HEPATITELE CRONICE

DEFINITIE
 grup heterogen de afecţiuni cu o varietate de:
 etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de evoluţie
 un tablou histologic asemănător constituit din infiltrate
limfo-plasmocitare cu grade diferite de necroză hepatocitară
focală, periportală, zonală, confluentă cu sau fără fibroză,
 evoluție de cel puţin 6 luni

 reacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a ficatului care

poate evolua atât spre vindecare vicioasă (fibroză)
cât şi spre ciroză hepatică.
CLASIFICARE
 I. Etiologie:
 virale (B;C;D);
 toxică (alcool, medicamente, produse
chimice);
 autoimună ;
 metabolice (Wilson, hemocromatoză, deficit
de alfa 1-antitripsina, a-betalipoproteinemia,
steatohepatita etc);
 criptogenetice.
CLASIFICARE
 II. Activitate necroinflamatorie
 scor HAI (grad) (histologic activity index),
Knodell-Ishak-
 minimă-scor 1-3;-
 uşoară-scor 4-8-

 moderată-scor 9-12-

 severă-scor 13-18.

 III. Stadiu fibroză

 0 (absentă),
 1 (uşoară),
 2 (moderată),
 3 (severă, punţi),
 4 (ciroza)
CLASIFICAREA TRADIŢIONALĂ -
HISTOLOGIC

 a) Hepatită minimă;

 b) Hepatită cronică persistentă

 1) hepatită cronică lobulară
 2) hepatită cronică septală

 c) Hepatită cronică activă

 A. cu evoluţie moderată
 B. cu evoluţie severă.
HC PERSISTENTA

 Histologic
 infiltrat inflamator în spaţiul port; membrana
limitantă este integră , fibroza este absentă sau
minimă,
 Clinic
 Asimptomatic/simptome minime (astenie, anorexie,
greaţă),
 examen fizic – normal/hepatomegalie moderată

 AT- normal/uşor crescut.

 Evoluţia bolii spre ciroză

 puţin probabilă
HEPATITĂ CRONICĂ LOBULARĂ

 HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobul

 componentă lobulară.
 Tabloul clinic şi biochimic asemănător
 Pusee de activitate
 creştere bruscă a transaminazelor
 agravare tranzitorie a histologiei.
 HAI
 activitate uşoară sau moderată
 Stadiu 0/1 (fibroză absentă sau minimă)
 Evoluție - similară
HEPATITA CRONICĂ ACTIVĂ (HCA)
 proces evolutiv
 necroză hepatică, portală/ periportală continuă,
 infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie în lobul;
 distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului,
erodarea membranei limitante - piece-meal necrosis


 septuri fibroase care pornesc din spaţiu port spre lobul,
izolând insule de parenchim;
 aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi pseudolobuli;
bridging–necrosis

 fibroză
HEPATITA CRONICĂ ACTIVĂ

 Tablou clinic
 şters,
 astenie,

 uneori semne de hipertensiune portală,

 stigmate cutanate,
 transaminaze mari
 hiperbilirubinemie.

 Evoluţie
 frecvent spre ciroză
 Hepatita cronică persistentă Hepatita cronică activă
infiltrat inflamator limitat la modificări histologice semnificative
histologic spaţiul port; ce cuprind şi spaţiul port, “piece-
parenchimul hepatic este meal necrosis” (forma uşoară),–
normal; “bridging necrosis” (forma severă);

absenţa semnelor clinice de semne şi simptome clinice: icter,

clinic insuficienţă hepatică; hepatosplenomegalie;
semne de insuficienţă hepatică;
manifestări extrahepatice;

transaminaze moderat creşterea semnificativă a bilirubinei,

biologic crescute; transaminazelor şi  globulinelor;
bilirubina normală; creşterea IgG, uneori IgA;

evoluţie favorabilă,
• evoluţie severă, deseori spre
evoluţie hepatită cronică activă şi ciroză
ciroză.
hepatică.
EVOLUŢIA NATURALĂ ŞI PROGNOSTICUL
 etiologie,
 gradul de activitate
 în particular necroza hepatocitară,
 tratament etiologic,
 vârste extreme

 evoluție naturală
 ciroză (2% pe an),
 frecvenţă de 15-20% la 5 ani de evoluţie.
DIAGNOSTICUL AFECŢIUNILOR
HEPATICE

 Anamneza şi examenul clinic

 Date de laborator

 Investigaţii imagistice

 Evaluarea fibrozei
INVESTIGAŢII PARACLINICE

 1. Afectare hepatică
 Explorări funcţional-biochimice

 2. Stabilirea etiologiei

 3. Stadializare
 Evaluarea fibrozei hepatice
1. INVESTIGAȚII

 Sindromul de hepatocitoliză

 Sindromul hepatopriv

 Sindromul bilio-excretor

 Sindromul inflamator
INVESTIGAȚII - SINDROM HEPATOCITOLIZĂ

 GPT (ALAT)
 GOT (ASAT)
 LDH
 Fe seric

 Ornitin-carbamil-transferaza

 ALAT, ASAT crescute de câteva ori

 în general 2-3xN
 exista si hepatite cronice cu transaminaze
cvasinormale.
SINDROM HEPATOCITOLIZĂ

 ASAT (TGO/GOT)
 cord, ficat, rinichi, muschi scheletici
 VN: 8-20U/l;
  in HA, IMA, traume musculare, pancreatite, intoxicatii cu
eritromicina, opiacee

 ALAT (TGP/GPT)
 ficat, miocard, muschi (ficat >miocard);
 VN: 8-20U/l
  afectare hepatica


