Raspunsul imun umoral

- La baza RIU declansat de catre antigenele T-dependente sta o cooperare

celulara la care participa in succesiune 3 categori/clase de celule:

1. APC (toate cele 3 categorii APC profesionale)

 Daca Ag T-dependent este corpusculat (bacterii, virusuri)
sunt implicate macrofage, CD
 Daca Ag T-dependent este solubil (molecule, proteine,
glicoproteine) sunt reprezentate de LB (singurele capabile sa
capteze antigenele solubile)

2. Limfocite – cu rol imunoregulator

 LTh – amplifica RIU
 LTs – diminuarea/inhibarea ? RIU

3. LB – in calitate de celule producatoare de anticorpi

- Antigenele T-dependente patrunse in tesuturi sunt prima oara captate de APC

(si ele prezente in tesuturi) cu care vin in contact
- APC capteaza prin receptori de captare Ag t-dependente, le endociteaza si in
anumite compartimente antigenele native sunt, in final fragmentate => un infinit de
mici fragmente diferite intre ele (epitopi) prezente pe membrane APC in complex cu
ambele molecule MHC (I si II) si sunt prezentate ulterior catre limfocitele cu rol
imunoregulator
- LTh stimuleaza RIU, iar LTs inhiba RIU => o anumita ? a RIU
- Se adauga si LB care coopereaza numai cu LTh => activarea LB ->
plasmocite -> productie de anticorpi care contin complementarul segmentului
antigenic captat declansator => recunoasterea Ag
- Aceasta cooperare complementara este bidirectionala (se stimuleaza
reciproc)
 - 2 secvente de cooperare:

 Secventa de activare (efectiva)

 Implica participarea APC, LTh, LB
 Cuprinde toate influentele stimulatoare exercitate in sens
centrifug APC -> LB
 Este defapt RIU propriu-zis
 In cadrul aceste secvente exista cateva functii foarte
importante:
a) Selectia clonala LT, LB antigen-specifice =>
specificitatea raspunsului
b) Activarea si expansionarea clonala: limfocitele
selectate anterior sunt activate -> mitoza -> cresterea
numarului -> anticorpi specifici adecvati sunt sintetizati
pentru neutralizare, indep?, distructia antigenului detectat

 Secventa inhibitoare (de retrocontrol)

 Declansata tarziu dupa ce precedent s-a desfasurat
aproape in totalitate
 Este initiate ca urmare a activarii LTs ce participa la
aceasta cooperare
 LTs -> o serie intreaga de factori inhibitori pentru LB, LTh,
APC => limitarea raspunsului imun la un minim necesar unei
aparari eficiente
 Este un mechanism de protective pentru organism prin
care se evita expansiunea exagerata/necontrolata a clonelor
limfocitare activate (implicate in RI)
 Limitarea expansiunii clonale este foarte importanta
(poate fi sursa de cancer limfocitar)
 Generarea unor cantitati excessive de anticorpi are un
effect negative

- Intre cele 2 secvente la normal exista un echilibru foarte fin – homeostaza

RIU (in functie de cantitatea si calitatea antigenului)
 RIU propriu-zis (secventa de activare)
- Cooperarea care sta la baza RIU este intre LB, LTh si APC
- Celulele implicate in RIU nu coopereaza niciodata per primam/intr-o singura
etapa, ci doar in etape successive ca urmare a migrarii acestor celule dintr-o arie in
alta
- Cele 3 celule nu au aceeasi organizare in organe:
 APC – intratisular
 LTh – in ariile timodependente ale organelor limfoide secundare (PQ?,
PALS intern)
 LB – in ariile bursodependente ale organelor limfoide secundare
(cortex, PALS extern)

- Din cauza localizarii diferite, acestea nu pot coopera intr-o prima etapa
- Dupa ce sunt activate, celulele trec dintr-o arie in alta
- Antigenele timodependente patrund intratisular, sunt preluate de APC prd?
care le transporta (migreaza) in ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare -> incep sa coopereze bidirectional cu LTh => apare prima etapa de
cooperare APC-LTh => activarea LTh dupa un interval de timp -> se desprind de la
locul activarii (cooperare cu APC) -> migreaza de la Pcx la cortex si de la PALS intern
catre PALS extern
- LTh vin in contact cu LB; se stimuleaza reciproc => a 2a etapa importanta in
cooperarea LTh-LB => activarea LB -> migrare -> distant mare de locul cooperarii ->
se transforma in plasmocite si incep sa produca sis a elibere anticorpi

