

Etnia: o evoluie mai lent a fost observat la afroamericani

(Sterling, 2004).

Rspunsul imun celular specific al gazdei la VHC: factorii

genetici determinani, cum ar fi expresia HLA (Hraber,
2007), ghideaz, probabil, rspunsul inflamator. Prezena
alelei HLA-DRB1 pare a fi asociat cu o progresare mai
lent a bolii legate de infecia cu VHC.

FACTORI DE RISC N PROGRESIA

HCV C

Utilizarea permanent de marijuana: poate provoca o

evoluie mult mai rapid a bolii.

Ali factori-gazd: fenotipul TGF B1 sau PNPLA-3

(adiponutrin) i stadiul fibrozei sunt corelate cu rata de
progresare a fibrozei (Zimmer, 2011).

Factori virali: infecia cronic este asociat cu grade

variabile de inflamaie hepatic i de progres al fibrozei,
indiferent de genotipul VHC i de ncrctura viral.

Utilizarea de steroizi: crete ncrctura viral cu VHC.

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII

INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA
CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A
Actualmente

nu exist un vaccin apt s

protejeze de infectarea cu virusul hepatic C.
Infectarea

cu virusul hepatic C poate fi evitat

doar prin respectarea strict a normelor i
standardelor epidemiologice i sanitar-igienice.

Riscul

transmiterii infeciei sporete odat cu

creterea nivelului ncrcturii virale.

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII

INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA
CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Persoanele

care au fost n contact cu ace

infectate trebuie s fie testate la ARN-VHC n
decurs de 4 sptmni (B2).

Pacienii

infectai cu virusul hepatic C nu

trebuie s permit ca obiectele lor de igien
personal (foarfece, ace, lame etc.) s fie
folosite de alte persoane (A1).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII

INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA
CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Profesionitii din domeniul medical de sntate

trebuie s fie testai pentru infecia cu virusul hepatic
C. Profesionitii la care s-a determinat ARN-VHC +
trebuie s evite activitatea ce implic risc nalt de
mpunsturi accidentale sau lezarea tegumentelor i a
mucoaselor (C2).

Membrii familiilor n care sunt bolnavi cu infecia VHC

trebuie s fie testai cel puin o dat pentru infecia cu
virusul hepatic C (C1).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII

INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA
CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Femeilor infectate cu virusul hepatic C nu li se recomand operaia

cezarian, pentru a evita transmiterea vertical a infeciei cu virusul
hepatic C .

Copiii de la mamele infectate cu virusul hepatic C trebuie s fie

testai, cu aprecierea ARN-VHC, peste o lun de la natere, deoarece
transmiterea pasiv a anticorpilor anti-VHC la nou-nscui se
menine cteva luni dup natere (B2).

Mamele infectate cu virusul hepatic C pot s hrneasc la sn copiii

att timp ct trebuie, cu condiia ca acestea s nu fie infectate cu HIV
i s nu consume narcotice (intravenoase) (B2).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII

INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA
CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Consumatorii

de droguri trebuie s fie informai

despre cile de transmitere a infeciei cu
virusul hepatic C i urmeaz s fie aprovizionai
cu seringi i ace sterile, s fie periodic testai la
anticorpii anti-VHC (B2).

Bolnavii

cu HCV C trebuie s fie vaccinai

contra virusurilor hepatice A i B (B2).

Grupuri de risc:

Persoane, care iau medicamente i droguri injectabile

Recipieni de snge i organe (transfuzii repetate de snge,

hemofilie, transplant de organe)
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat

Persoane cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic

tatuaje, piercing, urmeaz acupunctura
Persoane care se afl n nchisori i copii din internate
Persoane infectate cu HIV, cu VHB
Persoane supuse hemodializei

Persoane cu elevarea inexplicabil a aminotransferazelor

Persoane care necesit terapie imunosupresiv

Persoane nscute n zonele hiperendemice, imigranii sau

copii adoptai
Femei gravide

Copii nscui de la mame cu VHC

SCREENING-UL HCV C
n 60%-80% din cazuri bolnavii cu HCV C nu prezint
acuze i nu se adreseaz la medic, ceea ce necesit
depistarea activ.
Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc.

Obligatoriu:
Examinarea pacienilor cu acuze i cu simptome de
patologie hepatic:
screening serologic;
screening biochimic;
USG abdominal

CONDUITA PACIENTULUI CU HCV C

Anamneza
Examenul

clinic
Manifestri extrahepatice ale HCV

MOMENTE-CHEIE N EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE

Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de

diferite etiologii, colangite etc.)

Intervenii chirurgicale suportate

Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din

snge

Toxicomanie, narcomanie

Perversiuni sexuale

Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHC

Lucrtor medical (preponderent n seciile chirurgicale,

de hemodializ, hepatologice, de boli infecioase, etc.)

Nscut de mam cu infecia cu VHC

EXAMEN CLINIC
Majoritatea

pacienilor cu infecie cronic sunt

asimptomatici sau au doar uoare simptome nespecifice,

atta timp ct nu este prezent ciroza.

Plngerea cea mai frecvent este oboseala.

Manifestri mai puin comune sunt: grea, slbiciune,

mialgii, artralgii i pierderea n greutate.

Infecia

cu VHC poate fi, de asemenea, nsoit de tulburri

cognitive.

Toate aceste simptome sunt nespecifice i nu reflect

activitatea bolii sau severitatea acesteia.

EXAMEN CLINIC
Pacienii cu infecie cronic C mai frecvent prezint
disfuncie cognitiv, astenie, depresie. Acestea ar putea
fi asociate cu replicarea virusului n creier.
n 60-70% din cazuri pacienii cu HCV C nu prezint
acuze i diagnosticul se stabilete ocazional.
Hepatomegalia de diferite grade este prezent n circa
30% din cazuri, iar splenomegalia n 10-15% din cazuri.

SIMPTOME CLINICE POSIBILE N

HCV
Fatigabilitate
Greutate n hipocondrul drept
Discomfort abdominal
Inapeten
Dereglri digestive
Subfebrilitate
Artralgii, mialgii migratoare
Dereglri cognitive, depresie
Anxietate

MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N
HCV C

Tulburri endocrinologice: - tiroidita Hashimoto, rezisten la

insulin / diabet zaharat

Tulburri autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixt,

vasculit criglobulinemic, glomerulonefrit membrano-proliferativ,
artralgii tip reumatoid, periarterit noduroas, pozitivitate a factorului
reumatoid, etc.