SINDROM HEPATOCITOLIZĂ
 HVA
 ALAT: 10-20xN (poate atinge nivele de peste 1000U/l)
 HC
 2-3xN (in formele persistente) si >10xN (HC active)
 ASAT (GOT)/ALAT(GPT)
 de Ritis; N>1 (1,33);
 <1 in fazele evolutive ale hepatitelor
 ALAT>ASAT
 HC activa;
 ASAT>ALAT
 HC alcoolica
 ALAT, ASAT – 100 – 500xN
 hepatite toxice induse de paracetamol
SINDROM HEPATOPRIV
 tulburările metabolismului proteic:
 albumina
 factorii de coagulare
 timpului de protrombină (TP)
 fibrinogen
 colinesteraza
 tulburările metabolismului lipidic:
 colesterol, raportul de esterificare
 lipide totale
 trigliceride
 fosfolipide
 tulburările metabolismului glucidic:
 glicemie
 SINDROM HEPATOPRIV
 Albumina:  Electroforeza proteinelor
serice
 sinteza = 10-12g/zi  A=3,5-5,5g/dl 50-65%
1G=0,2-0,4g/dl 4,2-7,2%
 VN = 3,5-5,5g% (50-65%) 

 2G=0,5-0,9g/dl 6,8-12%
 A/G>1 (1,2-1,8) - ↓ in CH, HC  G=0,6-1,1g/dl 9,3-15%
G= 0,7-1,7g/dl 13-23%
 A<3g% - iminenta aparitiei 

ascitei
 A : denutritie, cancere
digestive, sdr. de malabsorbtie,
etc
SINDROM HEPATOPRIV

 Ficat
 sinteza factorilor II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII + sinteza de
activatori/inhibitori ai fibrinolizei
 in disfunctiile hepatocelulare  factorii II, V, VII
 timpul Quick
 complexul protrombinic - protrombina (II), proconvertina
(VII), proaccelerina (V) si factorul Stuart (X)
 I.P = 85-100%
 <70%: disfunctie hepatica
 <40%: IH grava, CH
 timpul partial de tromboplastina (VN: 1’30”- 2’30”)
 testul Koller: vit.K, 10mg/zi, 3 zile, apoi repeta TQ -
ameliorare cu 15% (deficienta absorbtiei vit.K
SINDROM HEPATOPRIV

 Colinesteraza
 scăzută

 Fibrinogen
 betaglobulina sintetizata in SRE si ficat (VN: 200-
300mg%)
  in hepatite acute, metastaze, afecțiuni inflamatorii
  - Hepatopatii cronice, afibrinogenemia congenitala,
INVESTIGAȚII

 Sindromul bilioexcretor

 Pigmenți biliari
 Ac biliari, urobilinogen
 Stercobilinogen

 Bilirubina
 Directă
 Indirectă

 Enzime de colestază
 GGT
 FA

 5-nucleotidaza,

 leucinaminopeptidaza
  Electroforeza proteinelor
INVESTIGAȚII serice
 A=3,5-5,5g/dl 50-65%
 1G=0,2-0,4g/dl 4,2-7,2%
 Sindrom inflamator  2G=0,5-0,9g/dl 6,8-12%
G=0,6-1,1g/dl 9,3-15%
 Electroforeza proteinelor 

 G= 0,7-1,7g/dl 13-23%

 Cresterea gama globulinelor,

 oarecare corelatie între nivelul lor si activitatea histologica

a bolii.

 Imunoglobulinele serice

 Testele de labilitate serică

 timol, Gross, Takata-Ara, sulfat de zinc – NU AZI!
INVESTIGAȚII ETIOLOGICE

 Cele mai frecvente etiologii

 Virale
 Alcoolice
 Metabolice

 Cauze MAI rare

 Autoimune
 Metabolice

 Genetice, etc
INVESTIGAȚII ETIOLOGICE
 Markeri virali
 Ag HbS
 Ac anti VHD
 Ac anti VHC
 Markeri ai consumului de etanol
 VEM
 GGT

 Imunologie
 auto Ac
 imunelectroforeza

 Teste specifice
 Fier, feritina
 Cu, ceruloplasmina, etc
INVESTIGAȚII IMAGISTICE
 nu sunt utilizate pentru diagnosticul HC

 ecografia - de rutină
 afecţiuni colestatice,
 excluderea cirozei hepatice,
 excluderea formaţiunilor expansive
 supraveghere pentru diagnosticul precoce a unui
cancer hepatocelular.
EVALUAREA FIBROZEI HEPATICE
 Invazive
 PBH

 Neinvazive
 Serologic – Fibromax, Fibrotest, APRI, etc
 Fibroscan
 HEPATITA VIRALĂ

 cel mai important factor etiologic al HC

 ¾ din bolnavii cu HC au în antec un episod de hepatită
acută virală

 hepatita virală A:
 transmitere fecalo-orală (prin alimente şi apă contaminată)
 incubaţia 2-6 săptămâni
 poate fi asimptomatică (mai ales în copilărie)
 NU cronicizează!
VHB
 peste 350 milioane pers infectate
 aprox. 10% din cazuri cronicizează
 rezervorul natural
 persoanele infectate
 sânge, salivă şi alte secreţii
 Transmitere:
 A.Orizontală
- parenteral sau percutan
- contact fizic non-sexual/sexual
 B. Verticală - perinatală

 evoluţie cronică  CH  HCC

VHC
 cunoscut din 1990 (anterior hepatită nonA nonB).
 cronicizare 70-80%.
 20-30% din cazuri evoluează spre ciroză.

 Transmitere:
 parenterală: transfuzii, hemofilici, hemodializaţi, toxicomani,
transplantul de organe, manevre chirurgicale, stomatologice etc
 sexuală.
 verticală.
 calea intrafamilială nonsexuală.

 Sursa de infecţie: omul bolnav.