* cooperarea este declansata de antigenele T-dependente corpusculate

- Determinantii antigenic de suprafata (haptena)

 Protein carrier ?
 O particular (bacteriana, virala) cu o membrana = protein carrier ce
are prelungiri => tot proteine carrier ce expun in final determinant
antigenic prorpiu-zis

- Ag t-dependente – intratisular -> prelucrate de APC non-B (orice APC in afara

de LB – macrofage/CD) fiind un antigen corpuscular -> celula se activeaza, migreaza
-> transporta cu ele antigenele captate in celula -> in final APC se localizeaza in ariitle
timodependente (ATD) ale organelor limfoide secundare (OL II) -> aceste APC non-B
prezinta fragmente din antigenul native in complex cu moleculele MHC II -> acesti
epitopi prezentati cu MHC II sunt recunoscuti de LTh din ATD -> incepe o cooperare
numita cooperare cognitiva (prin contactul direct intre cele 2 celule si ? de prezenta
si recunoasterea antigenelor)
- Cooperarea noncognitiva (impreuna cu cooperarea cognitive) – se exercita
printr-o IL1 produsa de APC (prin IL1 este stimulat LTh)
 - Cooperarea cognitive si noncognitiva duc la activarea LT (evidenta, dar partial
pentru un moment)
- Celulele, dupa un interval de timp (LTh) se desprind de la locul cooperarii
celulare si migreaza din ATD in aria bursodependenta (ABD).
- Pe masura ce migreaza, LTh se si transforma morfologic -> LBL-Th??
(asteapta ssa aiba un contact cu LB)
- LB sunt activate mai tarziu cu ocazia migrarii AgTdependente pe cale
limfatica -> aceste antigene ajung in ABD ale OL II -> antigenele sunt recunoscute de
LB prezente local care contacteaza antigenelle numai dupa determinantul antigenic
de suprafata (protein haptenica)
- Activarea LB (semnificativa? si partial) are ca rezultat faptul ca celula incepe
sa migreze, paraseste locul contactului cu antigenul -> in contact cu LTh -> celulele
se si modifica morphologic => LB-B
- Celulele coopereaza: una prezinta Ag si cealalta recunoaste
- Celula care prezinta Ag este LB (APC) -> in calitate de APC, prin MHC II, LB
prezinta Ag transportat pana aici catre LBL-Th? -> acesta recunoaste antigenul dupa
protein carrier prin TCR -> LBL-Th se activeaza complet -> LBL-Th produce si
elibereaza diferite IL (IL2, IL4, IL5) -> stimuleaza LBL-B
- Sub efectul IL, LBL-B se activeaza si el complet
- LBL-Th  LBL-B
- Rezulta transformarea LBL-B in plasmocit care migreaza intr-un anumit
interval de timp
- Plasmocitul produce Ac Ag specifici (au secvente pentru Ag complementar
proteinei haptenice Ag inductor)

- In RIU
 LTh sunt primele implicate (au mobilitate crescuta; primele
implicate => raspuns rapid)
 LB – participa mai tarziu (asteapta antigenul)
o Ele recunosc antigenul
o Indeplinesc functia de APC
o Indeplinesc functia de celule producatoare de anticorpi

- Antigenul este recunoscut prin ambele sale component principale:

