Ficat alcoolic

Generalitati

- Consumul de alcool face parte din cotidianul societatii moderne, constituind aproape o
“norma comportamentala”, fiind legal, usor accesibil si ieftin.
- Consumul excesiv si sustinut poate duce la dependenta si genera multiple afectiuni, intre
care boala hepatica alcool indusa (BHA) are impactul cel mai mare asupra morbiditatii si
mortalitatii generale, si implicit a serviciilor de sanatate publica.
- BHA reprezinta probabil cea mai veche afectare hepatica cunoscuta (alcool cunoscut din
neolitic - 10000 BC)
- Boala hepatica alcool indusa este o afectiune foarte frecventa in lume
- Exista variatii geografice semnificative (ex. religie)
- Consumul de alcool este in crestere in lume
- Asocierea alcool -ciroza = 1793 (M. Baillie)
- Ciroza a 4-a cauza de deces in SUA
- 80-90% din etanolici nu au afectare hepatica
- Evaluarea consumului de alcool- cat de mult e prea mult
- “unitatea standard” – care corespunde la 14 grame de alcool absolut.

Pentru calculul cantitatii de alcool absolut consumate, trebuie sa se cunoasca concentratiile in

diversele bauturi alcoolice:
 bere – circa 5% alcool
 vinuri de masa - circa 12% alcool
 vinuri desert (porto, sherry) – circa 17% alcool
 lichioruri, aperitive – circa 24% alcool
 distilate (tuica, whisky, vodka, gin) – circa 40% alcool.

In acord cu datele epidemiologice, sunt expusi riscului de a dezvolta o boala cronica hepatica
 M - peste 4 unitati/zi , sau 14 unitati/saptamana,
 F - peste 3 unitati/zi, sau 7 unitati/saptamana,
Un consum zilnic de peste 40-80 gr alcool/zi la barbati, respectiv de 20-40 gr/zi la femei va
conduce cu siguranta la dezvoltarea BHA dupa un interval de 10 ani

Epidemiologie

Studiile populationale arata ca in SUA si Europa de Vest,

- 68% din populatie consuma cel putin odata pe luna alcool.
- 10% din populatie consuma minim 2 unitati/zi.

Consecintele acestui fapt sunt urmatoarele:

- 10% din consumatorii de etanol sunt raspunzatori de 50% din consumul total
- 7,4 – 8,5% din americani intrunesc conditiile de abuz sau dependenta de alcool (American
Psychiatric Association)
- 15% din consumatori vor dezvolta BHA
- 44% din mortalitatea prin boala cronica hepatica este indusa de alcool
- 3 - 5% din mortalitatea generala poate fi atribuita direct sau indirect consumului de etanol,
alcoolismul fiind in primele 10 cauze de deces.
- mortalitatea este mica la tineri, insa creste exponential la varsta medie, atingand un peak la
grupa de varsta > 60 ani.

Ponderea semnificativa in decesele pe grupe varsta apare insa la grupa 45-54 ani, grupa de
varsta unde reprezinta a 4-a cauza de deces

Diferente mari regionale (religie, genetica)

Prevalenta scade din 1970, insa se constata o crestere in ultimii 10 ani

Mortalitatea
 14/100000 Franta
 9/100000 SUA

Nivel consum de risc

 40 – 80 g/zi barbati
 20-40 g/zi femei

Afectarea hepatica la alcoolici - Factori de risc

Doza si durata consumului de alcool

 Bautori cu risc crescut, dupa minim 5 ani,
 nu conteaza tipul (?) ci numai cantitatea (studii care arata ca distilatele si berea au dat
mai multe afectiuni decat vinu l)
 consumul zilnic mai periculos decat cel ocazional
 Consumul in afara mesei este mai periculos
 *cel putin 2 zile/sapt sa nu bea

Sexul
 Femeile mai susceptibile decat barbatii (Activ ADH gastrica ?, Estrogeni,
Hpermeabilitatea intestinala endotoxinemie ?)

