TULBURRI DE CRETERE

Introducere
Creterea statural index important al strii de sntate fizic i mental a unui copil, precum i un martor al calitii mediului psihosocial n care acesta se dezvolt
Cretere pre/postnatal

Factori care controleaz creterea

Creterea prenatal
Suprafaa crete de 6X 106 ori

Greutatea crete de 6X 1012 ori

Factori genetici (ex gena SHOX)

Factori materno-placentari (vrsta mamei, talia mamei, starea de nutriie, consumul de alcool, tutun, medicamente, boli cronice etc). Factori hormonali factorii hormonali clasici (hormon de cretere,hormoni tiroidieni) NU sunt implicai n creterea prenatal; au rol: factorii de cretere (IGF2, IGF1, FGF, EGF etc).

Creterea postnatal
Viteza de creterea statural variabil n funcie de vrst 3 etape mari sugar, copilrie, pubertate

Cea mai mare vitez de cretere perioada de sugar

2 alte mici vrfuri de cretere pe perioada copilriei (1,5-3 ani; 6,5-7 ani); vitez medie de cretere: 4-8 cm Saltul de cretere pubertar

Creterea postnatal

Creterea postnatal factori hormonali

Hormonul de cretere (somatotrop) secretat de hipofiz hormon polipeptidic cu 191 aminoacizi, gen cromozom 17, secreie pulsatil la interval de 3-4 ore Hormonii tiroidieni efecte directe pe cartilaj, efecte indirecte prin stimularea secreiei de GH; vrsta osoas mult ntrziat comparativ cu vrsta cronologic, nanism dizarmonic (membre scurte) Hormonii sexuali saltul de cretere pubertar (efecte directe pe cartilaj, efecte indirecte prin creterea amplitudinii secreiei de GH). Hormonii glucocorticoizi excesul lor exogen sau endogen opresc creterea i efectul este evident naintea creterii ponderale; deficitul lor nu influeneaz creterea

Creterea postnatal factori nonhormonali

Factori genetici talia int genetic
Factori socioeconomici srcia este cea mai frecvent cauz de hipostatur Factori nutriionali malnutriia, dietele vegetariene (valori normale/crescute ale GH, cu valori mici ale IGF1) Factori psihologici (nanismul psihosocial/ de deprivare matern)

Boli cronice (cardiace, pulmonare, digestive, hematologice, renale, copiii mamelor HIV pozitive)

Antropometrie

Tehnica msurare talie

Copil > 2 ani stadiometrul Harpenden Talia msurat n ortostatism este cu 1,25 cm mai mic dect cea msurat n clinostatism Msurtori dimineaa, 3 la interval de 5 minute, media lor La interval de minim 3 luni, optim 6 luni Copil< 2 ani pediometru, decubit dorsal

Tehnica msurare talie

Monitorizarea creterii
Talie normal = 2 DS
Percentila 0,3 = -3DS Percentila 1 = - 2,5 DS Percentila 3 = - 2 DS Percentila 97 = + 2 DS Percentila 99,9= +3 DS Hipostatura = talie sub -2,5 DS pentru vrst i sex

Monitorizarea creterii
Talia int genetic F = talia medie parental8,5 cm Talia int genetic B = talia medie parental10 cm Talia medie parental = medie aritmetic talie prini6,5 cm

Statura mica

Clasificarea etiologica staturii mici (conform ESPE)

A Tulburri primare ale creterii
Anomalii cromozomiale/genice (sindroame definite clinic) Mic pentru varsta gestationala (SGA)-fara reluare recuperatorie a cresterii) Displazii scheletale B Tulburri secundare ale creterii Boli cronice sistemice:
malnutritie Boli cr. gastrointestinale;cardio-pulmonare; inflamatorii; renale etc .

- Boli endocrine:
Defecte ale axei GH-IGF1 Hipotiroidism Sindrom Cushing Pseudohipoparatiroidism Rahitisme

C Statura mic idiopatica

A. Tulburarea primar de crestere

Este determinat de un defect intrinsec al osului sau a esutului conectiv care este rezultatul unui defect genetic sau a unei agresiuni prenatale. Caracteristici: Statur mic disproporionat Trsturi dismorfice
Anomalii cromozomiale (sindroame definite clinic) Displazii scheletice nanisme osoase

B. Tulburarea secundar
Cauzat de factori din afara esutului osos sau conectiv Vrsta osoas este ntrziat si viteza de crestere este scazuta

Include:

Boli specifice de sistem

Boli endocrine Boli metabolice Cauze psihogene

C. Statura mic idiopatica

Copil cu greutate i lungime normale la natere Statur mic proporionat Fr tulburri endocrine sau organice Fr probleme psihosociale Cu ingestie corespunztoare de principii nutritive.