 Receptivitatea – populaţia generală.
 hepatita virală D:
 suprainfecție pe VHB

 hepatita virală E:
 transmitere – pe cale fecal-orală, prin contaminarea
cu fecale a apei
 incubaţia 2-9 săpt (în medie 6 săpt)
 risc crescut – vârsta 15-40 ani
 15-20% mortalitate la femeia gravidă!
 NU cronicizează!
TABLOU CLINIC
foarte sărac - nespecific
 Frecvent
 astenia - singurul simptom
 astenie matinală
 fenomene dispeptice (greţuri, balonări postprandiale);

 inapetenţă

 dureri la nivelul hipocondrului drept

 De multe ori descoperire întâmplătoare

TABLOU CLINIC - HEPATITE CRONICE
VIRALE C

 - purpură trombocitopenică,
 - artralgii,
 - crioglobulinemie mixtă,
 - porfiria cutanea tarda,
 - tiroidită autoimună,
 - glomerulonefrită membranoasă,
TABLOU CLINIC - HEPATITE
AUTOIMUNE

 mai zgomotos decât în hepatitele cronice virale.

 debut la o femeie tânără cu astenie, febră,

artralgii.
 manifestări imune: tiroidită, amenoree, anemie
hemolitică autoimună, glomerulonefrită cronică,
purpură trombocitopenică, poliartrită
reumatoidă, etc.
EXAMEN OBIECTIV

 poatefi normal  semne de hipertensiune

portală, stigmate cutanate

 10% din HCA - arii de ciroză

 diagnostic - laborator
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C
DEFINIŢIE

 Boală inflamatorie hepatică determinată de VHC

cu durată >6luni
 CIROZA HEPATICĂ
 stadiul final al evoluţiei bolilor cronice hepatice,
indiferent de etiologie
 Etiologia virală C – cauză frecventă

 cauzămajoră de morbiditate şi mortalitate pe plan

mondial
HCV EPIDEMIOLOGIE
 71 milioane persoane – infecție cronică VHC
 Evoluție spre CH și CHC
 399.000 decese/an

Jeffeir M, et al. World J Clin Cases. 2018 Nov 6; 6(13): 589–599

HCV EPIDEMIOLOGIE
• Prevalența globală a infecției cronice HCV
– 2.5% -
• 2.9% in Africa
• 1.3% in America,

• 67% - ARN VHC detectabil

– Prevalență crescută - 3.5 % :

• Asia Centrală/Sud Est, Africa de Nord, Orientul Mijlociu
– Prevalență moderată - 1.5 - 3.5 %:
• Asia de Sud, America Latină, Australia, Europa de Est și Centrală
– Prevalență redusă <1.5%:
• Zona Asia Pacific, America de Nord

• Europa
– Prevalență – 1,5-2,3%

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
http://liver.alliedacademies.com/abstract/2018/hepatitis-c-virus-hcv-infection-a-global-epidemiology
ROMÂNIA - IGH - ETIOLOGIA CIROZELOR
HEPATICE
 Prevalența infecției cu VHC în România

Anticorpi Anti-HCV (EIA-3)

Negativi Pozitivi Total Odds ratio P
(nr & %) (nr & %) (nr & %)
Regiunea 5208 176 5406 1.00 -
Sudică a 96.34 3.26 100
României
Regiunea 2464 105 2585 1.26 0.065
Moldovei 95.32 4.06 100
Total 7672 281 7991
96.01 3.52 100 100.00
Chi2 = Degree of P=0.079 NS
15.0744 freedom = 2
*Seroprevalența HVC în Moldova este mai mare comparativ cu cea din Regiunea Sudică 4,06% vs 3,26% (p = 0,065).
Analiza de regresie logistică arată că riscul de a avea HVC este de 1,26 ori mai mare pentru un rezident din Nord-Estul
României comparativ cu cel din Sudul țării.
L. Gheorghe et al, J Hepatol 2008
ROMÂNIA

• Infecția cronică HCV

– Prevalență - 3 - 3,23%,
• mai frecventă la femei
Liana Gheorghe, et al. J Gastrointestin Liver Dis. 2017 Jun;26(2):171-181
• peste 40 ani Liana Gheorghe, et al. Gastrointestin Liver Dis . 2010 Vol.19 No 4, 373-379.

– Pacienți spitalizați – 5.6%

– 660.000 persoane infectate:

• 75% din acestea nu știu că sunt purtători,
• din cei 25% diagnosticați
– doar 3 -5% au acces la tratament.
INSP, Rezultatele studiului sero-epidemiologic de prevalenta pentru infecția cu virus hepatitic B și C, Romania,
anul 2013, București, 2013. www.insp.gov.ro.
VHC 1B – UȘOR DE TRATAT

M Grigorescu, J Gastrointest in Liver Dis, 2009; 18(1): 45-50

OMS - 2016
 110 milioane persoane Ac anti HCV pozitiv
 80 milioane viremici

 Tratament eficient

 Adunarea Generală a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) -

2016 - Strategia globală a sistemului de sănătate privind
hepatitele virale
 propune eliminarea infecției VHC ca amenințare majoră la adresa
sănătății publice până în anul 2030.
 scăderea mortalității cauzate de hepatita VHC la mai puțin de 0,5
milioane/an
World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016 – 2021. Towards ending viral hepatitis. Geneva.
2016. https://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/en/
World Health Organization. Regional Office for Europe. Action Plan for the health sector response to viral hepatitis in the
European Region. Copenhaga. 2017. http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-
diseases/hepatitis/publications/2017
 CAMPANII DE SCREENIG

• Asociatia Echitate în Sănătate

– Campania „Hepatita C se poate vindeca!“
– 100.000 teste – Bacau, Neamt (neutilizate!!!)
– precădere populației din orașele mici, din comune și
sate
• 1.5% - HCV pozitiv
 ISTORIC NATURAL
100 acute HCV infections

20% recovery 80% persistent infections

20 patients 80 patients

30% stable, chronic, 40% variable 30% severe

nonprogressive progression progressive hepatitis

24 patients 32 patients 24 patients

Antiviral therapy
56 patients

End-stage disease, HCC, Treatment Sustained

liver transplantation, failure (~40%) response (~60%)
death

Adapted from Alter and Seeff. Semin Liver Dis. 2000. 22 patients 34 patients
MOD DE TRANSMISIE.
 Virusul hepatitic C (VHC)

 transmis prin sânge

 sursa primordială a infecţiei este omul infectat cu VHC.