Tulburri hematologice: tulburri limfoproliferative / limfoame nonHodgkin, trombocitopenia idiopatic, anemie hemolitic autoimun

Tulburri dermatologice: purpur palpabil, porfiria cutanat tardiv,

lichen plan, eritemul multiform, eritemul nodular, vitiligo, etc.

Diverse: oboseala cronic, tulburri cognitive subclinice, decelerare

psihomotorie, simptome de depresie, cardiomiopatie hipertrofic sau
dilatativ / miocardit, fibroz pulmonar idiopatic.

EXAMEN PARACLINIC
Aminotransferazele

pot varia considerabil n istoria natural a

hepatitei C cronice.
Majoritatea

pacienilor au doar creteri uoare ale amino-

transferazelor.
Pn

la o treime din pacieni au valori normale ale ALT serice

Aproximativ

25% din pacieni au o concentraie ALT seric de mai

mult de dou norme, dar, de obicei, mai puin de 5 ori peste limita
superioar a valorilor normale.

Creteri

de 10 ori fa de limita superioar a normalului sunt

relevate foarte rar.

EXAMEN CLINIC
Exist o corelaie slab ntre concentraiile amino-transferazelor
hepatice i histologie.
Chiar i pacienii cu valori normale ale ALT prezint dovezi
histologice de inflamaie cronic n majoritatea cazurilor.
La persoanele cu ALT normal s-au evideniat modificri
histologice sugestive sau severe de hepatit cronic C n 3040% din cazuri.

n consecin, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia

antiviral nu reflecta neaprat o mbuntire histologic.

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL
HEPATITEI CRONICE VIRALE C
Diagnosticul

infeciei VHC se bazeaz pe

determinarea anticorpilor anti-VHC prin
metoda EIA

a ARN-VHC cantitativ prin o metod

molecular sensibil (PCR n regimul realtime) .

Pentru

diagnosticul de hepatita acuta viral C

este necesar de testat ARN-VHC, deoarece
ARN VHC apare naintea anticorpilor anti-VHC.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C

Serologice:

Determinarea markerilor serologici ai

infeciei cu VHC.

Prezena anticorpilor anti-VHC Ig G pozitivi

sugereaz ideea prezenei infeciei cronice cu VHC.
Ac anti-VHC Ig M pozitivi sunt caracteristici
hepatitei acute sau reactivrii hepatitei cronice virale
C (dac vor fi asociai cu Ac anti-VHC Ig G).

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C
Detectarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu este suficient
pentru a deosebi hepatita acut viral C de hepatita
cronic viral C, deoarece unii pacieni cu hepatit
cronic produc intermitent anticorpi anti-VHC Ig M;
totodat, nu toi pacienii rspund la infecia acuta cu
VHC cu producerea anticorpilor anti-HCV Ig M.

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL
HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Prezena anti-VHC + i a ARN-VHC + nu permite

distincia unei exacerbri a hepatitei cronice virale C
de suprapunerea unei hepatite virale acute de alt
etiologie la bolnavii cu hepatit cronic C i pentru
diagnostic corect sunt necesare alte date de laborator.

Prezena hepatitei cronice C se confirm prin prezena

concomitent a anticorpilor anti-VHC +i a ARN-VHC
+ .
La pacienii imunodificitari ce prezint semne de
hepatit, dar anticorpii anti-VHC sunt negativi, este
necesar de determinat ARN-VHC.

Not:
Testul anti-VHC fals pozitiv este posibil n
procesele autoimune cronice, dar poate s apar
i la pacienii fr factori de risc i fr semne de
boal hepatic.

Testul anti-VHC fals negativ e posibil la

bolnavii cu imunitate deprimat, de exemplu, cu
infecia HIV, la persoanele cu insuficien renal
cronic sau cu crioglobulinemie esenial mixt
asociat, cu boli hematologice maligne etc.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL C
Cele mai recente teste pentru determinarea nivelului de
viremie (ARN-VHC) sunt bazate pe utilizarea reaciei de
polimerizare n lan (PCR) n regim real-time.
Ele pot detecta cantiti minime de ARN-VHC (pn la
10- 20 UI/ml) i pot cuantifica cu precizie nivelurile ARNVHC de pn la aproximativ 107 UI/ml.
Determinarea ncrcturii virale este important n
decursul terapiei antivirale.

TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA

VITAL C
Moleculare:

Determinarea genotipului VHC. Se face obligatoriu

nainte de iniierea tratamentului, att pentru alegerea
tipului de tratament avnd n vedere schemele terapeutice
distincte n funcie de genotipul identificat, ct i pentru a
avea o predicie asupra rspunsului la tratament.

Sunt validate diferite metode pentru genotipare, cele mai

multe - bazate pe teste PCR.

CERCETRI DE
LABORATOR
Determinarea haptoglobinei (reprezint o protein
sintetizat hepatic, reducndu-se n afeciunile hepatice)

Cercetarea gamaglobilinei (sporete n ciroza hepatic

prin stimularea sintezei de ctre infiltratul
limfoplasmocitar hepatic i medular); indicaii: indice
necesar pentru a evalua gradul de fibroz hepatic

Testarea alfa2-macroglobinei; indice necesar pentru a

evalua gradul de fibroz hepatic

CERCETRI DE
LABORATOR
Determinarea polimorfizmul genetic (CC sau
CT, sau TT), localizat pe cromozomul 19, legat
cu regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3)

Purtatorii genotipului CC prezinta o rata de succes a

tratamentului antiviral standard in hepatita cronica cu
virus C de 2-3 ori mai mare in comparatie cu purtatorii
genotipurilor TT sau CT.

Genotipul C/C a fost de asemenea asociat cu o rata de 3

ori mai mare de eliminare spontana a virusului.

SCINTIGRAMA HEPATOSPLENIC CU
IZOTOPI DE TC99

CERCETRI DE
LABORATOR
Scorul
HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin
Resistance Modelul de evaluare a homeostazei de rezisten la
insulin) a fost descris in anul 1985 de ctre Matthews et al.
Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x
insulinemia (U/ml)] / 22,5

HOMA-IR < 2 normal

HOMA-IR 2 patologic

HOMA-IR

> 4 reflect stadiul de pre-diabet zaharat.