Cuprinde si statura mica constitutionala -(varianta de

normal) Statura mica familiala Intarziere constitutionala a cresterii

Clasificare clinica
Statura mica cu vitez de cretere normal (4-8 cm/an) (statura mica constitutionala varianta de normal)

talie n talia int genetic (TG)

statur mic familial

talie n urma TG
ntrziere constituional a cresterii
Mai frecvent la biei Talie sub talia int genetic Vrsta osoas < vrsta cronologic, dar egal cu vrsta taliei Istoric familial de salt statural ntrziat Tratament cu doze mici de steroizi la vrsta pubertar/doar monitorizare

ntrzierea constituional a creterii i pubertatii

Statura mica cu vitez de cretere sczut (tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvat taliei/relativ supraponderal Boli endocrine

Subponderali
Boli sistemice
Respiratorii (AB, fibroza chistic) Cardiovasculare (malf. congenitale) Renale (IRC) Gastrointestinale (b.celiac, b. Crohn) Nutriionale (rahitism, MPC, DZ tip 1) Musculoscheletale (artr. reum. juven) Infecioase (HIV,TBC) Hematologice (leucemii, limfoame) Neurologice (tumori)

Statura proportionata Tulburari ax GH-IGF1 Deficitul de GH izolat Hipopituitarismul Rezistenta la GH Hipercorticismul Pseudohipoparatiroidis mul

Statura dizarmonica Hipotiroidismul

Nanismul psihosocial

Statura mica proportionata cu vitez de cretere sczut (tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvat taliei

Boli endocrine Tulburari ax GH-IGF1

AXA GH-IGF1

AXA GH-IGF1

GH - secreie pulsatil, intermitent - pattern determinat de GHRH i somatostatin. Pulsurile apar la 3 - 4 ore i dureaz 1 - 2 ore. - Ritm circadian - secreia maxim n timpul nopii, n special la nceputul somnului cu unde lente

AXA GH-IGF1

GH polipeptid cu un singur lan de 191 aminoacizi i 2 puni disulfidice Gena GH pe cromozomul 17

Reglarea secreiei GH Semnale metabolice i externe:

Declanatori importani n eliberarea GH -hipoglicemia; - exerciiul fizic; - stressul fizic i psihic; -aportul crescut de proteine (mediat de aminoacizi); -somnul. -sist.alfa-adrenergic si dopaminergic Inhibitori ai eliberarii GH -hiperglicemia ; -infuzia de glucoza; - AGL crescui; - DZ tip 2 cu obezitate si rezisten la insulina; - obezitatea; - leptina; - sistemul beta-adrenergic

AXA GH-IGF1
Gh circula legat de o proteina de legare- GHBP care reprezinta si domeniul extracelular al receptorului GH (GHR) -dupa cuplarea GH cu GHR hepatic sinteza IGF1

-IGF1 circula legat de proteinele de legare IGFBP cuplandu-se cu receptorul IGF1 (IGF1R)

AXA GH-IGF1
IGF1 important n creterea fetal (nu este dependent de GH ci de alimentaia i metabolismul mamei)

cretere gradat a concentraiilor serice n copilrie cu atingerea concentraiilor adulte la debutul maturizrii sexuale
la pubertate are concentraie de 2 - 3 ori mai mare dect la aduli sursa major a IGF1 circulant este ficatul statusul nutriional i imunologic, unii hormoni - rol major n producerea de IGF-1

AXA GH-IGF1

Aciuni GH independente de IGF-1: -crete rezistena la insulin; -stimuleaz: Lipoliza transportul de aminoacizi n muchi

Actiuni GH prin IGF1: - asigura proliferarea condrocitelor din cartilajul de crestere ca si maturizarea acestora

Deficitul de GH

DEFICITUL DE GH
A.Congenital
o o o o o Deficit de GHRH Mutaii receptor GHRH Deleii/mutaii la nivelul genei GH GH bioinactiv Malformaii congenitale ale regiunii hipotalamohipofizare - Izolate (deficit factori de transcripie) hipopituitarism pe mai
multe linii - Asociate cu alte afeciuni de linie median - displazie septooptic