HCV – FACTORI DE RISC
 În Europa de Vest şi Statele Unite
 utilizarea acelor contaminate de către consumatorii de droguri
intravenoase.

 România
 majoritatea celor diagnosticaţi cu virusul C au fost infectaţi
în sistemul medical (transfuzii, intervenţii chirurgicale,
manevre stomatologice);

 !!!tendinţă de creştere a utilizatorilor de droguri iv şi,

consecutiv, a acestui mod de transmitere a infecţiilor virusale.
GRUPE POPULAȚIONALE CARE NECESITĂ
SCREENING PTR VHC
2019

 Orice persoană trebuie testată – Ac anti VHC

 Condiție necesară ptr eradicarea infecției VHC

TABLOU CLINIC
 Asimptomatic
 Astenie, depresie

 Manifestări dispeptice

 Obiectiv: normal sau hepatomegalie,

splenomegalie
 Manifestări extrahepatice
HCV INFECTION:
EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS
Haematological Ocular
• Mixed cryoglobulinemia • Corneal ulcer
• Aplastic anaemia • Uveitis
• Thrombocytopenia
• Non-Hodgkin’s -cell lymphoma
Vascular
Dermatological • Necrotising vasculitis
• Polyarteritis nodosa
• Porphyria cutanea tarda
• Pulmonary fibrosis
• Lichen planus
• Cutaneous necrotising Neuromuscular
vasculitis • Weakness/myalgia
• Peripheral neuropathy
Renal • Arthritis/arthralgia
• Glomerulonephritis
• Nephrotic syndrome Autoimmune
Endocrine Phenomena
• Anti-thyroid antibodies • CREST syndrome
• Diabetes mellitus • Granuloma
• Autoantibodies
Salivary
• Sialadenitis Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE VHC
 Crioglobulinemia mixtă
 -sdr. Raynaud,
 purpură palpabilă,
 necroze,
 glomerulonefrită cu evoluţie spre IRC,
 neuropatia,
 lichen,
 Porfiria
EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
 Diagnostic pozitiv
 Ac anti VHC poz

 Virusologic
 ARN VHC (PCR)
 Genotipare???

 Imagistic
 ecografie, EDS

 Evaluarea fibrozei hepatice !!!

DIAGNOSTIC

 Diagnostic pozitiv:
 criterii virusologice,
 biochimice,
 fibroza

 Diagnostic diferenţial
 excluderea altor afecţiuni hepatice
HCVC
 Infecţie banală pentru unii

 Boală gravă
 ciroză hepatică,
 cancer hepatocelular,
 deces
SCOPUL TRATAMENTULUI
 Eradicarea infecţiei
 răspuns virusologic susţinut
 ARN nedetectabil la 3-6 luni posttratament

 Prevenirea, stabilizarea, regresia leziunilor

hepatice

 Prevenirea mortalității și morbidității corelate cu

VHC
SCOPUL TRATAMENTULUI
 RVS
 ameliorarea prognosticului,
 oprirea evoluţiei spre ciroză şi decompensare,
 regresia fibrozei existente,
 ameliorarea supravieţuirii,
 creşterea calităţii vieţii.
INDICAŢII TRATAMENT
 Oricare pacient cu ARN VHC detectabil
 trebuie considerat posibil candidat pentru terapia
antivirală
 Trebuie cel puţin evaluat

 toţi pacienţii infectaţi care doresc tratamentul şi care au o

speranţă de viaţă mai mare de 6 luni
 candidaţi la terapie.

 Toţi pacienţii cu boală hepatică compensată/ decompensată

VHC, naivi/experimentaţi la tratament antiviral
 consideraţi pentru terapie
INVESTIGAŢII PRE-TRATAMENT
 Ac anti HCV
 2 determinări

 ARN-VHC
 Genotip viral??? Romania

 Comorbidităţi
 VHB, HIV, TSH, anticorpi antitiroidă, creatinină,
glicemie, indice saturare a transferinei, feritina, etc

 Evaluare fibroză
 ???
 Prioterizare....
EVOLUȚIA TRATAMENTULUI
 până în 2012,
 interferon pegilat alfa 2a (Pegasys 180 μg/săpt.)/2b
(PegIntron 1,5 μg/kg/săpt.)
plus
 ribavirină 1000 mg/zi sub 75kg şi 1200 mg/zi peste 75
Kg

 RVS - 40-50% dintre pacienţii cu genotip 1.

EVOLUȚIA TRATAMENTULUI
 2012
 Standard plus antiviral direct, inhibitor de protează,
 Telaprevir
 Boceprevir

 RVS -70% dintre pacienţi.

 Efecte secundare
EVOLUȚIA TRATAMENTULUI
 2014 - Antivirale directe
 trei clase de medicamente antivirale
 inhibitorii de protează - suffix comun -previr,
 simeprevir, paritaprevir, grazoprevir.
 inhibitorii de polimerază - sufixul comun -buvir,
 Sofosbuvir, dasabuvir
 inhibitorii complexului replicazei NS5A - sufixul -asvir,
 daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir, elbasvir

 RVS - peste 90-95% dintre pacienţi.

EVOLUTIA SUCCESULUI TERAPEUTIC IN
HCV
SCHEME TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII NAIVI/
EXPERIMENTAŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ C
GENOTIP 1B – ROMANIA 2019

Ombitasvir (12.5 mg), paritaprevir (75 mg) şi ritonavir (50

mg) - 2 tb/zi plus dasabuvir (250 mg), 1 tb x2/zi

(Exviera- Viekirax)

 Nu!!
ciroză hepatică decompensată scor Child- Pugh B/C.
 Precauţii în caz de ciroză hepatică compensată.
SCHEME TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII NAIVI/
EXPERIMENTAŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ C
GENOTIP 1B – ROMANIA 2019

Sofosbuvir (400 mg) şi ledipasvir (90 mg)

1 tb/zi - 12 săptămâni;

(Harvoni)

 CH decompensată
 24 săptămâni fără Ribavirină,
 12 săptămâni cu Ribavirină (doză initial 600 mg cu posibilă creştere

a dozei dacă este bine tolerată).