 Proteina carrier – LTh
 Protein haptenica (determinantul antigenic prezent) – LB
 Cand antigenul este solubil, modelul de cooperare este diferit
- Ag T-dependent este reprezentat de determinantii antigenic expusi la
suprafata – unii mai imunogeni, altii mai putin
- Fiind solubili, sunt antrenati de limfa, in majoritatea cazurilor, si ajung la ABD
ale OL II (cortex)
- Acesti Ac sunt recunoscuti de LB Ag-specifici -> migreaza si se transforma in
LBL-B -> vin in contact cu LTh -> cooperare intre ele:
 LBL-B (APC) -> stimuleaza LTh (selectie clonala, activare,
expunere) -> LBL-Th in contact cu LBL-B => cooperare
 LBL-Th stimuleaza (prin intermediul interleukinelor) LBL-B =>
LBL-B se transforma in plasmocit -> Ac specifici sa recunoasca protein
haptenica a antigenului inductor

- La baza RIU:
A. Cooperare APC – LTh
B. Cooperare LBL-Th – LBL-B

A. Cooperare APC-LTh
- In ATD ale OL II
- Aceasta etapa este formata din 2 faze de cooperare: cognitive si noncognitiva
a) Cooperare cognitive (prin contact)
 In contact 2 celule: APC non-B (macrofage, CD) si LTh
 Se stabilesc 2 categorii de contacte:

1) Ag nespecifice (realizate concret? Prin cupluri de

adeziune celulara)
o Primele legaturi care apar sunt cupluri de adeziune
intercelulara de linia 1: (pe LT) CD2 – LFA3 (pe suprafata
APC) pentru ca afinitatea lor este maxima
o Cuplurile de adeziune de linia 2 sunt (pe LT) LFA1
– ICAM (pe APC); apar mai tarziu pentru ca afinitatea
este mai mica
o Se realizeaza indifferent daca APC contine sau nu
Ag
o Favorizeaza stabilirea altor contacte

2) Ag specifice (prezentare si recunoastere antigenica)

o Pe APC este MHC II cu un epitop
o Pe LTh sunt TCR si CD3
o Acestea au pozitii foarte diferite in cadrul
membranei, dar au timp sa migreze lateral, sa pluteasca
 prin membrane => ajung in fanta dintre 2 celule, fata in
fata => semnale de activare pe baza LTh (TCR) care
activeaza LTh (intensificarea fosforilarilor)
o Se fosforileaza si lantul β al LFA1 => modficari
condormationale => creste foarte mult afinitatea LFA1
pentru ICAM => celulele raman in contact strans ceva
timp => se incheie cooperarea cognitive => activarea LT
(dar ????)

b) Cooperarea noncognitiva (prin IL1)

 Activeaza sufficient LTh
 Completeaza a)
 IL1 β – nu are functie imunologica, este proinflamatorie
 IL1 α – are functie imunologica
 IL1 membranara nu este exocitata complet, ci este expusa
(atasata membrane celulare). Nu este prezentata prin MHC; este
numai in fanta dintre cele 2 celule (pe versantul membranar al celor
2 celule). Daca ar fi expusa la intamplare, ar fi activate alte LTh =>
se evita activarea aleatorie a LTh din aca regiune => evita RIU
aleatoriu
 IL1 α este receptata de receptori specializati “IL 1 R” =>
semnale activatorii cu 2 functii importante:
o Stimularea mitozelor acelei celule (se expansioneaza,
divide etc)
o Stimularea genelor pentru IL2, IL2-R => acea celula
produce IL2, se autoactiveaza => LTh se activeaza cognitive si
noncognitiv => transformarea LTh in clase/subclase LTh
 Clasele de LTh
1. Toate clasele de LTh sunt identice intre ele si morphologic si
functional; toate LTh sunt CD4+, CD28+
2. LTh nu sunt celule preformate, ci ele se constituie in cadrul cooperarii
celulare (derularea RI)
3. Se diferentiaza intre ele dupa seturile de IL produse

I. Primul LTh care participa in cadrul cooperarii – LThp

- Limfocit naiv la primul contact cu antigenul specific
- Contin in genomul lor toate genele pentru IL (exprimate pentru IL2), dar
sunt supresate
- Daca este stimulat antigenic, produce cantitati crescute de IL2
- Pe masura ce cooperarea continua/contacte antigenice persista,
aceste celule se transforma in LTha – celule cu memorie ce produc cantitati
foarte scazute din toate IL