DEFICITUL DE GH
B. Dobndit
Tumoral (craniofaringiom, germinom, gliom optic, hamartom, chiste arahnoide) Posttraumatic (injury) Postiradiere, postoperator (iatrogen) Boli infiltrative (histiocitoz, sarcoidoz, hemocromatoz) Ischemic Idiopatic Inflamaii/infecii (TBC, abcese, meningo-encefalita)

DEFICITUL DE GH

Craniofaringiom, aspect RMN component chistic hiperintens secvene T1

DEFICITUL DE GH
Tabloul clinic
Gr. la natere - n limite normale
Lungimea la natere - poate fi uor redus (cu 10% din normal) Semne neonatale hipoglicemie, icter prelungit, micropenis, testiculi necobori Creterea postnatal - viteza de cretere scazut (dup V de 3-4 ani) devenind i mai evident cu vrsta

Proporiile scheletului normale

DEFICITUL DE GH

Tablou clinic
Raport G/nlime crescut cu adipozitate de tip infantil (obezitate truncala) Musculatura slab dezvoltat, hipotonie Creterea oaselor feei ncetinit bose frontale, hipoplazia etajului mijlociu al feei, nas mic, imaturitate facial, dentiie ntrziat Voce subire, intelect normal, privire vie Pr rar, subire, piele mbtrnit prematur, creterea unghiilor ncetinit Nevi pigmentari n fluture pe aripile nasului Bieii micropenis Pubertate - ntrziat Funcia sexual i fertilitatea normale Netratai talie final 130 140 cm

DEFICITUL DE GH
Aspect clinic

 Hipostatur sever sub -3 DS (- 2,5 DS) pentru vrst i sex Talie sub -1,5 DS fa de talia int genetic Talie sub -2 DS pentru vrst, sex i vitez de cretere sub 1 DS pentru vrst,sex

Criterii de iniiere a investigrii deficitului de GH

Scderea taliei cu mai mult de -0,5 DS de-a lungul unui an la copil > 2 ani, curba de cretere care intersecteaz 2 linii Chiar n absena unei talii mici, scderea vitezei de cretere cu peste 2 DS de-a lungul unui an sau cu peste -1,5 DS susinut n 2 ani consecutiv

Ghid pentru evaluarea clinic iniial a copiilor cu eec al creterii

Evaluare Istoricul naterii Istoric medical i chirurgical Evaluare sistemic Boli cronice Istoric familial Elemente cheie

Vrsta gestaional, greutatea i lungimea la natere, tipul de natere, traumatisme la natere, hipoglicemie, icter prelungit
Traumatisme ale capului, chirurgie, iradiere cranian, infecii SNC Apetit, obiceiuri alimentare, tranzit intestinal Anemia,b.resp, boli cardiovasculare, insuficien renal, etc.

Consanguinitate, talie prini i frai, istoric familial de statur mic, pubertate ntrziat
Proporiile corpului (raport segment superior/segment inferior, anvergura braelor),circumferina capului, micropenis, dismorfism i defecte craniofaciale de linie mijlocie

Examen clinic

Pattern-ul de cretere

Viteza de cretere (6 luni/1 an)

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica PARACLINIC

Radiografie mn nondominant/pumn comparativ, Radiografie a turc

Vrsta osoas<vrsta cronologic

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica PARACLINIC

Investigatii Afectiuni
Sindrom Turner

Vrsta osoas Cariotip (la fete)

Screening sistemic
probe biologice sanguine nanisme alimentare Rata de sedim a eritrocitelor nanism din bolile inflamatorii intestinale probe renale nanism din boli cronice renale, acidoza tubular renal, sdr. Bartter hipotiroidism rahitisme boal celiac infectii renale

probe tiroidiene Ca, Ph, fosfatoz alcalin Anticorpi antiendomisium examen complet al urinii

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica TESTE ENDOCRINE Dozare TSH, fT4,
Dozare GH, IGF1, Dozare cortizol plasmatic Teste de stimulare a secreiei de GH Test de generare a IGF1 Imagistic central (RMN/CT defecte de linie median, hipoplazie hipofizar, ntrerupere tij hipofizar, boli infiltrative, afeciuni tumorale etc)

Teste de stimulare a secreiei GH

Evaluarea produciei hipofizare de GH - dificil (secreie pulsatil de GH) ntre pulsuri, concentraia de GH este foarte sczut (sub limita de detectare) => msurarea la ntmplare a GH este inutil => teste de provocare (stimulare). Scopul testelor de stimulare - analizeaz nivelul maxim de GH care poate fi eliberat ca rspuns la stimuli

Concentraie GH > 10 ng/ml n test exclude deficitul de GH.