Evaluarea severitii bolii hepatice

Evaluarea severitii fibrozei hepatice este
important n luarea deciziilor de tratament al hepatitei
cronice virale C i estimarea prognosticului bolii.
Biopsia hepatica este nc privit ca metod de
referin pentru a evalua gradul de inflamaie i stadiul
fibrozei
Tabloul morfologic al HCV C este cel al unei
hepatite cronice, care se ncadreaz n unul dintre
gradele de severitate cuantificate prin sistemele de
scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).

SCORUL KNODELL (1981)

1. Necroz periportal (NP) i necroz n
punte
NP absent
NP minim

NP moderat (<50% SP)

NP sever (>50% SP)

NP moderat i necroz n punte

NP sever i necroz n punte

2. Necroz
Leziuni degenerative

multilobulari necroz lobular

Absent
Minim (corpi acidofili, celule balonizate n

10
0
1

<1/4 lobuli)
Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli)

SCORUL KNODELL (1981)

3. Inflamaie portal
Absent

Minim (cteva celule inflamatorii n <1/4 SP)

Moderat (numeroase celule inflamatorii n

- 2/3 SP)
Sever
(grupri
compacte
4. Fibroz
inflamatorii n 2/3 SP)
Absent
Fibroz portal minim

de

celule

4
0
1

Fibroz n spaiul Disse

Fibroz n punte

Concluzie:
Not:
Ciroz

Scorul activitii: 1+2+3;

Scorul fibrozei: 4
Scor final: 7 10 = HC persistent
Scor final: > 14 = HC activ

SCORUL METAVIR F (FIBROZA)

Absena fibrozei

F0

Fibroz portal stelat, fr septuri F1

F2
Fibroz portal, cu septuri rare
F3
Fibroz portal, cu septuri multiple
F4
Ciroz
Not: Pentru aprecierea gradrii activitii necroinflamatorii i a
stadializrii fibrozei n hepatita cronic, n Europa se utilizeaz cu
precdere scorul METAVIR, introdus n 1996 de ctre Bedossa i
Poynard.

Evaluarea invaziv a histologiei hepatice

Biopsia

ficatului cu examenul histologic al

bioptatului este standardul de aur pentru
diagnosticul HCV C.
Se

efectueaz cu ac special, poate fi oarb sau

dirijat ecoscopic, laparoscopic sau preluat n
timpul investigaiei transjugulare sau
transfemurale.

Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv, riscul

de complicaii severe este foarte sczut (1/4000-10000).
Este important ca modelul acului de biopsie s fie de
dimensiune suficient de mare, pentru a evalua cu
precizie gradul de afectare hepatica, n special,
fibroza.
Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic
trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un diametru
de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte
complete.

Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale

specializate i doar n lipsa contraindicaiilor, cum ar fi:

tulburri de coagulare;

insuficien sever pulmonar, cardiac;

patologia pleuro-pulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem,

abces, pleuropneumonie);

colangit septic,

icter mecanic,

peritonit, ascit avansat,

leucemii, trombocitopenie sever etc.

 O biopsie hepatic nu este necesar, de

obicei, la pacienii cu dovezi clinice de
ciroz sau la cei pentru care tratamentul
este indicat, indiferent de gradul de
activitate sau de stadiul de fibroz.

Tabloul morfologic al HCV C

Este

cel al unei hepatite cronice, care se

ncadreaz n unul dintre gradele de severitate
cuantificate prin sistemele de scorificare
(Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).
Trsturile

histologice sugestive n HCV C

sunt: prezena agregatelor limfoide dense n
spaiile porte; leziuni ale ducturilor biliare, de
tip colangit nesupurativ; modificri
degenerative hepatocitare steatoza
macrovezicular.

SCORING FIBROSIS METAVIR

F0 - A normal portal field without fibrosis

Fl - Focal periportal and perineoductular fibrosis (incomplete

lamellae)
F2 - Fully established periportal and perineoductular fibrosis
building complete lamellae, with or without sporadic portalportal bridging
F3 - Extension of the portal-portal bridging (three or more
bridges per 10 portal fields;
F4 - complete cirrhosis

Evaluarea severitii bolii hepatice

n ultimii ani au fost evideniate deficiene ale biopsiei
hepatice i au fost dezvoltate i evaluate pe larg metode
alternative noninvazive pentru pacienii cu infecie cronic
cu VHC.
Exist

un interes n cretere fa de utilizarea metodelor

noninvazive, inclusiv a markerilor serici i elastografiei
tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita
o biopsie hepatic sau pentru a o completa.
Fiabilitatea rezultatelor ar putea fi dependent de inflamaii
severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT; hemoliza acut,
colestaza extrahepatic i limitele optime de cercetri.

Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice

FibroTest

este un test special, conceput pentru a putea nlocui,

n anumite cazuri, puncia-biopsie hepatic.

FibroTest

- ActiTest reflecat stadiile fibrozei i gradul

procesului necroinflamator, conform sistemului internaional

METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor ntr-un mod
simplu i universal.

APRECIEREA FIBROSEI

LABORATOR:

Timpul de protrmbin, trombocite, ALT, AST, bilirubina, GGTP, alfa2macroglobulina, haptoglobina, apoliproteina-alfa1

Markeri serologici directi ai fibrozei: procollagen type lll, aminoterminal peptide (P3NP), type I and lV collagens, laminin, hyaluronic
acid, and chondrex.

Ali marcheri direci de fibroz sunt cei asocia i cu m atrix

degradarea, eg, matrix metalloproteinases 2 and 3 (MMP-2t MMP-3)
and inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 (TIMP-l' TIMP-2).

Cytokine: PDGF, EGF, TGFB, lL 4, 5, 6, 10

MARKERI SEROLOGICI INDIRECI

DE
FIBROZ

Fibrolndex conine: trombocite, AST , gamma

globuline.

Fibrometer (trombocite, prothrombin index; AST,

alfa-2 macroglobuline, hyaluronate, urea seric,
vrsta) este un predctor de fibroz n HCV

FibroTest conine FibroTest i ActiTest: alpha2macroglobuline, haptoglobina, apolipoproteina A1,

total bilirubin, GGT, ALT, vrsta, sex.