II. LTha
- Produc de toate, dar nu fac nimic
- Din aceste celule, daca cooperarea este sustinuta/contactul antigenic
persista => LTh mature cu memorie

III. LTh1
- In cooperare celulara nu sunt prezente LB?
- Amplifica RIC ( producere crescuta de IL2, IL3, TNF – foarte mult,
IFNγ)

IV. LTH2
- In cooperarea celulara sunt prezentate LB
- Amplifica RIU ( producere crescuta de IL4, IL5, IL10 etc)

- Diferentierea LTh0 in LTh1/2 se face printr-un mechanism de excludere

reciproca:

 LTh1 inhiba LTh2 -> apoptoza prin IFN γ

 LTh2 inhiba LTh1 -> apoptoza prin IL10

- La persoanele normale, raspunsul fata de antigen este RIU sau RIC

 - Principalul IL implicat in RIU este IL2
 Surse: LB, LTh1, LTh0 (in cantitate scazuta)
 Efecte: autocrin – LB produc IL2, se autostimuleaza cu propriul IL2
paracrin – prin IL2 produs de o celula (LTh0) sunt activate
alte celule (LB, LTc, limfocitele NK)
 Stimularea unui receptor pentru IL2 (CD25)

CD25

- Heterodimer: lanturile α, β au un segment extracelular lung care este situs

receptor pentru IL2
- Lantul γ este un segment intracelular lung care prin transmiterea semnalului
stimuleaza TCR-like si astfel este activat si mai mult limfocitul decat prin
recunoasterea antigenica
- Raspunsuri :
 sunt dependente de sursa ei:
 IL2 produsa de LTh1 stimuleaza RIC
 IL2 produsa de LThp stimuleaza RIU primar (raspuns care
apare strict la primul contact cu antigenul)
 IL2 activeaza LB si este stimulata producerea de anticorpi IgM
caracteristic RIU primar

IL4
- Surse: LTh2, LTh0 (in cantitate scazuta)
- Functii:
 Stimuleaza RIU secundar (apar la al 2lea/ 3 .. 10 contact cu
acelasi antigen)
 In principal, IL4 inhiba producerea de Ac IgM de catre LB si
stimuleaza producerea de IgG (caracteristic pentru RIU secundar)
 Este un mecanism de comutare izotipica (switch); se trece de la
un izotip de o clasa la un izotip de alta clasa

IL5
- Surse: LTh2, LTh0 (in cantitate scazuta)
- Functii:
 Stimuleaza RIU secundar, dar se desfasoara strict la nivelul
mucoaselor (digestiva, respiratorie) => inhiba IhM produsa de LB, dar
prin mecanism de switch se produc Ac IgA
 - LBL-B sunt celule prezentatoare de antigen => prin MHC II prezinta epitopul
expus catre LBL-T cu proteina carrier pe care acestea o recunosc => contacte
caracteristice pentru etapa de LBL a acestei celule

- Ambele au in stadiul de LBL 2 receptori tipici:

 CD401 (pe suprafata LBL-B)
 CD402 ( pe suprafata LBL-T)

- Stimulul transmis prin TCR, CD3 activeaza genele pentru IL => celula va
produce si elibera IL, iar prin intermediul lor va fi activat LBL-B
- Pe calea CD40 apar stimuli activatori care printre altele activeaza genele
pentru receptorul acestor IL => receptor tipic/prototipic capabil sa fixeze IL eliberat de
cealalta celula
- O celula produce IL, iar cealalta este receptoare
- Prin stimularea receptorului este activat complet LBL-B => plasmocite care
vor produce si vor elibera anticorpi
- Tipul de anticorpi produci depinde limitant in ordine de tipul IL care depinde
de tipul LBL-Th care depinde de numarul de contacte cu antigenul
 La primul contact: LBL-Thp -> IL2 -> nu activeaza mecanisme de
switch => se formeaza IgM
 La contacte repetate cu acelasi antigen: LBL-Th2 -> IL4 -> switch =>
IgG
 Contacte repetate cu acelasi antigen la nivelul mucoaselor: LBL-Th2 ->
IL5 (predominant) -> switch -> IgA

=> este foarte important numarul de contacte