Factori genetici
 Modele comportamentale (polimorfism genic)

Factori nutritionali
 Malnutritia proteic-calorica (nivel socio-economic scazut)

Infectii cu virusuri hepatitice

 Coexistenta virus + alcool => leziuni mai severe
Factorii genetici

- Predispozitia genetica la dependenta de alcool si BHA a fost dovedita cert de studiile

familiale si pe gemeni, estimandu-se o “ereditate” de 50-60%
- In prezent, asocierea BHA cu polimorfismul genic este departe de a fi clarificata. Rolul
componentei genetice este cert, insa fara indoiala ca pentru fiecare individ BHA apare ca
rezultatul unei combinatii proprii de variante genetice si factori externi.

a) Polimorfismul genic al genelor ce codeaza enzimele ce intervin in metabolizarea etanolului:

ADH, ALDH, CYP2E1,
 variante de ADH mai putin active ce faciliteaza toxicitatea directa a etanolului prin
intarzierea formarii acetaldehidei, sau prin devierea metabolizarii etanolului catre
mecanismul non-ADH, potential mai toxic
 variante de ALDH care cresc sensibilitatea hepatica la etanol,
 variante CYP2E1 care au o mai mare abilitate de a metaboliza etanolul,crescand
procentul etanolului metabolizat pe aceasta cale, si generand metaboliti intermediari
toxici

b) Polimorfismul genic al genelor ce intervin in mecanismele imunologice ale BHA:

 variante ale genei ce codeaza expresia CD14 la nivelul celulelor Kupfer ce determina o
hipersensibilitate a acesteia la endotoxinemie.
 variante ale genelor ce codeaza citokinele proinflamatorii (TNF-alfa) sau antiinflamatorii
(Il-10) ce determina un raspuns imun alterat

Infectia cronica VHC

Relatia particulara alcool-VHC

 70% din pacientii infectati cu C au un istoric de consum de etanol,
 30% din pacientii cu BHA au infectie cronica VHC.

Consumul de alcool la cei cu hepatita cronica VHC duce mai rapid la evolutia catre ciroza, doza
> 50 gr/zi, reprezentand factor de risc independent de dezvoltare a cirozei.

Etanolicii au nivele mai crescute ale viremiei VHC si o rata de raspuns mai mica la terapia
antivirala.

Aceasta asociere genereaza un numar mai mare de hepatocarcinoame.

Toxicitatea hepatica a alcoolului
Mecanismul injuriei hepatice

Metabolic – energetic
- ↓ activitatea mitocondriala → ↓ metabolismul energetic
- Hipoxia generata de hipoperfuzie

Stresul oxidativ
- Placa turnanta a injuriei hepatice
- Alcool → acetaldehida → acetat

Mecanism imunologic
- Mecanisme incomplet elucidate si cert mult mai complexe
- Alcool → hiperpermeabilitatea intestinala → endotoxine → celule Kupfer → reactie
inflamatorie → citokine proinflamatorii (TNFα, IL 6 – implicate in leziunile
necroinflamatorii, TGF β) → fibroza

Factori nutritionali
- Malnutritia creste stresul oxidativ (↓ antioxidantii – vit. E, A, C, glutationul)

Comorbiditati hepatice
- ↑ concentratia Fe in hepatocite si celulele Kupfer
Boala hepatica alcoolica - spectru clinic si histologic
1. Ficatul gras alcoolic (steatoza alcoolica)
2. Hepatita alcoolica
3. Ciroza alcoolica
4. Hepatomul

1. Ficatul gras alcoolic - diagnostic

Caracteristici
- prezenţa de lipide în mai mult de 5% din hepatocite, sau mai mult de 5g lipide la 100g
ficat
- macroscopic: mărit, ferm, adesea de culoare galbenă
- histopatologic:
 picături lipidice macroveziculare
 hepatocitele afectate mor şi se rup chist steatozic lipogranulom.
Lipogranuloamele pot fi confundate cu alte tipuri de granuloame, dar pot fi relativ uşor
identificate prin prezenţa macrofagelor pline cu lipide.

Manifestari clinice
75% = hepatomegalie asimptomatică
stigmate de boală cronică hepatică
 contracturi Dupuytren-like
 atrofie testiculară
 eritem palmar
 pierderea dispoziţiei masculine a părului de pe corp
 steluţe vasculare
 ginecomastie
Hipogonadism si feminizare

Modificări endocrine
- efect toxic direct al alcoolului sau al acetaldehidei asupra celulelor Leydig din testicule
- interferenţa etanolului asupra funcţiei hipotalamo-hipofizare, care duce la lipsa unui
răspuns adecvat al hormonului eliberator de luteină la nivelurile scăzute de androgeni
circulanţi
- inducerea unei enzime – aromatază – de către alcool
- prezenţa fitoestrogenilor (estrogeni nonsteroidici, găsiţi în plante) în băuturi alcoolice

Elemente paraclinice

25% hiperbilirubinemie (rareori depăşeşte 5mg/dl).