MARKERI SEROLOGICI
INDIRECI DE
FIBROZ
APRI

= ( AST pacient /AST Norma) x

100 / trombocite

Interpretare <0.5 nu este fibroz;

>1.5 ciroz;
0.5-1.5 fibroz gradul 1-4

FIB

4 = vrsta x AST / trombocite x ALT

FIB-4 class 1 < 1.45;

FIB-4 class 2 1.46 - 3.25;

FIB-4 class 3 > 3.25;

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV C

HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii:

Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali
virui hepatotropi (obligatori sau facultativi)
Hepatitele autoimune
Boala alcoolic a ficatului
Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic
Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau
medicamente
Ciroza biliar primitiv
Colangita scleroxant primar
Boala Wilson
Deficit de alfa-1 antitripsin
Hemocromatoza
Fibroza hepatic
Afectarea parazitar a ficatului
Colangit cronic
Cancerul hepatic
Ciroz hepatic

 Stabilirea diagnosticului clinic de HCV C necesit

certificarea

etiologiei virale C a bolii,

identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor
pozitivi: prezena semnelor histologice de hepatit
cronic.
Se iau n cosideraie i factorii de excludere
(absena semnelor serologice, biochimice i
morfologice pentru alte boli).

CINE TREBUIE SA FIE TRATAT

Toi

pacienii cu boala hepatic datorate VHC

compensata sau decompensat netratai
anterior sau eec la tratamentul anterior

Tratamentul trebuie prioritizate pentru

pacienii cu fibroza semnificativ sau ciroz
(scor METAVIR F3 la F4) (A1)

Pacienii

cu ciroz decompensat (Child-Pugh

B i C) ar trebui s fie tratai n regim de
urgen cu un IFN-free regim (A1)

CINE TREBUIE SA FIE TRATAT

Tratamentul

trebuie prioritizat, indiferent de

gradul de fibroza la pacientii cu
HIV

sau VHB coinfectie,

pacieni pre- sau post-transplant de ficat,
pacienii cu manifestri clinice semnificative
extra-hepatice (de exemplu vasculite
simptomatice asociate cu crioglobulinemie mixta
legate de VHC,
HCV nefropatia legate de complexe imune i
Limfom non-Hodgkin B celule

CINE TREBUIE SA FIE TRATAT

Tratamentul

trebuie prioritizat, indiferent de

gradul de fibroza pentru persoanele cu risc de
transmitere aVHC,
inclusiv

utilizatorii de droguri injectabile activ,

oameni care fac sex cu barbati cu practici sexuale
cu risc ridicat,
femeile de varsta fertila care doresc s rmn
gravide,
pacientii hemodializati, i
persoane fizice incarcerate

CINE TREBUIE SA FIE TRATAT

tratament

este justificat la pacientii cu fibroza

moderata (METAVIR scor F2) (A2)

La

pacienii cu boal uoar (scor METAVIR

F0-F1) i nici unul dintre manifestrile extrahepatice menionate mai sus indicaiile pot fi
individualizate (B1)

Tratamentul

nu este recomandat la pacienii cu

limitat de sperana de via din cauza
comorbiditilor legate de patologiile nonhepatice

Tratamentul HCV C
Modificarea comportamentului pacienilor cu
HCV C

Excluderea surmenajului fizic i psihic.

Renunarea la: medicamentele hepatotoxice,

extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea
regiunii ficatului, tratamentul balnear.

Alimentaia raional, cu evitarea meselor

abundente, fracionat: de 4-5 ori/zi (masa 5 dup
Pevzner).

Evitarea strict a consumului de alcool sau

de droguri

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:

De apreciat severitatea bolii hepatice.

Identificarea pacienilor cu CH,

deoarece prognosticul i probabilitatea
rspunsului viral la tratament sunt modificate,
i au nevoie de supraveghere pentru
carcinom hepatocelular.

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu
preparate antivirale n HC viral C:

Determinarea gradului de fibroz este necesar

pentru decizia necesitii tratamentului antiviral.

Elastografia poate fi folosit pentru aprecierea

gradului de fibroz la bolnavii cu HCV C.

Pentru detectarea fibrozei semnificative (scor

METAVIR F2-F4) pot fi recomandate teste
noninvazive markeri direci i indireci ai
fibrozei (teste biochimice i hematologice).

Not. La necesitate, se indic suplimentar tratament pentru

complicaiile terapiei antivirale.

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia
cu preparate antivirale n HC viral C:

Combinarea testelor biochimice cu

elastografia crete certitudinea
diagnosticului i micoreaz necesitatea
efecturii biopsiei hepatice.

Determinarea genotipurilor virale (1 6).

Recomandabil:
Determinarea

polimorfismului genetic (CC

sau CT, sau TT), localizat pe cromozomul
19, legat cu regiunea ce codeaz IL-28B
(sau IFN3), mai ales la pacienii cu
genotipul 1.

Acesta

este unul dintre predictorii

importani ai rspunsului viral susinut.

Indicaiile pentru terapia cu preparate antivirale n HC

viral C
Toi

pacienii cu HCV C care nu au primit anterior tratament

pot fi considerai candidai pentru tratament.

Se

supun tratamentului pacienii cu fibroz moderat

scor F2 i este prompt pentru cei cu activitate

necroinflamatorie i fibroz scor F3, F4 METAVIR.

Indicaiile

pentru bolnavii cu forme de hepatit mai puin

grav se hotrsc individual.

Categoriile de pacieni cu HCV C care

necesit abordare terapeutic
individualizat
Eec

terapeutic anterior (care au primit

monoterapie cu interferon standard sau
pegilat).
Utilizatori

de droguri sau alcool, dar care

sunt participani n programele de
dezalcoolizare sau cu metadona.
Cei

la care PBH nu evideniaz fibroz

hepatic sau este prezent o fibroz
minim (F 0 - 1).

Categoriile de pacieni cu HCV C care necesit

abordare terapeutic individualizat
Coinfecia

cu HBV
Vrsta sub 18 ani
Persoane cu afeciuni renale (cu sau
fr hemodializ), posttransplant
Persoane cu HCV C acut
Persoane cu ciroz hepatic
Recipienii de transplant hepatic

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL

N HCV C
Recomandri:
n

HCV C este aprobat terapia

combinat Peg INF- plus ribavirin.
Pentru

tratamentul bolnavilor cu HCV C

pot fi folosite:
Peg INF-2, cte 180 g/spt. plus
ribavirin sau
Peg INF -2, 1,5 g/kg/spt. plus
ribavirin.

