RASPUNSUL IMUN CELULAR

Definitie: unul dintre mecanismele imune efectorii de prima importanta implicat în 3 situatii majore
patologie:

o Distrugerea și eliminarea celulelor colonizate/infectate cu microorganisme, cu habitat sau dezvoltare

intracelulara (ex: virusuri, TBC, lepra, Legionella, Listeria, Brucella, paraziti unicelulari - Toxoplasma)
o Supresia și respectiv apararea antitumorala/anticanceroasa
o Rejectia grefelor de tesuturi sau organe incompatibile

RIC recunoaste și distruge 2 clase mari de celule:

 Celule singenice (devenite antigenice)

 Celule self (somatice/sangvine) care pot deveni patologice dacă sunt infectate sau se transforma
malign/tumoral
 Celule alogenice
 Celule non-self sau straine care pot proveni din transplant de tesuturi
 In principiu, ele pot fi distruse de RIC pentru ca exprima pe membrana lor alte tipuri de MHC 1
/HLA-A => sunt antigenice prin definitie

La realizarea functiei participa 3 tipuri de limfocite cu rol efector:

 Limfocite T citotoxice - mici

 Celule NK -mari, granulare
 Celule K – mari, granulare

Acestea recunosc și distrug tintele celulare, care sunt de fapt singenice/alogenice.

Limfocitele sunt diferite între ele morfologic și functional, dar distrug prin acelasi mecanism. Deci
limfocitele au 2 proprietati:

 Recunosc tintele celulare prin mecanisme diferite

 Distrug, in final, prin mecanism unic, care se numeste citotoxicitate extracelulara.

Particularitatile recunoasterii antigenice ale limfocitelor

LTc
 Realizeaza o recunoastere imunologica specifica => au contact direct cu Ag
 Recunoasterea are 3 particularitati:
 Recaptare MHC I dependenta (LTc recunosc Ag membranare doar dacă sunt
prezentate în context MHC I, recunoscute de TCR, recunoastere care face legatura
atât cu Ag prezentat cât și cu moleculele prezentatoare, mai particular la
coreceptorii CD8)
 LTc nu recunoaste alte categorii de Ag membranare (ex: cele constitutive, fiind Ag
care fac parte din structura integranta a membranelor, sau Ag atasate membranelor
celulare – unele medicamente)
 Recunoasterea este clonotip specifica (fiecare varietate de Ag prezentat nu poate fi
recunoscut decât de catre LTc apartinand clonei specifice) => De ex: Ag X este
recunoscut doar de catre LTcx; Ag Y este recunoscut de Ltcy => Capacitatea de
recaptare este extrem de mare pentru ca LTc reprezinta o populatie limfocitara
foarte diversificata clonotipic.

1
NK
 Recunoasterea imuno. nespecifica a tintelor cel. => NK nu au niciodata contact direct cu Ag de la
suprafata tintelor celulare (recunoaste doar suportul acestui Ag)
o Nu recunoasc Ag in complex cu MHC I (NK sunt TCR - ~ nu au acesti R => nu pot recunoaste
Ag)
o Nu recunosc Ag constitut.
o Nu recunosc Ag atasati membranei
o Recunosc printr-un R specific NKR un ligand NKL

NKL

 GP transmb exprimata ubicuitar pe suprafata celulelor nucl. din organism

 Structura lui e unica indiferent de celula pe care exista
 La normal desi exista nu poate fi recunoscuta deoarece este coexprimat impreuna cu MHC I care
mascheaza ligandul => impiedica recunoasterea NKL
 In patologii poate fi recunoscut ca urmare a scaderii expresiei si sintezei moleculelor MHC I
o Se intalneste in:
 Infectii virale – adenovirusuri
 Celule canceroase
 Ligandul este liber si este recunoscut
 Nu sunt recunoscute Ag tumorale

Lf K

 Rec. Imuno nespecifica a tintelor celulare

 Depisteaza complexele imune membraare (aceste cekule exprima Ag constitutivi pe mb care nu pot
fi recunoscuti direct pentru ca Lf K sunt TCR -) => CIM (IgG + Ag membranar)
 Depistarea este foarte importanta cand densitatea CIM este foarte mica
 Recunoaste CIM prin FcgammaR (CD16)

Desi recunosc Ag in maniere foarte diferite au ca trasatura comuna ~ distrug Ag printr-un mecanism comun