AST crescută (nu peste 300 UI/litru)
- AST este adesea mai crescută (cu un raport AST/ALT ≥ 2 în 80% din cazuri) în boala
hepatică alcoolică (explicatii: deficitul de piridoxină; eliberarea de AST din alte ţesuturi
extrahepatice şi din pool-urile intracelulare hepatocitare)
Fosfataza alcalină doar moderat crescută (de obicei sub 300UI/dl în absenţa colestazei).
GGT adesea crescută, cu un raport GGT/fosfatază alcalină ≥ 5 în 50% din cazuri
Nivelurile albuminelor şi globulinelor serice sunt anormale în mai puţin de 25% din cazuri de
pacienţi alcoolici cu ficat gras alcoolic (rareori nivelul globulinelor serice depăşeşte 4g/dl).

Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de certitudine este dat de punctia biopsie hepatica
Ecografia abdominala poate doar sugera existenta steatozei la un alcoolic

Aspecte ecografice
ecografia decelează steatoza la o încărcare lipidică a hepatocitelor de peste 10-20%
aspecte ecografice relativ caracteristice:
1. hiperecogenitatea uniformă a parenchimului (apreciată calitativ – subiectiv sau cantitativ
– cu ajutorul histogramei ecografice)
2. pseudodilataţii vasculare de tip venos hepatic, dispersate spre suprafaţa ficatului
3. ecostructură hepatică omogenă (excepţie: steatoza parcelară)
4. atenuare posterioară a undelor ultrascurte (în lipsa unei hepatomegalii poate sugera
apariţia fibrozei)

Diagnostic diferential

Steatoză macroveziculară
1. Tulburări nutriţionale: Abuzul de alcool, Inaniţie prelungită, Malnutriţie protein-calorică,
Obezitatea, Chirurgia de bypass jejunoileal pentru obezitate, Deficienţa de carnitină, Diabetul
zaharat, Nutriţia parenterală totală)
2. Medicamente: Metotrexat, Corticosteroizi, Hidrocarbonate halogenate
3. Boli ereditare: Fibroza chistică, Galactozemia, Tirozinemia, Intoleranţa la fructoză, Boala cu
stocare de glicogen tip Ia, Abetalipoproteinemia, Deficienţa de Acil-CoA dehidrogenază,
Acidemia glutarică tip II, Boala Wilson, Lipodistrofia, Porfiria cutanea tarda
4. Infecţii: Malaria, Febra Q
Steatoză microveziculară
1. Tulburări nutriţionale: Abuzul de alcool (degenerare balonizantă alcoolică), Boala
vărsăturilor jamaicane, Ficatul gras acut de sarcină
2. Medicamente: Supradozajul salicilaţilor la copii, Tetraciclina intravenoasă, Acidul valproic
3. Boli ereditare: Deficenţa de lipază acidă (boala cu stocare de colesterol esterifat sau boala
Wolman), Boala Tangier, Defecte ale ciclului ureei
4. Infecţii: Sindromul Reye, Sindromul de şoc toxic, Febra galbenă

Complicatii si prognostic

Condiţie benignă potential reversibila la oprirea alcoolului (in 4-6 saptamani)

 Pana la 15% din pac pot evolua catre alte forme clinice in ciuda abstinentei
 Pana la 37% din pac evolueaza catre alte forme daca beau > 40 g/zi in continuare
Moarte subită:
 embolie grăsoasă, sevraj alcoolic, hipoglicemie

Hepatita alcoolica

- Leziuni necroinflamatorii de diverse grade asociate leziunilor de steatoza

- Poate fi reversibila, dar este o leziune mult mai serioasa decat ficatul gras alcoolic
- Cel mai important precursor al cirozei alcoolice

Epidemiologie
Prevalenta necunoscuta
Studii anatomo-pat. 10-35% din pacientii cu BHA spitalizati
50% din cazuri au CH asociat => dificultati doagnostice

Anatomie patologica

Aspecte cele mai importante sunt :

- degenerarea vacuolizantă
- infiltratul inflamator
- corpii Mallory
- megamitocondrii
- +/- fibroza perivenulara si perisinusoidala => factor de risc independent de evolutie catre
ciroza

Degenerare balonizantă (vacuolizantă)

- mărirea celulelor hepatice în curs de necrozare

Infiltratul inflamator, predominant neutrofilic

- dispus adesea sub forma unor infiltrate neutrofilice focale (pot fi găsite şi la alcoolicii
care sunt încă în stadiul de ficat gras)
- reflectarea generării factorului chemotactic menţionat anterior
Corpii Mallory (hialinul alcoolic)
- descrişi pentru prima dată în 1911
- agregate cu aspect “vărgat”, dispuse perinuclear, eozinofilice, PAS-negative, constituite
din material amorf, având ca substrat filamente intermediare alterate
- apar la aproximativ 30% din pacienţi, fiind vizibili în microscopia optică, la coloraţia
uzuală cu hematoxilină-eozină. Dacă se foloseşte microscopia imunohistochimică sau
electronică, sunt detectabili la o proporţie mai mare de pacienţi.