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C

Ribavirina

se administreaz:
15 mg/kg/zi n genotipurile 1 i 4-6 (A2)
800 mg/zi n genotipurile 2 i 3 (A2).
Pacienii

cu genotipurile 2 i 3 cu factorii de
risc care pot s micoreze rspunsul la
tratament primesc ribavirina n doza de 15
mg/kg/zi.

Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C,

ghidat de rspunsul virusologic, pentru
pacienii cu genotipul 1.
ARN-VHC Sptmna

Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C, ghidat

de rspunsul virusologic, pentru pacienii cu
genotipurile 2 i 3 (excluznd 12 i 16 sptmni)
ARN-VHC Sptmna

Contraindicaiile tratamentului antiviral

cu interferoni n HCV C.
Absolute:
Depresie

necontrolat, psihoze, epilepsie.

Boli autoimune.
Scorul Child-Pugh B 7 i mai multe puncte.
Graviditatea sau cuplurile care nu doresc s fac o
contracepie adecvat.
Boli concomitente grave, aa ca insuficiena
cardiac, hipertensiunea arterial necontrolat, DZ
necontrolat, BPCO.
Pacienii cu contraindicaii absolute nu trebuie
s primeasc terapia antiviral.

Contraindicaiile tratamentului antiviral cu

interferoni n HCV C.
Relative:
hemoglobina

(Hb) < 130 g/l pentru brbai

i Hb < 120 g/l pentru femei
neutrofile < 1500 x 10 6 /l
trombocite < 90 x 10 9 /l
creatinina seric >1,5 mg/dl.

Cardiopatie ischemic pronunat,

boli ale glandei tiroide netratate.

Terapia medicamentoas
Msuri

Indicaii

terapeutice

Posologie

Peginterfero

Toi pacienii cu HCV C, 1,5 mcg/kg/spt. subcutanat (p/u

n alfa-2b

care

(Pegintron)

anterior tratament, pot fi genotipurile 2 i 3 24 spt.).

asociat cu

considerai

ribavirin
Peginterfero

pentru tratament (A2).

n alfa-2a

nu

primit genotipul 1 48 spt. i

candidai Durata terapiei antivirale este

Tratamentului se supun
pacienii

(Pegasys)

au

cu

fibroz

moderat, scor F2, i este

asociat cu
Ribavirin
ribavirin

prompt

pentru

fibroza

scor

cei

F3,

F4

cu

ghidat de rspunsul virusologic

180 mcg/spt. subcutanat (24-48
spt.). Durata terapiei antivirale
este ghidat de rspunsul
virusologic
Ribavirina se administreaz
cte

METAVIR (B 2).

Indicaiile
pacienii

forme

se hotrsc individual.

Anumite

categorii

pacieni

cu

necesit

HCV

de
C

abordare

cte 800 mg/zi n genotipurile

de

hepatit mai puin grav

mg/kg/zi

genotipurile 1 i 4-6 (A2) i

pentru
cu

15

2 i 3 (A2).

Pacienii cu genotipurile 2 i
3, cu factorii de risc care pot
s

micoreze

rspunsul

la

tratament, primesc ribavirina

n unele cazuri: la prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la

preparatele antivirale, pacienilor nonrespondeni sau parial respondeni la
terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu
hepatoprotectoare:
Silimarin
420-1000 mg zilnic
Pentoxifilin

200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg

(forma retard) x 2-3 ori/zi sau
Efecte:
hepatoprotector n perfuzii intravenoase, cte
5 ml 100 mg, dizolvate n
antioxidant i
250-500 ml soluie de NaCl de
Tocoferol, acid ascorbic, antifibrotic
0,9% .
retinol, selen*etc.
Doze terapeutice medii
Acid ursodeoxicolic

Efecte:
10-15 mg/kg mas corp
hepatoprotector
, antiapoptotic,
anticolestatic,
antiproliferativ

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n studii mari multicentrice,

n studii randomizate.

Lista interveniilor i serviciilor

recomandabile pentru tratament n spital
Metode
terapeutice
Aminoaci
zi

Indicaii

Pentru efect
hepatoprotector
i corecia
dezechilibrului
aminoacizilor

Posologie, durata i
periodicitatea tratamentului
Aminoplasmal Hepa 10%, 500
ml i.v., perfuzii
Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii
Aspartat de arginin: 250 ml
i.v., perfuzii sau 1-2 g/zi (1-2
fiole buvabile, per os)

Ademetio
400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi
nin
per os 400-1600 mg/zi

Fosfolipide membranostabili 300-600 mg i.v. sau cte 1-2

eseniale
zator, detoxifiant, capsule de 3 ori pe zi, per os.
antisteatozic

BioR**

Efecte: antioxidant, 1,0 i.m. sau forma capsulate,

imunoreglator i
cte 5 mg de 2 ori pe zi
membranostabiliza
tor

Pacovirin* Efecte:
2 capsule de 2 ori/zi
*
imunomodulator, o
posibil aciune
antiviral indirect
Inosin*

Efecte: anabolizant Sol. 2%, 5-10 ml i.v. de 2 ori/zi

i imunoreglator

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n

studii mari multicentrice, n studii randomizate.
**Eficacitatea medicamentelor este dovedit
n studii locale.

Opiuni actuale de terapie

Au

fost recent aprobai doi inhibitori

de proteaze NS3/4: telaprevir i
boceprevir.
Inhibitorii

de proteaze NS3 / NS4

(telaprevir sau boceprevir) se
utilizeaz n asociere cu PEG INF-
i ribavirin.

HEPATITIS C VIRUS (HCV) VIRAL CYCLE. THE HCV LIFECYCLE STARTS WITH VIRION
ATTACHMENT TO ITS SPECIFIC RECEPTOR (NOT CLEARLY IDENTIFIED). THE HCV RNA
GENOME SERVES AS A TEMPLATE FOR VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL MESSENGER
RNA FOR VIRAL PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A POLYPROTEIN THAT IS CLEAVED
BY PROTEASES. THEN, VIRAL ASSEMBLY OCCURS. POTENTIALLY, EACH STEP OF THE
VIRAL CYCLE IS A TARGET FOR DRUG DEVELOPMENT.

HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENOME AND POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS. THE
HCV RNA GENOME SERVES AS A TEMPLATE FOR VIRAL REPLICATION AND AS A VIRAL
MESSENGER RNA FOR VIRAL PRODUCTION. IT IS TRANSLATED INTO A POLYPROTEIN
THAT IS CLEAVED BY PROTEASES. ALL THE HCV ENZYMES NS2-3 AND NS3-4A
PROTEASES, NS3 HELICASE, NS5A AND NS5B RDRP ARE ESSENTIAL FOR HCV
REPLICATION, AND ARE THEREFORE POTENTIAL DRUG DISCOVERY TARGETS.

RECOMANDRI DE TRATAMENT
HCV
GENOTYP 1
Asocierea

pegylated IFN-/
sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
sofosbuvir (400 mg)/zilnic 12
sptmni

RECOMANDRI DE TRATAMENT
HCV
GENOTYP 1

Asocierea pegylated IFN-/

sptmnal,
Zilnic ribavirin n funcie de masa
corporal (1000 or 1200 mg in patients
<75 kg or 75 kg, respectively),
simeprivir (150 mg)/ zilnic 12
sptmni sau daclatasvir (60 mg)

ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA

(INTERFERON FREE)
RECOMANDRI DE TRATAMENT HCV

Sofosbuvir
(400 mg) zilnic i
GENOTYP
1

Simeprevir (150 mg) zilnic 12

sptmni

 Tripla

terapie antiviral este o opiune de

tratament att pentru pacienii netratai anterior,
ct i pentru nonresponderii infectai cu VHC
genotip 1.

Tripla

terapie antiviral schimb radical strategia

de tratament pentru bolnavii cu afeciuni cronice
hepatice cauzate de VHC genotip 1.

Prioriti:

eficacitate mai mare, durat de

tratament mai scurt, administrare mai uoar,
cu tolerabilitate i adeziunea pacientului mai
bun.

Monitorizarea eficacitii tratamentului antiviral la

pacienii cu HCV C
Pentru

monitorizarea terapiei antivirale se folosete

determinarea ARN-VHC, prin metoda PCR n regim real
time, cu limita inferioar a certitudinii (10-20 UI/ml).
Nivelul

ARN-VHC este util pentru a lua deciziile de

tratament. Nivelul optim discriminat al ARN-VHC este ntre
400 mii i 800 mii UI/ml .
n

timpul tratamentului ARN-VHC se testeaz peste 4,

12, 24 de sptmni, pentru a asigura calitatea.
Rspunsul

virusologic se apreciaz la finalul

tratamentului i la 24 de sptmni dup sistarea lui:
rspunsul virusologic susinut (SVR).

Rezultatele terapiei curente i factorii predictivi

de rspuns favorabil la terapia antiviral
Scopul final al terapiei: obinerea rspunsului
virusologic susinut (SVR).
SVR

se obine n 40 54% cazuri la tratamentul

bolnavilor cu HCV C, genotip 1, tratai cu interferoni
pegilai- plus ribavirin, timp de 48 de sptmni.
SVR

se obine la 65-82% din cei infectai cu

genotipurile 2 i 3, tratai cu Peg INF- + ribavirina,
timp de 24 de sptamni.
Viteza

obinerii SVR este puin mai nalt n

genotipul 2, comparativ cu genotipul 3.

Monitorizarea siguranei tratamentului

antiviral la pacienii cu hepatit cronic viral C
Pn la iniierea
terapiei

n timpul terapiei
antivirale

Dup terapia antiviral

Analiza general a Obligatoriu

sngelui cu
trombocitele

La sptmnile 1, 2, La sfritul terapiei,

4 de la nceputul
apoi la fiecare 2 luni,
tratamentului, apoi la timp de 6 luni
fiecare 4-8 spt.

Controlul
biochimic
ALT, AST

Obligatoriu

Se testeaz la
sptmnile 1, 2, 4
de la nceputul
tratamentului, apoi la
fiecare 4-8 spt.

La sfritul terapiei,
apoi la fiecare 1-3 luni,
timp de 1 an, apoi o
dat la 6 luni

Fierul seric

Obligatoriu

La 6 luni de la
nceputul
tratamentului

Obligatoriu

Controlul

Obligatoriu,

La

4,

12,

24 Rspunsul

viremiei:

nivelul ARN-VHC sptmni, pentru a virusologic se

ARN-VHC,

este util pentru a

asigura

cantitativ (prin

lua deciziile de

(A2).

metoda PCR n

tratament (B2).

de sptmni dup

regim real time)

Nivelul optim

sistarea

discriminat al

tratamentului

ARN-VHC este

rspunsul

ntre 400 mii i

virusologic susinut

800 mii UI/ml (C2).

(SVR) (A1).

calitatea apreciaz la finalul

tratamentului i la 24

Genotipul VHC

Obligatoriu

Nu se testeaz

Nu se testeaz

Controlul

La indicaie,

Nu se recomand

Nu se recomand

histologic,

pentru genotipul

Nu se recomand

La sfritul terapiei

biopsia hepatic 1, excepie

genotipurile 2 i 3
Evaluarea
fibrozei,
noninvaziv

Obligatoriu

Evaluarea funciei

Obligatoriu

tiroidiene (TSH, T3,

Fiecare 12

La sfritul terapiei

sptmni

T4, nivelului tiroxinei

libere)

Anticorpii autoimuni: Obligatoriu

Fiecare 12

antitiroidieni i

sptmni

Dup indicaii

pentru diagnosticul
hepatitei autoimune

Evaluarea efectelor
clinice

Obligatoriu

La fiecare vizit

Obligatoriu

Cei mai importani predictori ai SVR sunt:

Genotipul

VHC (non-genotip 1).

Polimorfismul

genetic (CC vs. CT i TT),

localizat pe cromozomul 19, legat cu
regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3), mai
ales la pacienii cu genotipul 1.

Stadiul fibrozei absena fibrozei n puni

sau a cirozei .