SCHEME TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII NAIVI/
EXPERIMENTAŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ C
GENOTIP 1B

 Grazoprevir (100 mg) şi elbasvir (50 mg)

 Zepatier
 1 tb/zi 12 săptămâni.

 nu - ciroză hepatică decompensată

 Indicat la pacienții cu BCR
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

 EFICACITATE
 RVS

 TOLERABILITATE
 Efecte adverse
 !!! Interacțiuni medicamentoase

https://www.hep-druginteractions.org/checker

 CALITATEA VIEŢII
MONITORIZARE – EFECTE
ADVERSE/EFICIENȚĂ

 Pe durata tratamentului:
 evaluare clinică, hematologie şi biochimie la 2, 4, 8 şi
12 săptămâni de tratament.
 Atenție
risc de creştere a transaminazelor în regimurile care cuprind
inhibitor de protează;
 sofosbuvir - funcţia renală.

 Evaluarea răspunsului
 EOT - răspunsul viral la sfârşitul tratamentului???
 RVS - la 12 săptămâni post EOT
MONITORIZARE

 răspuns viral susţinut (RVS)

 absenţa ARN viral la 12 săptămâni de la
terminarea terapiei
 predictor de prognostic bun pe termen lung

 pacienții cu RVS
 mortalitate şi morbiditate hepatică şi extra-hepatică
semnificativ mai mică decât cei fără RVS.
MONITORIZARE POST TRATAMENT RVS
 după tratamentul antiviral şi obţinerea RVS

 pacienţii cu fibroză avansată (F3 şi F4)

 monitorizarea ecografică şi alfa-fetoproteina la 6 luni
 riscul CHC scade, dar nu dispare după RVS,

 endoscopie digestivă superioară la 2 ani,

 evaluarea fibrozei printr-o metodă non-invazivă la 1-2

ani.
MONITORIZAREA PACIENTULUI NETRATAT
 Leziuni minime, ALT normale-
 risc progresie mic
 Clinic, biologic la 6 luni
 Evaluarea fibrozei - 5 ani

 CH
 Decompensare
 EDS la 1-4 ani
 CHC
 alfa fetoproteină, ecografie la 6 luni
MONITORIZAREA NON-RESPONDERULUI

 Similară cu cea a netratatului

 Evaluare pentru noi tratamente

CARE DINTRE URMĂTOARELE INVESTIGAȚII
SUNT NECESARE PENTRU INDICAȚIA DE
TRATAMENT ANTIVIRAL – VHC?

 ARN VHC

 Ecografie abdominală

 Evaluarea fibrozei hepatice

 Biochimic – nivelul AT
CARE DINTRE URMĂTOARELE INVESTIGAȚII
SUNT NECESARE PENTRU INDICAȚIA DE
TRATAMENT ANTIVIRAL – VHC?

 ARN VHC
 da

 Ecografie abdominală
 Da – excludere CHC

 Evaluarea fibrozei hepatice

 Da?

 Biochimic – nivelul AT
 Fără valoare
2019 – ROMÂNIA – CARE DINTRE
URMĂTOARELE CONDIȚII NU AU INDICAȚIE DE
TRATAMENT ANTIVIRAL?

 CH decompensată

 CH compensată

 CHC

 Fibroza 0
2017 – ROMÂNIA – CARE DINTRE
URMĂTOARELE CONDIȚII NU AU INDICAȚIE DE
TRATAMENT ANTIVIRAL?

 CH decompensată
 Child B, C - Harvony

 CH compensată
 Child A – Exviera plus Viekirax

 CHC
 Nu/???

 Fibroza 0
 nu
2019 – ROMÂNIA – CARE SUNT
MEDICAMENTELE UTILIZATE?

 Interferon

 Interferon Peg

 Ribavirina

 Antivirale directe
2019 – ROMÂNIA – CARE ESTE SCHEMA
TERAPEUTICĂ STANDARD

 Dubla terapie – IFN plus RBV

 Dubla terapie plus Telaprevir/Boceprevir

 Ribavirina - monoterapie

 Tratament IFN free

HEPATITA CRONICA
VIRALA B
DEFINIŢIE
 Boală inflamatorie hepatică determinată de VHB
având o durată de peste 6 luni.

 Persistența mai mult de 6 luni a Ag Hbs, Ag

HBe/Ac antiHBe, ADN viral, inflamaţiei după
episodul acut/de la prima identificare.
 Epidemiologie
o 1/3 din populaţia globului (> 2 miliarde persoane)
infectate in timpul vieţii

o Aproximativ 350 milioane (5% din populaţia globului) -

purtători cronici :
o 150-225 milioane -replicare virală activă şi hepatită
o 20%-30% (50-75 milioane) dezvoltă ciroză hepatică
o 5-10% (15-30 milioane) dezvoltă cancer hepatic

o Riscul pentru cancer hepatic:

o 100-200 ori mai mare la purtătorii cronici de VHB
VHB: A 9- A CAUZA DE DECES

 500 000- 1milion decese/an

 Prima cauza de cancer hepatocelular

 90% din total
 PREVALENŢA HEPATITEI VIRALE B

 Zone cu mare endemicitate

(10%-20%): China, Africa
 Zone cu endemicitate scăzută
(2%-5%): America de Nord,
Australia, Europa de Vest

o Romania: endemicitate medie (5%-7%)-20% in Bucuresti, 7% Iasi

o problemă socio-medicală
o consecinţa condiţiilor epidemiologice 1970-1990
o creşterea (progresie geometrică) a numărului de cazuri de ciroză şi
cancer hepatic
CĂILE DE TRANSMITERE
 1. verticală
 perinatală, la copii născuţi din mame Ag HBe pozitiv