Patogenie neclară - 3 ipoteze:

1. insuficienţa microtubulara
2. deficienţa de vitamină A (caracteristică bolii hepatice alcoolice)
3. apariţia hialinului ar reflecta modificări “preneoplazice” (hialinul a fost decelat uneori în
carcinomul hepatocelular primitiv)

Criteriile de diagnostic histopatologic

1. necroza hepatocelulară
2. hialinul alcoolic
3. infiltratul inflamator neutrofilic, dispus în special în jurul hepatocitelor degenerate sau a
hialinului alcoolic (satelitoză)

Alte leziuni patologice, adesea prezente, dar nu esenţiale pentru diagnostic:

- megamitocondrii
- steatoza, fibroza şi depozite pericelulare de IgA, relativ specifice pentru boala hepatică
alcoolică

Manifestari clinice

(1) pacienţi asimptomatici

 mică proporţie din totalul pacienţilor cu hepatită alcoolică
 diagnosticul se pune pe baza biopsiei hepatice
(2) simptome dispeptice
 anorexie, greţă, astenie fizică, fatigabilitate, dureri abdominale vagi, icter, scădere
ponderală, febră
(3) pacienţi la care boala se exprimă evident clinic odată cu apariţia complicaţiilor
 encefalopatie, hemoragie digestivă, ascită, insuf R
 progresează rapid către deces

Examenul clinic
 hepatomegalie (95%), un ficat mare (peste 16 cm), fiind un argument puternic împotriva
existenţei unei hepatopatii virale sau drog-indusă
 sensibilitate hepatică (50-70%)
 semne de HT portală (splenomegalie, vene abdominale vizibile, ascită) (40-70%)
 stigmate de boală hepatică cronică şi alcoolism (echimoze, leuconichie, eritem palmar,
steluţe vasculare, hipertrofia parotidelor, ginecomastie, atrofie testiculară) (30-60%)
 icter (55%)
  febră (50%)
 sângerare digestivă superioară (30%)
 dovezi ale existenţei encefalopatiei hepatice (20%)

Elemente laborator

Biologic:
 ASAT/ALAT ↑, γGTP ↑ ,ALKP ↑,
 ↑ γglobuline cu ↑ IgA
 hemato - leucocitoza cu neutrofilie
 teste functie hepatica (halb., ↓AP, ↓fibrinogen)
 ↑ cholesterol, ↑ BT, ↑ uree, creat.
Tulburările electrolitice: hiponatremie, hipopotasemie , hipomagneziemie, depleţia de fosfaţi,
acidoză tubulară renală incompletă (50% din pacienţi).

Elemente paraclinice
Procolagenul tip III, NH2-terminal, este prezent
- un peptid care este eliberat la convertirea procolagenului în colagen
- nivelurile serice ale acestui peptid se corelează mai degrabă cu extinderea necrozei şi
inflamaţiei hepatice, decât cu gradul fibrozei

Diagnostic pozitiv si diferential

Diagnosticată cu certitudine, numai prin biopsie hepatică
Diagnostic diferential (steatohepatita nonalcoolica)
 Diabet zaharat
 Obezitatea morbidă cu sau fără chirurgie de bypass intestinal
 Rezecţii masive de intestin subţire
 Bulimie
 Hiperlipidemii
 Lipodistrofie
 Medicamente: glucocorticoizi, amiodaronă, maleat de perhexilină, estrogeni (în doze
mari), nifedipină, colchicină

Complicatii
Hipertensiunea portală reversibilă
- rezultă în urma balonizării hepatocitelor (acumulare de lipide, insuficienţa exportării
proteinelor secretate, disfuncţii ale citoscheletului)
- dacă pacientul întrerupe consumul de alcool, are şanse ca hipertensiunea portală să se
remită.
Hipertensiunea portală ireversibilă
- cauzată de apariţia fibrozei şi în special a sclerozării şi obliterării venelor hepatice
terminale; dacă pacientul supravieţuieşte fazei hepatitice acute, hipertensiunea portală
severă persistă, datorită modificărilor permanente ale arhitecturii hepatice
Prognostic
boală cronică cu anomalii clinice, de laborator şi histologice ce persistă luni de zile
- Evaluarea terapiei depinde şi de severitatea bolii pacienţilor recrutaţi în studii: formele
uşoare sunt mai rar fatale, iar formele foarte severe au o rată înaltă a mortalităţii, care nu
poate fi influenţată prin terapie.
Evolutie catre CH in > 50% cazuri
Ratele mortalităţii precoce variază de la 19% până la 78% (o medie de 49%)