Ali predictori ai SVR sunt:

Nivelul

bazal al ARN-VHC ( 600 000 UI/ml)

Doza (RBV 10,6 mg/kg) i durata adecvat a
tratamentului

Factorii

gazdei :
IMC greutate corporal sczut ( 75 kg)
Vrsta (sub 40 ani)
Sexul (feminin)
Absena rezistenei la insulin
Activitatea probelor hepatice: ALT (3 x limita
superioar a normei)
Lipsa coinfeciei cu alte virusuri hepatotrope sau
cu HIV.

Efectele adverse ale tratamentului

antiviral n HCV C
Dup

injectarea Peg INF- pot s apar

simptome asemntoare gripei, uor de
controlat cu paracetamol, care tind s se
atenueze dup 4-6 sptmni de tratament.
Efectele

clinice posibile: oboseal sever,

depresie, iritabilitate, tulburri de somn, reacii
la nivelul tegumentelor i dispnee.

Efecte
Reacii

adverse severe:

autoimune
Infecii bacteriene
Boli interstiiale pulmonare
Neuroretinit
Aplazia mduvei osoase
Trombocitopenie idiopatic
Convulsii
Tratamentul are efect teratogen, de aceea
este obligatorie contracepia n timpul
tratamentului i 6 luni dup el.

Micorarea dozei sau anularea tratamentului

Doza

de Peg INF- se micoreaz dac:

neutrofilele scad sub 750 x 106/l sau cantitatea de
trombocite este mai mic de 50 x 109/l.
Tratamentul

se ntrerupe dac: neutrofilele scad

sub 500 x 106/l sau cantitatea de trombocite este
mai mic de 25 x 109/l, sau apare depresia grav.
Daca

neutrofilele sau trombocitele revin la cifrele

precedente, se face tratamentul, dar cu o doz de
Peg INF- redus.

 Hemoglobina

< 100 g/l, doza de ribavirin

se micoreaz temporar cu 200 mg/zi;

Hemoglobina

< 85 g/l - ribavirina se

anuleaz.
Tratamentul

trebuie stopat n caz de

hepatit fulminant (ALT 10 x limita
superioar a normei, dac nu era deja
prezent la momentul nceperii
tratamentului) sau n caz de sepsis sever.

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C

Rspuns

ARN-VHC nedetectabil la 4 spt. de la

virusologic

iniierea tratamentului

rapid (RVR)
Rspuns

Lipsa RVR, dar ARN-VHC, nedetectabil la 12

virusologic

spt.

timpuriu (EVR)
complet
Rspuns

Lipsa RVR, ARN- VHC detectabil la 12 spt.,

virusologic

dar cu o scdere fa de valoarea iniial 2

timpuriu (EVR) log10.

parial
Rspuns

ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar cu o

virusologic lent scdere fa de valoarea iniial 2 log10 i

(DVR)

nedectabil la spt. 24, se menine pn la

sfrit

Tipuri de rspuns la tratamentul

antiviral n HCV C
Nonresponder

Rspuns virusologic absent (nul): scderea

(NR)

ARN-VHC cu < 2 log10 la 12 sptmni de

tratament, meninerea ARN- VHC sub
tratament, fr a scdea sub valoarea iniial

Rspuns

Scdere
cu >2 loga10 ARN- VHC pe parcursul

virusologic

tratamentului cu >2 log10 fa de valoarea

parial (PR)

iniial, dar meninut pozitiv pe toat durata

Breakthrough

tratamentului
Negativarea
pasager a ARN- VHC sub

(ntreruperea

tratament (obinerea EVR), dar cu

efectului)

repozitivarea ulterioar ARN- VHC devine

detectabil n cursul tratamentului

Tipuri de rspuns la tratamentul

antiviral n HCV C

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n

HCV C

Not:
Relapsul

la tratamentul combinat cu Peg INF- plus

ribavirin se atest la 15 25% din pacieni. Bolnavii
cu relaps stabilit dup terapia antiviral standard
combinat rspund pozitiv la tratamentul repetat n
acelai regim n 32-53% cazuri.
Dup

datele majoritii trialurilor persoanele cu

genotipul 1, care nainte nu au rspuns la tratamentul
cu Peg INF- plus ribavirin, la terapia repetat dau
rspuns pozitiv n 4% 14% cazuri.

Terapia antiviral ghidat de rspunsul

virusologic
ARN

VHC se apreciaz pn la tratament, peste

4, 12, 24 spt. SVR este direct proporional cu
viteza dispariiei ARN i cu ct mai repede
dispare virusul, cu att este mai bun SVR.
Tratamentul

infeciei VHC de orice genotip

trebuie s fie ntrerupt, dac dup 12 spt. ARN
VHC a sczut cu mai puin de 2 log10 UI/ml sau
dac peste 24 de spt. ARN VHC este nc
detectabil ( 50 UI /ml).

Msurile pentru mbuntirea rspunsului la

tratamentul antiviral
Respectarea

deplin a programului terapeutic ar trebui

s fie un obiectiv, n scopul de a optimiza ratele SVR .
Greutatea

corporal peste limita normal influeneaz

n mod negativ rspunsul la PEG-INF i ribavirin.
Reducerea

greutii corporale nainte de tratament

poate crete probabilitatea SVR.
Rezistena

terapeutic.
n

la insulin este asociat cu eecul

caz de consum cronic de alcool este necesar

abstinena.

Trombocitopenia:

se sugereaz a ine
cont de riscul de tromboze ale venei
porte la utilizarea agonitilor receptorilor
trombopoetinei (eltrombag) pentru
corecia trombocitopeniei.

Pacienii

cu antecedente i / sau semne

de depresie ar trebui s fie consultai de
un psihiatru nainte de terapie.

Pacienii

care dezvolta depresie n

timpul tratamentului ar trebui s fie
tratai cu antidepresive.

Terapia

antidepresiv preventiv
poate reduce incidena depresiei n
timpul tratamentului, fr niciun
impact asupra SVR.

 Atunci

cnd hemoglobina scade sub 100 g/l poate

fi administrat eritropoetina recombinant (EPO),
n scopul de a evita reducerea dozei de ribavirin
sau ntreruperea tratamentului.

Utilizarea

factorilor de cretere granulocitar poate

fi util pentru a gestiona neutropenia i, astfel,
pentru a mbunti tolerabilitatea.

Nu

exist dovezi c neutropenia din timpul terapiei

antivirale este asociat cu episoade mai frecvente
de infecie (C1) sau c utilizarea factorului de
stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) reduce
rata de infecii i / sau mbuntete ratele RVS.