 2. orizontală
 Soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor sau
contact strâns familial (obiecte de igienă personală:lame de
ras, periuţe de dinţi etc.)
 Transfuzii/preparate de sânge
 Transmitere sexuală
 Inoculare parenterală (acupunctură, iv, tatuaj)
PREVENŢIE
 Vaccinarea - primul vaccin anticanceros
introdusă in peste 100 de ţări
impactul asupra incidenţei infecţiei, morbidităţii şi mortalităţii
prin VHB evaluat peste 2 decade
One day won’t be

 De 100 de ori mai infecțios ca HIV

 Cere eforturi de 100 de ori mai mari
PATOGENEZA
 VHB- virus noncitopatic
 Modificările hepatice - secundare lezării
imune a hepatocitelor

 Răspunsul gazdei - mecanisme de apărare

 înnăscute -celule killer, Kupffer care secretă
citokine cu acţiune antivirală directă
 adaptative

 celulare –CD8 (citotoxice),

 CD4 (helper)- b) umorale (anticorpi)
MECANISMELE PERSISTENŢEI VHB
 Persistenţa virală se poate datora:
 1. factorilor virali:
 genotip,
 sechestrarea VHB în locuri greu accesibile pt sistemul

imun (rinichi, creier),

 integrarea VHB în genomul gazdei,

 producerea de mutante virale (Ag HBe-)

 2. gazdă:
 susceptibilitate genetică,
 producţie deficitară de interferon,

 sex
SEMNIFICAŢIA GENOTIPULUI
 8 genotipuri (A-H).

 Progresia bolii
 Răspunsul la tratament

 Seroconversia spontană

 Genotip C şi D –caracteristicile cele mai

nefavorabile
 Hepatita acută este în general autolimitată.
 Risc de cronicizare a infecţiei
 peste 90% la copii născuţi din mame AgHBe+ (care nu au
primit profilaxie imediată la naştere),
 30% la copii infectaţi sub 5 ani
 sub 5% la adult.

 Un răspuns imunologic deficitar favorizează cronicizarea

sau reactivarea unei infecţii virale B oculte.
EVOLUȚIA INFECȚIEI VHB
 primul contact cu VHB - hepatită acută
 Persoane anterior sănătoase Ac - în câteva
săptămâni elimină antigenul din ser complet.

 nou născut/imunitate deprimată - toleranţă imună

 cantitate mare de ADN-VHB şi AgHBe fără producerea unui
răspuns imunologic şi fără apariţia injuriei hepatice
 transaminaze normale,

 histologic eventual hepatită cronică uşoară sau moderată

EVOLUȚIA INFECȚIEI VHB
 În evoluție – maturizarea sistemului imunitar -
clearence imunologic:
 ADN VHB diminuă în ser,
 AgHBe persistă,

 suprafaţa hepatocitelor antigene diverse, în principal AgHBe

 agravare rapidă a inflamaţiei hepatice.

 “atacuri imune” asupra virusului - acutizarea hepatitei

cronice, fiecare atacMai multe episoade de acest tip pot
surveni,
 fiecare atac - sechelele încercărilor de curăţare a virusului,
care se traduc histologic prin inflamaţie, fibroză, distrugerea
arhitecturii normale.
INTERPRETAREA DATELOR SEROLOGICE ŞI
VIRUSOLOGICE

Markeri VHB Stadiul bolii/interpretare

Ag HBs Infecţie
IgM anti-HBc Infecţie recentă/reactivare infecţie cronică

IgG anti-HBc+ Ac anti-HBs Infecţie în antecedente

IgG anti-HBc Infecţie în antecedente, infecţie controlată
eficient, sau test fals pozitiv
Ac anti-HBs Imunitate indusă prin vaccinare

Ag HBe Replicare virală activă

Ac anti- HBe Replicare şi infectivitate scăzute
ADN-VHB>100 000 copii/ml Boală activă cu replicare virală activă
ADN-VHB în absenţa AgHBe Mutaţiile precore ; se asociază cu infecţie
acută fulminantă şi boală cronică agresivă
 EVOLUŢIA MARKERILOR SEROLOGICI ÎN
HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
Etapa Markeri serologici Risc clinic
I.Faza de imunotoleranţă ADN-VHB înalt Risc mare de transmitere
AgHBs înalt
AgHBe înalt
AT normale

II.Faza imunoactivă ADN-VHB scăzut Dezvoltare CH, HCC

Hepatită cronică AgHBs înalt
AgHBe scăzut
AT crescute

III.Faza de replicare joasă ADN-VHB foarte scăzut Dezvoltare HCC

Purtători AgHBs scăzut Reactivare virală: virus sălbatic sau mutant
AgHBe absent, anti HBe pozitivi precore
AT normale

IV.Faza de clearance Ag HBs AgHBs negativ Infecţie VHB ocultă

Anti-HBc pozitivi Reactivare virală (imunosupresie)
Anti HBs pozitivi sau negativi Transmitere VHB (infecţie nosocomială)
AT normale
ADN-VHB posibil pozitiv

Reactivare (posibilă în fazele ADN VHB prezent Dezvoltare CH, HCC

III şi IV) AgHBs
AgHBe/Ac anti HBe
AT crescute
NOMENCLATURA NOUĂ – DEFINIȚII NOI
 1. Infecţia virală B AgHBe pozitivă (etapa de
toleranţă imună)
 AgHBe pozitiv,
 nivel de replicare foarte înalt (viremie mare de ordinul
sutelor de milioane sau miliarde de UI),
 valori normale ale transaminazelor,
 inflamaţie minimă sau complet absentă,
 lipsa riscului imediat de progresie a bolii
 subiecţii infectaţi perinatal/în primii ani de viaţă
 foarte contagioasă.

 șansa de eliminare spontană a AgHBe - mică.