Test de prognostic – raportul BT la 7 zile de la debut

Indicatori importanţi:
 timp de protrombină mai lung cu 4 secunde decât valoarea martorului, în ciuda
tratamentului cu vitamina K
 bilirubina totală peste 5mg/dl
 creatinina serică care creşte peste 0,6mg/dl, în primele 10 zile de spitalizare

1. Maddrey (modified) discriminant function (1989)

MDF=4.6 (patient's PT−control PT) + total bilirubin (mg/dl)
Poor prognosis if score 32
2. MELD score (2001)
MELD score = 3.8 × loge(bilirubin in mg/dl)
+11.2 × loge(INR)+9.6 × loge(creatinine mg/dl)+6.4
Poor prognosis if >18
3. Glasgow alcoholic hepatitis score (2005)

Scor 1 2 3
Age < 50 ≥ 50 -
WCC < 15 ≥ 15 -
Urea (mmol/L) <5 ≥5 -
PT ratio < 1.5 1.5 – 2 ≥2
Bilirubin (mg/dl) < 7.3 7.3 – 14.6 > 14.6

Prognostic negativ daca scorul > 8 (pentru scor calculat in ziua 1 de spitalizare sau 7)

Prognostic
Severitatea fibrozei = un important factor prognostic
- fibroză minimă determină o rată supravieţuirii la 5 ani de 72%
- fibroză severă determină o rată a supravieţuirii la 5 ani de numai 48%
Coexistenţa cirozei = un prognostic prost
Extensia inflamaţiei = prognostic prost

Hepatita alcoolica = cel mai important precursor al cirozei alcoolice

Un studiu de urmărire*, pe o perioadă de 6 ani, efectuat cu pacienţi care au continuat să
consume alcool, s-a constatat:
- niciunul, nu au revenit la structură hepatică normală
- 58% au prezentat persistenţa hepatitei alcoolice
 - 42% au progresat către ciroză
În alte studii**, s-au constatat următoarele:
- rata progresiei către ciroză a atins chiar 80%
- dintre cei care au întrerupt / redus consumul de alcool, 70% au revenit al normal, 15%
au rămas cu hepatită alcoolică,15% au dezvoltat ciroză;
- cei care au continuat să consume alcool în cantităţi mari, au prezentat o rată a
mortalităţii la 7 ani de 50%, valoarea fi de numai 24% la cei care au întrerupt consumul
de alcool

Ciroza alcoolica

Caracteristica principală:
- depunerea de colagen şi alte proteine (ale matricei extracelulare) în jurul hepatocitelor,
cu regenerare nodulară
Stadiul final al bolii hepatice alcoolice

Anatomie patologica

Benzi fibroase ce leagă triadele portale de venele terminale hepatice

Formarea de noduli de regenerare
- Tipic, nodulii sunt mici (1–3 mm), uniformi din punct de vedere al mărimii, raportat la
mărimea unui singur lobul hepatic
- chiar dacă fibroza poate fi reversibilă în stadiile precoce, regresia pare imposibilă odată
cu instalarea regenerării nodulare semnificative

- odată cu trecerea timpului, cu oprirea consumului de alcool, regenerarea nodulară

devine mai viguroasă, apărând noduli mari de regenerare

Manifestari clinice
Spectru destul de larg:
- circa 10-20% sunt asimptomatici
- de obicei, pacienţii se prezintă cu tabloul clasic, cu complicaţiile şi stigmatele de boală
cronică hepatică
- uneori, boala hepatică este depistată cu ocazia unei evaluări, legate de un eveniment
fără legătură cu boala hepatică

La pacienţii cirotici, de sex masculin, hipogonadismul şi feminizarea sunt mult mai des întâlnite
la cei cu boală hepatică alcoolică, decât la cei cu hemocromatoză sau cei cu hepatită cronică.

Complicaţiile cirozei alcoolice sunt similare cu cele ale oricărei forme de ciroză: ascita, peritonita
spontană bacteriană, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatică, carcinomul hepatocelular
hemoragia digestivă
Elemente paraclinice
Anomaliile testelor hepatice sunt mai puţin pronunţate decât în hepatita alcoolică, multe fiind în
limite normale
 creşteri moderate ale AST şi ALT
 valori scăzute ale albuminemiei
 valori crescute ale globulinelor serice (peste 4 g/dl)
 niveluri serice crescute ale IgG şi IgA
 prelungirea timpului de protrombină
 trombocitopenie, anemie