 Toate 3 Lf produc si elibereaza un mediator distructiv citotoxic = perforina (se aseamana cu C9

dpv structural si functional)
o Se organizeaza in mici structuri tubuliforme care se ins. in membrane -> o perforeaza =>
celula este distrusa printr-un mecanism citotoxic = liza osmotica (celulele se
fragmenteaza iar fragm. sunt indepartate de macrofage)

LTc sunt cele mai importante si divers. Clonotipic – miliarde

LTc

 Dpv fenotipic pe suprafata exista aceleasi 3 categorii mari de R:

o 1) R de recunoastere Ag – CD3, TCR, CD8
 Recunoastere Ag asociativa => apar stimuli acivatori transmembranari pe
diferite cai => activeaza LTc => rezult. prin recunoasterea Ag este semnif. dar
partiala

2
  Dev. totala/completa sub actiunea IL-2 care completeaza foarte mult gradul
activarii LTc
 Este produsa si eliberata perforina datorita IL-2
 IL-2 in cadrul RIC prod. de LTh1 care sunt si ele la randul lor stimulate de
APC (macrofage)
o 2) R cu rol accesor:
 CD 25 ~ pentru IL-2
 CD28
 CD45
o 3) R de adez. IC
 Pentru ca cel. sa se deplaseze din cel. -> tesuturi

Activarea completa se face numai in cadrul unei cooperari celulare.

Organizarea de principiu a RIC

Particularitati:

- Este initial declansata predominant intraganglionar

- Se desfasoara in exclusivitate intratisular (in care exista tinte celulare)
- LTc mecanisme:
o Este mult favoriz de desf intratisulara a unui proces inflamator acut de la inceput/se
acutizeaza ulterior
o Fc. chemotactici uzuali (C3a,C5a)
o LT nu au CR (R pentru C’)
o Acumularea LTc in tesuturi depinde foarte mult de inductia memoriei imunologice (capata
memorie si stiu unde sa se duca)
o LT nu parasesc sistemul circulator aleator nci pe versantul venular/arterial/capilar spre
deosebire de MO care-l parasesc aleator
o LTc ar putea parasi sistemul circulator daca anexat sistemului vascular exista un focar Ag =>
LTc patrunde directionat in acest focar; aici ia contact cu endoteliul vascular plat aflat in fata
focarului Ag
o LT se acumuleaza in focar Ag deoarece sunt celule cu memorie imonologica pe care o capata
ca urmare a primului contact care are loc la nivel ggl => memorie imunologica
- LT cu memorie – proprietati:
o Aceste celule recunosc focarul Ag in general (indiferent de specificitatea lor propriu-
zisa/tipul de Ag existente local)
 LTx -> si in foc. cronic + focar acut indiferent de focarul Ag
o In cele din urma LT recunoaste din mai multe focare Ag, focarul specific („x”)

In focarul CT (nespecific) cauta Agx (dar aici exista Agy) => nu gaseste => LT stationeaza foarte putin in
focarul Ag => circulatia sistemica iar Agy ramane nemodificat

In focarul acesta specific cauta Agx => il gaseste => stationeaza mai mult timp => coopereaza cu diferite
celule => distructie Ag partiala/totala => revine in circulatie

Nu toate LT au memorie celulara daca exista in circulatie => LT se impart in 2 categorii:

1. LT naive: nu au avut contact cu Ag specific

2. LT cu memorie: mai multe contacte cu Ag

3
  Aceste LT se diferentiaza prin particularitati:
- Parcurg circulatia dif. In org/traficuri dif
- Au distributie diferita in organism/homing diferit
=> Deoarece au cariotip fenotipic total diferit

LT naive ~ trafic si homing

- Intens circul ~ parcur intregul organism

- Org inseamna pentru ele
o tesut (parenchim)
o circ sg
o circ limf
- ggl ~ circ sg
o circ limf (proprie – lya+lye de la nivelul hilului -> versantul venular
o contextul este ABD si nu are implicare in RIC

LTn (H, C, S) – nu au intalnit Ag

- ele circula prin vase sangvine -> circ. limf prin aa -> reț. capil. ggl
- sunt dispuse in 2 sectoare:
o circulant(anxial) antrenat de fluxul sangvin
o marginal – care lucreaza/se rostogolesc pe peretele vascular in contact lax cu celulele
endoteliale -> urmeaza endoteliul (pastreaza contactul cu endoteliul)

In reteaua capilara ggl aceste celule sunt stopate si fortate sa adere la endoteliul vascular local (care are
celule cuboide, nu plate!) = EVH (endoteliu vascular inalt)