Monitorizarea bolnavilor cu infecie VHC

dup tratament antiviral
Pacienii

cu HCV C cu SVR trebuie s fie

testai la activitatea ALT, ARN-VHC peste 48
i 96 de spt. dup tratament.
Se ateapt ARN-VHC - i ALT norma.
Pacienii

cu ciroz hepatic de etiologie

viral C, cu SVR trebuie s fie cercetai
suplimentar la fiecare 6 luni pentru
excluderea carcinomului hepatocelular
(USG, -fetoproteina) i anual pentru
evaluarea varicelor esofagiene (FEGDS).

Pacienii

infectai cu genotipul 1, care au

suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie (A2).
Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,
cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).

Pacienii

infectai cu genotipul 1, care au

suferit eec la tratamentul cu Peg INF-
plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat
tratai n acelai regim de terapie.
Acetia pot fi tratai repetat n alt regim,
cu o combinaie tripl: Peg INF- plus
ribavirin, plus un inhibitor proteazic
(telaprevir sau boceprevir).

Pacienii

infectai cu alte genotipuri dect 1,

la care prima terapie cu INF- cu sau fr
ribavirin nu a fost eficient pot fi tratai
repetat cu Peg INF- plus ribavirin n lipsa
altor opiuni.

Tratamentul

de ntreinere cu doze mici de

Peg-INF nu se recomand.

Tratamentul bolnavilor cu boli hepatice grave

Bolnavii

cu ciroz hepatic compensat, care

nu au contraindicaii la tratament, pot fi tratai
cu INF- + ribavirin (A1).
Se

cere monitorizarea permanent i evidena

bolnavilor cu efecte secundare, mai ales atunci,
cnd exist legtur cu hipersplenism i cu
hipertensiunea portal. Factorii de cretere
sunt utili n acest grup (C2).
Pacienii

cu ciroz hepatic trebuie s fie

monitorizai minuios (B1).

Tratament cu hepatoprotectori
Medicamente cu efect hepatoprotectiv,
antifibrotic, antioxidant
Actualmente,

n practica medical pentru

pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai
mult de 600 de preparate medicamentoase,
majoritatea fiind, cu regret, ineficiente.
Uneori

medicamentele fitoterapeutice i
homeopatice conin alcool, fie i n doze
minimale, ceea ce poate fi duntor pentru
pacientul cu hepatit cronic.

caz de hepatit cronic viral C, cu o activitate

de divers grad a procesului inflamator n ficat, se
recomand pentoxifilina i silimarina, care au
efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector.

caz de HCV C cu sindrom de colestaz, se

recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15
mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult,
sau/i tratament cu ademetionin, 400-1600 mg/zi.

terapia HCV C este utilizat preparatul autohton

BioR, remediu cu efect hepatoprotector,
antioxidant, membranostabilizator, precum i
imunomodulator.

 Pacovirina,

medicament cu efect hepatoprotector

i antiviral, de asemenea se recomand n HCV C.

Din

categoria antioxidanilor sunt utilizate

vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul
ascorbic (C).

Vitaminoterapia

(vitaminele din grupul B, acid

nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se
constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice
alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de
diferit genez.

Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C

de ctre medicul de familie

Supravegherea pacienilor cu HCV C de

ctre medicul-specialist

Complicaii
Complicaiile HCV C
Ciroza

hepatic cu consecinele

sale
Carcinomul hepatocelular

PARTEA GENERAL

Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice.

OBLIGATORIU:

Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC:

screeningul i testarea sngelui, a produselor de

snge i a organelor donatorilor;

introducerea intravenoas a medicamentelor cu utilaj

medical steril;

evitarea tatuajelor i a piercingului;

evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri

multipli;

efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor de

protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).

Informarea populaiei referitor la modul sntos de

via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.
Examinarea grupurilor de risc

Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C.

OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii
cu HCV C:
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr
prescripia medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea
avea snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual,
folosirea condoamelor.

Supravegherea pacienilor
Bolnavii cu HCV C necesit un control
medical activ n vederea diagnosticrii
timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii
complicaiilor hepatitei conice (ciroza
hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C

de ctre medicul de familie

Supravegherea pacienilor cu HCV C de

ctre medicul-specialist

Complicaii
Complicaiile HCV C
Ciroza

hepatic cu consecinele

sale
Carcinomul hepatocelular

PARTEA GENERAL

Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei
virale C vizeaz evitarea
factorilor de risc de infectare i
informarea privitor la factorii de
progresie a hepatitei cronice [1, 2,
3, 10, 11, 13, 15, 16, 24, 29, 30].

OBLIGATORIU:

Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC

(C.2.2. , casetele 3, 4, C.2.3., caseta 5):
- screeningul i testarea sngelui, a produselor de
snge i a organelor donatorilor;

introducerea intravenoas a medicamentelor cu

utilaj medical steril;
- evitarea tatuajelor i a piercingului;
- evitarea contactelor sexuale neprotejate cu
parteneri multipli;
- efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor
de protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea
utilajului medical etc.).

Informarea populaiei referitor la modul sntos

de via:
- limitarea consumului de alcool pentru brbai <
30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol
absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li
se recomand excluderea definitiv a alcoolului.
- meninerea masei corporale optime (IMC 18,5
24,9 kg/m2);
- alimentaia raional (anexa 1);
- exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de
30 de minute;
- abandonarea fumatului.

Examinarea grupurilor de risc (C.2.3., tabelul 7).

Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede:
- suprimarea progresrii
maladiei;
- reducerea riscului de transmitere
a maladiei; diagnosticarea i
acordarea unui tratament adecvat
pacienilor cu HCV C [1, 2, 3, 10, 11,
13, 15, 16, 24, 29, 30].

OBLIGATORIU:

Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii

cu HCV C (C.2.2., caseta 4, C.2.3., caseta 5):
- evitarea alcoolului;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia
medicului);
- vaccinarea contra hepatitelor A, B.

Reducerea riscului de transmitere a maladiei:

- evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid
seminal;
- excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de
brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea
snge pe ele;
- informarea partenerilor sexuali despre riscul de
transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual, folosirea
condoamelor.