Diagnostic pozitiv si diferential

2 capcane:
1. neluarea în considerare a bolii hepatice alcoolice la pacienţii care nu se încadrează în
stereotipul de alcoolic cronic
2. presupunerea că testele hepatice anormale, la un pacient alcoolic, sunt neapărat
consecinţa bolii hepatice alcoolice

Evidentierea semnelor de hipertensiune portala la un alcoolic confirmat, în absenţa elementelor

care să susţină o altă etiologie a cirozei
Biopsia hepatica
- elementul de certitudine în diagnosticul cirozei, nefiind obligatorie, dar fiind necesară
pentru:
 a face diferenţierea între ficatul gras, hepatita sau ciroza alcoolică
 a exclude o cauză non-alcoolică de boală hepatică
 stabilirea severităţii bolii

Diagnostic diferential
 ciroze hepatice de alte etiologii
 alte condiţii patologice care pot mima o ciroză
- pericardita constrictivă, sindrouml Budd-Chiari, boala veno-ocluzivă, HTPO idiopatică,
MMM
 hepatita cronică activă

Evolutie si prognostic

Prognostic
- mai bun decat in alte forme de ciroza (suprav. medie de 33L fata de 16 L la non-alcoolici)
- mai bun pt. abstinenti (60% suprav la 5 ani comparativ cu 40% cei care beau in
continuare)
- masculin suprav > feminin
- ! prognostic prost: cholestaza, encefalopatia, ascita, tulb. coagulare, anemia,
hiperazotemia
Supravieţuirea la 5 ani este foarte variabilă:
- 90% la acei pacienţi care nu prezintă ascită, icter sau HDS, rămânând abstinenţi
- 70% la cei care continuă să consume alcool şi fără complicaţiile de mai sus
- 50% la cei care care au icter sau ascită, dar sunt abstinenţi
- 30% la cei care au icter sau ascită şi continuă să bea

Cancerul hepatic

Alcoolul poate fi incriminat in aparitia hepatocarcinomului.

Ideea ca alcoolul este agent carcinogen a fost postulata, insa prezenta cirozei hepatice pare sa
fie importanta pentru dezvoltarea cancerului hepatic.

Interventia poate fi
 Directa - mecanisme variate (stressul oxidativ, producerea de acetaldehida care este
mutagena, anormalitati ale metilarii DNA prin scaderea glutationului, cresterea fierului
intrahepatocitar, alterarea expresiei unor gene)
 Indirecta - prin stimularea actiunii diversilor carcinogeni din mediu (virusuri, aflatoxine,
clorura de vinil), sau prin scaderea tolerantei imune neopalzice

Asocierea alcoolului cu infectiile cronice virale (VHC), determina un efect sinergic in dezvoltarea
hepatocarcinomului.

Si in cazul hepatocarcinomului exista o relatie doza dependenta, acesta neparand la doze sub
50 gr alcool/zi, si sub 10 ani de consum.

Tratament

1. Abstinenta
- Steatoza alcoolica poate fi complet reversibila la cateva saptamani
- Persistenta consumului de alcool factor de risc independent de prognostic nefavorabil
in CH
- Grija la sevraj !!!

2. Suportul nutritional
Malnutritia este factor de risc independent de prognostic prost in hepatita etanolica
- La 30 zile:
 2% deces la malnutritie usoara
 52% deces la malnutritie severa
Nutritie enterala sau parenterala in functie de severitate

Suplimentare proteica 1g/Kg, calorica 2000 Kcal/zi , vitaminica (B1, B2, B6, C, E, K)

3. Corticosteroizii
Mec actiune: imunosupresiva, antiinflamatorie şi antifibrotica
Util la hepatita etanolica

Adm:
 Oral – prednisolon 40 mg/zi , 28 zile
 Parenteral – 32 mg/zi , 28 zile

Supravietuirea la 30 zile
- 85% cu CS
- 64% fara CS

CI – HDS, infectii, insuficienta renala

Val BT la 7 zile - element de prognostic pe termen mediu

 84% suypravietuire daca BT scazuta in Z7 (la 6 luni)
 23% suprav daca BT persista

Steroizii anabolizanti
- Studii cu rezultate discordante
- In prezent nu se recomanda utilizarea lor

Propilthiouracilul
- Inhiba statusul hipermetabolic
- Studii in hepatitele etanolice
- Rezultate neconcludente

Pentoxifilinul
- Inhibitor de fosfodiesteraza ce scade TNF alfa
- Doza 400 mg * 3/zi
- Recomandat in hepatitele etanolice moderate, severe
- Beneficiul pare legat de scaderea ratei de complicatii tip SHR => scade mortalitatea
generata de aceasta complicatie