- ele patrund in adancimea lumenului => obliga LT sa adere strans la endoteliu => celelule trec prin
diapedeza in capilar => peretele gg => stationeaza indelungat in paracortex => asteapta sa li se
prezinte Ag (de diferite APC ce pot capta Ag din tesuturi)
- daca nu li se perzinta Ag parasesc ggl foarte tarziu prin lye -> circulatie sistemica tot ca LTn -> intra in
urmatorul grup ggl si tot asa pana gasesc Ag = SUPRAVEGHERE IMUNOLOGICA (trec prin toate
grupele lgg) => LTn au trafic si homing predominant intracirculatorii
- ele trec continuu din circulatia sangvina -> circulatie limfatica -> circulatie sangvina

LTm (H, C, S) – au intalnit de nenumarate ori Ag

- spre deosebire de LTn -> direct intratisular deoarece angajeaza legatura cu EVP aflat strict in fata
focarului Ag si care este modificat functional
- adera la EVP -> circulatie -> direct in focarul Ag -> recunosc Ag specifice -> distrug partial Ag ->
parasesc focarul Ag -> iau calea lya -> ggl locoregionali unde nu au stationat trec fara rap. in lye ->
revin in circulatia sistemica tot ca LTm
- LTm au trafic si homing intratisular cu conditia existentei foacrului Ag intratisular (daca nu exista
raman exclusiv in circulatia sangvina)

LTn/m au trasaturi fenotipice foarte diferite => adera la endoteliu tot diferit (LTn-HEV, LTm-EVP) => au trafic
si homing diferit

LTm -> EVP (strict) dat R:

4
  LFA1 care realizeaza legatura cu un contraAg ICAM de pe EVP
 VLA (VCAM contraligand) – Ag cu aparitie foarte tarzie „very late” - dupa ce LT s-au activat si au
capatat memorie
o VCAM = molecule de adezivitate ale celulelor vasculare
 CD44 -> ADR (adresina) - contraligand

R de adez endoteliala au o expres. Zonala/limitata doar la EVP aflat strict in focarul inflamator (in fata
focarului Ag) indusa de IL produse in focarul inflamator (IL-1, TNF, IFN-gamma); in rest nu sunt exprimate

EVP modificat reprezinta astfel atractia pentru LT

LTn

- Nu e exprimat niciun R de adez din cei mentionati (LFA1, VLA, CD44)

- Prezinta un singur receptor de adez la endot - LAM1/2 (molecula de adez limfocitara) – contraligand

LTn – rol important in etapa de initiere a RIC

LTm – rol important in etapa de desfasurare a RIC

Etapele RIC

1. Etapa de initiere a RIC

- Predomiant intraggl
- Presupune implicarea LTn
- Even. dintre patrunderea Ag intratisular -> genereaza memorie imunologica

2. Etapa desfasurarii propriu-zisa

- Implica LTm
- Intratisulara

Captarea Ag de APC (macrofage!)

o Prin mecanisme cunoscute => activarea metabolica a macrofagelor => se impart in 2

contingente celulare:
 Macrofage non-migratorii (raman in focar Ag in contact cu Ag)
 Local fagocit Ag -> se activeaza => contribuie la realizarea unui proces
inflamator acut -> cronic
 Produc si elibereaza local IL ↑ (CD3) IL-1, TNF, IFN -> modif. EVP aflat strict
in fata focarului Ag -> ↑ expresia de ICAM, VCAM, adresina
 Macrofage migratorii -> capteaza Ag -> parasesc focarul -> lya -> transporta Ag catre
ggl locoregionali -> ajung -> stationeaza un timp crescut in paracortexul lor, timp in
care prezinta pe membrana lor diverse fragmente Ag catre LTn care tranziteaza
curent acesti ggl
 LTn nu sesizeaza modificari fenotipice => EVP -> circ. aa => ggl (paracortex) -
> stationeaza -> recunosc Ag -> LTm -> parasesc f. rap. ggl -> circulatie
sistemica sub forma de LTm
 La finalul etapei inductiei e indusa:
- Modificarea fenotipului EVP din fata focarului Ag

5
 - Inducerea memoriei imunologice
=> RIC trece la etapa de desfasurare/derulare predominant intratisulara

Etapa de desfasurare propriu-zisa

- Implica numai LTm (circula prin organism si in final ajung in vasele locale)
- Ajung in fata EVP modificat functional -> recunoaste modificarile -> adera la EVP modificat ->
diapedeza -> focar Ag -> coopereaza cu macrofagele non-migratorii