 Tratament - NU
NOMENCLATURA NOUĂ
 2. Hepatita cronică cu AgHBe pozitiv (etapa de
reactivitate imună/clearance imun cu AgHBe pozitiv)
 sistemul imun recunoaşte hepatocitul infectat şi
reacţionează imun
 AgHBe pozitiv,
 scăderea valorilor ADN VHB (care fluctuează)
 valori fluctuante ale transaminazelor sau crescute,
 activitate necroinflamatorie moderată/severă,
 risc de progresie a bolii.
 șansa de seroconversie în sistemul HBe - mare, iar
acest fenomen încheie această etapă.
NOMENCLATURA NOUĂ

 inițial 3 luni de monitorizare,

 şansa de a elimina AgHBe

 în caz contrar - tratament antiviral.

NOMENCLATURA NOUĂ
 3. Infecţia cronică AgHBe negativ („purtător inactiv de
AgHBs
 ADN VHB persistent nedetectabil / sub 2000 UI/ml
 valori persistent normale ale transaminazelor.
 risc de progresie a bolii - mic dar nu absent

 monitorizare
 la 3-6 luni a transaminazelor şi ADN VHB cel puţin 1 an,
 fibrozei (Fibroscan/Fibromax).

 în absenţa replicării - şansa eliminării spontane a

AgHBs, cu o rată de 1-3%/an.
 NU - tratament antiviral.
NOMENCLATURA NOUĂ
 4. Hepatita cronică AgHBe negativă
 poate urma imediat etapei de seroconversie în sistemul
Hbe/după ani de inactivitate.
 reactivări periodice cu fluctuaţii ale ADN VHB,
transaminazelor şi activităţii histologice.
 AgHBe negativ, virioni cu mutaţie în sistemul precore care îi
face să nu mai exprime AgHBe.

 rata de progresie a fibrozei cu apariţie CH, CHC – mare

 dificil de diferenţiat de faza anterioară de inactivitate,
 obligator - monitorizarea frecventă a ADN VHB şi a
transaminazelor este mandatorie
NOMENCLATURA NOUĂ
 5. Faza AgHBs negativă.
 eliminare AgHBs, situaţia cea mai apropiată în realitate de
vindecare.
 AgHBs negativ
 Ac antiHBc pozitivi,
 posibil Ac antiHBs,
 ADN VHB nedetectabil în ser
 poate fi detectabil în ficat la niveluri joase.

 Eliminarea - prognostic mai bun cu risc scăzut de ciroză

hepatică;
TABLOU CLINIC
 Asimptomatic sau nespecific (astenie etc.)

 Variabil la acelaşi pacient în funcţie de stadiu

 Obiectiv: tablou uzual al hepatitelor cronice

 Tabloul florid al cirozei hepatice sau al

cancerului hepatocelular
MANIFESTĂRI EXTRADIGESTIVE - VHB
EXPLORĂRI DIAGNOSTICE
 Hematologice
 Biochimice – sindroamele hepatice
 Virusologice:
 Ag HBs (ideal – cantitativ), Ag Hbe, Ac anti Hbe, Ac
anti HBc, Ac anti HBs
 !! Ac Anti VHD
 ADN VHB

 Imagistice: ecografie, EDS

 Evaluarea fibrozei hepatice

 Fibroscan, Fibrotest, Fibromax
 PBH
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
 Al hepatomegaliei,

 icterului,

 hepatocitolizei
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
 Evoluţie – ca a oricărei BCH
 ciroză, cancer hepatocelular
 Prognostic
 HCB nu este o condiţie benignă!
 Factori de prognostic defavorabil
 replicarea virală activă,
 vârstă înaintată, hipoalb,
 trombocitopenia
 splenomegalia,
 coinfecții concomitente (HIV, HCV, D),
 consum de alcool
PACIENT AGHBS+
 Peste 6 luni

 Stadiul infecţiei virale/ a eventualei afecţiuni

hepatice

 Stabilirea necesităţii terapiei antivirale/care tip

de terapie recomandată prima

 Stabilirea calendarului de supraveghere a

bolii/terapiei
SCOPUL TRATAMENTULUI
 Scop ideal: VINDECAREA
 Eradicare virală din întregul organism???
 Dispariţia inflamaţiei şi a fibrozei hepatice

 Scop real
 Seroconversie HBs
 Seroconversie HBe

 Negativarea viremiei, scăderea (mai mult de 10log în 3

luni)!!
 Normalizarea transaminazelor

 Ameliorarea histologiei hepatice

INDICAȚII TRATAMENT - HVB
 1. AgHBs prezent
 ADN VHB peste 2000 UI/ml,
 transaminaze peste limita normalului
 fibroză +

 2. pacienţi cu CH compensată/decompensată
 ADN VHB detectabil
 !!!indiferent de valoare,
 !!! indiferent de nivelul transaminazelor;
INDICAȚII TRATAMENT - HVB
 3. ADN VHB peste 20.000 UI/ml
 transaminaze 2xN
 indiferent de fibroză

 4. infecţie virală B AgHBe pozitiv

 peste 30 de ani,
 indiferent de severitatea leziunilor histologice
 5. infecţie cronică VHB, AgHBe pozitiv/negativ
 istoric familial de cancer hepatic/ ciroză
 manifestări extrahepatice
INDICAȚII TRATAMENT - HVB

 4,5 - România – NU

 !!!!procesele de carcinogeneză hepatică sunt

inițiate chiar în faza de imunotoleranţă
TRATAMENT DISPONIBIL

 Interferon  Antivirale directe

entecavir emtricitabina
 analogi nucleozidici
Lamivudină
 Interferon pegilat  lamivudină,
 telbivudină,

 entecavir;

Tl 1123
clevudin
 analogi nucleotidici:
 adefovir
 tenofovir K24-3
GK-215
INTERFERON - INDICAȚII

 Pacient ideal - cu cele mai bune şanse de răspuns favorabil

 femeie,
 sub 5 ani de la infecţie,
 transaminaze mari (peste100 UI/l dar sub 5xN),
 valori mici ale viremiei,
 AgHBe+,
 Infecţie la vârstă adultă