Medicatia anti TNF alfa

 Infliximab
- 5 mg/kg doza unica sau 0,2,4 saptamani
- In curs de evaluare pt forme de hepatita etanolica severa
- Rezultate promitatoare scade mnortalitatea
- Relativ bine tolerat ?
 Etanercept
- In studiu, nu poate fi deocamdata recomandat in afara trialurilor clinice

Vit E
- Mecanism antifibrotic
- 1000 UI/zi
- Recomandat in formele moderate
 - Beneficiu discutabil

Silimarina
- Antioxidant, antifibrotic ?
- Recomandata la ciroticii etanolici
- 140 – 450 mg/zi administrare pe termen lung (2 ani)
- Beneficiu discutabil, dar nu are reactii adverse

S-adenosyl-methionina
- Scade stressul oxidativ si creste nivelul de glutation
- Doza 1200 mg/zi 2 ani la ciroticii in stadii initiale
- Rezultate neconcludente pentru moment

Dilinoleoylfosfatidilcolina
- Antifibrotic
- In studiu - dar pana acum nu sunt rezultate concludente

Colchicina
- Antiinflamator si antifibrotic
- Doza 1 mg/zi, a la long
- Nu a dovedit eficacitate, dar prezinta reactii adverse, nu poate fi recomandat

Transplantul hepatic
- perioada lunga nu a fost acceptat pe lista de transplant
- Este util pentru CH scor Child C
- Prezenta asociata a hepatitei etanolice evere nu este o CI si nu modifica prognosticul
post transplant
- Prognostic mai bun daca nu bea - insa circa 1/3 din pacienti reiau consumul de etanol

Recomandari:
- Minim 6 luni de abstinenta
- Capacitate de reinsertie profesionala
- Aviz psihiatric
- Absenta patologiei alcool induse extrahepatice (neurologic, pancreatic, etc)
- Participarea la programe speciale pentru dependentii de alcool
AFECTIUNI HEPATICE INDUSE MEDICAMENTOS

GENERALITATI
Hepatotoxicitatea medicam. este o problema majora de sanatate -> clinician + farmacist
Testare drog atat inainte cat si dupa utilizare (frecventa leziunii < 1/1000 nu va fi depistata la
trialul clinic initial

Reactiile adverse:
= 2-5% din toate icterele
= 10% din hepatitele internate
= 25% din insuficientele hepatice fulminante

DG+ de hepatita medicamentoasa (3 etape)

 stabilirea drogului ce a produs leziunea
 excluderea altei etiologii (alcool, viral, ICG)
 aprecierea tipului de leziune produs

Suspiciunea de hepatita drog indusa impune obligatoriu oprirea drogului

SPECTRU LEZIONAL
 Hepatita acuta
 hepatita cholestatica
 colestaza pura
 steatoza hepatica
 fosfolipidoza
 hepatite subacute, cronice si CH
 Fibroza hepatica
 colestaza prelungita
 leziuni vasculare
 afectiuni neoplastice

HEPATITA ACUTA /NECROZA HEPATOCITARA

Cea mai frecventa complicatie !

Raport ALT/ALKP releva injuria:

- 5 = injurie hepatocitara
- 2-5 = injurie mixta
- <2 = injurie biliara

Mec. de producere legat de mod de metabolizare al drogului (microsomal via citocromi P450 +
conjugarea cu molecule endogene)

Necroza hepatocitara e produsa de: peroxidarea lipidelor, interactiunea cu proteine sau grupuri
nucleofilice, depletia glutationului, mec. Imun
Fact. ce influenteaza toxicitatea hepatica:
 genetici: sinteza P450, fenotip acetilator lent, deficit de glutation sintetaza
 varsta (extreme) si sex (feminin)
 starea de nutritie
 afectiuni hepatice preexistente
 consumul de alcool (P450 II E1-paracetamol)
 interactiuni medicamentoase (inductori enzimatici)

HEPATITA ACUTA

Spectru clinic
 transaminita
 hepatita anicterica
 hepatita icterica
 hepatita fulminanta

Histologic:
- necroza hepatocitara + infiltrat mononuclear
 lez.in Z3 - halotan, paracetamol, CCL4
 lez. in Z1 - fosfor
 lez. difuze - aldomet
 Halotan Aspirina CCl4 Paracetamol
Hidrazida Metildopa Rifampicina Ketoconazol
Cocaina Amfetamine Allopurinol Disulfiram
Pirazinamida Fenitoin Antineoplazoce Drognuri SNC

Allopurinol:
- rar, in asociere cu diuretic sau IRC

Aspirina
- dupa 1-2 sapt la doze mari (>25 mg/dl)

Cocaina / amfetamine (extasy)

- 15% au lez. Hepatice
- trebuie suspectat consum de droguri la toti tinerii cu icter inexplicabil

Disulfiram
- la 25% din utlizi / in primele 2 luni

Halotan si enfluran
- 25% din toate hepatitele medicamentoase
- mec. toxic si imunologic
- risc > la expuneri anterioare
- lez. La 10-28 z (1 exp) vs. 3-17 z (2exp)
- evol. Grava (46% din ictere decedeaza)
- ! Nu se repeta halotan in interval de 6 luni

Hidrazida
- inductorii enz cresc toxicitatea (alcool, anestezice, rif)
- in a 2-a luna de tratam
- obligatorie monitorizarea ALAT -> daca 3X N -> se opreste tratamentul

Ketoconazol
- rara (6%) dar obligatorie monitoriz ALAT

Metildopa
- la femei (70%) in L1

Paracetamol
- la doze de suicid (>10g)
- grata + varsat -> 48 ore regresie -> 3-4 zile icter + stare gen alterata + insuf R

Pirazinamida
- lez. Hepatice la peste 2L
- hepatita fulminanta la debutul terapiei are progn mai bun ca cea aparuta peste 15 zile

Droguri antineoplazice(etoposide, flutamide)

Droguri SNC (clotiazepam, clorzoxazon, etc)

Tetraclorura de carbon
- dureri abdominale + diaree -> la 48 ore icter + hepatomegalie +/- IRA

Ciuperci amanita
- varsaturi + dureri abdominale -> 3-4 zile remisiune -> 5-6 zile IRA + insuf hepatica +
degenerare SNC
- faloina si faloidina sunt letale

Fosfor
- forma galbena e fatala (>60 mg)
- la 3 zile icter + hepatomegalie -> 50% deces

CHOLESTAZA

- Contraceptive orale (rolul estrogenilor e major / reactie doza dependenta / reactie

reversibila)
- steroizi anabolizanti (subs. Alkil la C17 / reversibil)
- ciclosporina A ( in perioada S2 - L3 / reversibil)
- clorpromazina (f.rara / independent de doza / pana in S4)
- cholestaza prelungita
- persist. icter> 6 luni sau a teste cholestaza > 1 an
- ex CBIH: clorpromazina, arsenic, augmentin, tetraciclina, flucloxacilin, ajmalina
- ex CBEH: floxuridina, ag. scolicidali intrachistic (formaldehida, sol. salina hipertona)

Incarcarea grasa

2 tipuri de lipide
- fosfolipide -> fosfolipidoza
- trigliceride -> steatoza

fosfolipidoza: amiodarona, TPN, biseptol, estrogeni, nifedipin

steatoza: valproat de sodiu, tetracicline (CI in sarcina), aspirina (sd. Reye), AZT, glucocorticoizi

Hepatite subacute, cronice si ciroza postnecrotica

Necroza prelungita apare in 4 situatii:

- evolutie paucisimptomatica -> nu este oprit drogul
- nu este corelata hepatita cu drogul responsabil
- readministarea drogului la remisia hepatitei
- mec. autoimun declansat de drog
Droguri
- hidrazida, metildopa, clometacin, ac. tienilic, oxifenisatin, nitrofurantoin, diclofenac, etc.

FIBROZA HEPATICA

Droguri: metotrexat, arsenic, clorura de vinil, vit. A, retinoizi,

tes. fibros in spatii Disse -> HTP non-cirotica
ex. MTX - la doze > 2g / neces PBH si ALAT inainte de tratam. si dupa 2 ani
ex. vit.A - la > 25.000 UI/zi 6 ani

LEZ. VASCULARE

 Dilatare sinusoidala (contraceptive, steroizi anabilizanti, azathioprina la transplant R)

 Pelioza hepatica = dilat chistice pline cu sg la nivel lobul hepatic (danazol, ac,
azathioprina)
 Boala veno-ocluziva = ocluzia vv hepatice mici (antineoplazice, Rx dupa transplant
medular, Rx hepatica, alcaloizi pirolizidinici)
 Sd. Budd-Chiari = ocluzia vv hepatice mari (contraceptive, azathiprina la transplant R)

AFECTIUNI NEOPLASTICE

 hemangiomul (contraceptive orale)

 adenomul (contraceptive orale, steroizi anabolizanti, danazol) - la peste 48 L de tratam
 carcinomul hepatocelular (idem) – evolutie mai buna decat la ceilalti pacienti cu HCC
 angiosarcomul (clorura de vinil, steroizi anabolizanti, arsenic anorganic)
 hemangioendoteliom epiteloid (idem)