 Pacient cu mici şanse la tratament

 valori mici/medii ale transaminazelor (<100 UI/l),
 valori mari ale viremiei (sute de milioane),
 infecţie perinatală/peste 5 ani
MONITORIZARE ATENTĂ
 efecte adverse multiple
 înaintea tratamentului:
 hemoleucogramă, TSH, glicemie, uree, creati-nină, anticorpi
antinucleari, antifibră musculară;

 în timpul tratamentului:
 hemoleucogramă, la săptămâna 2, 4 şi apoi lunar; TSH la 12
săptămâni, glicemie la 12 săptămâni.

 după tratament:
 TSH la 3 luni după tratament.
INTERFERON – CONTRAINDICAȚII
INTERFERON – EFECTE ADVERSE
ANALOGI NUCLEOZIDICI (NUC)

 inhibă transcriptaza şi/sau polimeraza ADN VHB,

enzime necesare pentru replicarea virală,

 antivirale directe puternice.

 Interferon AN
Avantaje Dezavantaje
Durată finită a tratamentului Durată indefinită cert pentru
terapie

Durabilitatea răspunsului Răspuns pe perioada trat

Necesită adăugarea unui alt
tratament
Pierdere AgHBs (5-8%) Pierdere AgHBs
nedemonstrată

Iniţiază răspuns imun Nu determină răspuns imun

prelungit – pierderea AgHBs
la follow-up
Nu induce rezistenţă Induce rezistenţă
 Interferon AN
Dezvantaje Avantaje
Administrare injectabilă Administrare orală

Efecte adverse numeroase Efecte adverse minore

Efect antiviral direct minim Inhibiţie puternică a replicării

virale

Cost ridicat Ieftin

PARAMETRII CARE CARACTERIZEAZĂ PACIENTUL ŞI
ORIENTEAZĂ ALEGEREA PRIMEI LINII DE
TRATAMENT

Peginterferon Analogi nucleosidici

• Vârstă < 60 ani, aparent • Adult de orice vârstă, fără

sănătos comorbidităţi serioase

• ADNviral < 109 copii/ml • ADN VHB > 1010 copii/ml

• Noncirotic • CH compensată/decompensată

• Tratament chimioterapetic la un
pacient cu Ag HBs +/Ac antiHBc+
CE ALEGEM?
 tratament cu PEG-IFN la pacienţii tineri cu transaminaze
ridicate (peste 2 x VN) şi viremie joasă.

 În condiţiile în care se optează pentru tratament

nucleoz(t)idic, prima linie de tratament este reprezentată
de un agent potent, cu barieră înaltă de rezistenţă cum ar
fi entecavirul sau tenofovirul.
PACIENTUL-FACTORI DE RISC PENTRU
PROGRESIA BOLII
 Sex-bărbaţi
 Rasa
 Vârsta-peste 40 ani
 AHC
 -ciroza, CHC
 Fumat, alcool
 Obezitate, DZ

 Marea majoritate a factorilor de risc de

progresie a bolii sunt nemodificabili
ANAMNEZĂ-COMPLIANŢA
 Capacitatea pacientului de a urma un tratament
pe termen lung-a fi compliant
 A înţelege riscurile lipsei de complianţă

 Riscul rezistenţei

 “flare up”-ului

 Efectele adverse
 SUPRAVEGHEREA CHC: GHID AASLD
 Hepatită B
 Ciroză indiferent de vârstă
 Barbaţi asiatici >40 ani
 Femei asiatice >50 ani
 CHC rudă grd 1 (start înainte de 40 ani)
 Africani 20 > ani
 Ciroza hepatică de orice alta cauză

Bruix J, et al. Hepatology. 2005;42:1208-1236.

 INTERVALUL DE SUPRAVEGHERE
 Interval optim?
 Trial randomizat: scăderea mortalităţii ptr interval de 6 luni (vs no
screening)[1]
 Date retrospective: echivalenţă 6- şi 12 luni[2]

Risc absolut Rata de creştere

HCC
a
tumori

Daca e nevoie de Inerval de

supraveghere supraveghere

1. Zhang GH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130:417-422.

2. Trevisani F, et al. Am J Gastroenterol. 2002;97:734-744.
DECIZIA TERAPEUTICĂ
 Terapii multiple care inhibă replicarea dar nu înlătură VHB

 Date limitate asupra eficacităţii şi siguranţei pe temen lung

 Tratamentul este indicat dacă riscul morbidităţii/mortalităţii

legate de VHB în următorii 10 ani este mare

 Tratamentul poate fi amânat dacă riscul

morbidităţii/mortalităţii in viitorii 20 ani este mic iar şansa
de răspuns susţinut este mic

 Decizie individuală: vârstă, antecedente, preferinţa

pacientului
DECIZIA TERAPEUTICĂ
 Evaluare
secvenţială a HBeAg, ADN HBV,
ALT +PBH (metode non-invazive), vârstă

 Tratamentul trebuie iniţiat la prima

prezentare?

 Un plan clar: pacientul nu răspunde, dezvoltă

efecte adverse, devine însărcinată, dezvoltă
rezistenţă
 Decizie individualizată

 PegIfn la toti cei care au şansă maximală de

răspuns virusologic susţinut, seroconversie în
sistemul HBS
 şansa de aprox 30% de răspuns: Peg-IFN treatment
index (genotip, HBV DNA, ALT; sex, vârstă,
tratament ant)
 SCOP

HCV HBV
 Clar definit, uşor  Definit în mod variat
cuantificabil  2 -3 definiţii ale
 Studii unitare cu răspunsului în acelaşi
concluzii clare studiu
 60% vindecaţi  8% vindecați
 SCHEME TERAPEUTICE

HCV HBV
 Standard, eficace  Imposibilitatea aplicării
 Tendinţă ulterioară la unui standard
individualizare  Boală complexă,

 Complexitate crescândă individualizare obligatorie

 Arsenal limitat - eficient  Arsenal bogat, dar
ineficace
 Alegerea!