Stimul

Doz

Eantioane (minute) GH, cortizol, glucoz

0, 30, 45, 60, 90, 120

Comentarii /complicaii

Contraindicaii

Insulin (IV)

0,10 - 0,15 UI/kg < n hipopituitarism 20 microg/kg (max 1 mg) 0,5 g/kg (max 30 g) 10% arginin HCl n NaCl 0,9% n 30 min 0,15mg/m2

Hipoglicemie, necesit supraveghere medical

Greuri, vrsturi, dureri abdominale hipoglicemie, n special la copii mici

Epilepsie i vrst sub 2 ani

Feocromocitom, Hiperinsulinism Epilepsie la copiii mici

Glucagon (IM sau IV)

0, 30, 60, 90, 120, 150, 180

Arginin (IV)(aminoacid Clonidin (PO)(stimulare

alfaadrenergica)

0, 15, 30, 45, 60, 90, 120

Iritaii la locul injeciei, rareori vrsturi

0, 30, 60, 90, 120, 150

Oboseal, hipotensiune postural

Greuri, rareori vrsturi, vertij, oboseal, dureri de cap Roea moderat a feei

Levodopa (PO)(stimul.do
paminergica)

< 15 kg 125 mg 15 - 30 kg 250 mg > 30 kg 500 mg 1 microg/kg diluat n 10 ml NaCl 0,9%

0, 30, 60, 90, 120

GHRH (IV)tulb. HT/HY

0, 5, 15, 30, 60, 90, 120

Diagnosticul deficitului de GH
Markerii serici ai secreiei de GH IGF-1 i IGFBP3 serice = peptide ce reflect statusul secretor al GH cu condiia ca receptorul GH s funcioneze normal avantaj - circul n ser n concentraii mari, nivele constante de-a lungul zilei forme severe de GHD - niveluri sczute;

Diagnostic pozitiv de deficit GH Un test pozitiv i valoare sczut IGF1 sau 2 teste de stimulare pozitive

Rezistenta la GH - deficitul de IGF1

Rezistena la GH deficitul de IGF1

A. Congenital (AR) mutaie a receptorului de GH (sindromul Laron), - mutaii postreceptor, mutaie gen IGF1

B. Dobndit Malnutriia Strile catabolice Sindromul Laron Hipostatur din primii ani de via Facies particular Hipoglicemii Netratai 123-139 cm

Rezistena la GH - deficitul de IGF1 Paraclinic Vrsta osoas < vrsta cronologic Valori mici ale IGF1, IGFBP3 Valori mari ale GH bazal Administrarea timp de cteva zile a rhGH nu va conduce la creterea valorilor IGF1

Rezistena la IGF1

IGF1 insensitivity

Rezistena la IGF1
Cazuri rare; Mutaii ale receptorului IGF1; Lungime mic de la natere, microcefalie, fr recuperarea deficitului de talie postpartum; Fr hipoglicemii, fr retard mental; IGF1 normal/crescut; GH normal/crescut; Tratament incert

Rezistena la IGF1

Pigmeii africani Efe - insensibilitate extrem n vitro la efectele IGF-1 de stimulare a creterii (defecte de receptor/ postreceptor IGF-1?)

Statura mica cu vitez de cretere sczut (tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvat taliei / relativ supraponderali

ALTE CAUZE ENDOCRINE

Hipotirodismul congenital/dobndit
Nanism dizarmonic membre scurte Absena nucleilor de osificare tibie la natere Vrsta osoas mult mai mic dect vrsta cronologic Semne, simptome asociate de insuficien tiroidian

Pseudohipoparatiroidism
obezitate, facies rotund brahidactilie, scurtare metacarp 4-5 retard psihic
Mutaie inactivatoare a subunitii Gs a proteinei G, cuplate cu rec. pt. hormonii polipeptidici (PTH)

Hipercorticismul exo/endogen

oprirea, nu doar ncetinirea creterii prin aciune direct pe cartilajul de cretere

Baiat 16 ani- Boala Cushing-150 cm

Statura mica cu vitez de cretere sczut (tulburare secundara de crestere)

Subponderali

Bolile sistemice
Afectarea axului GH-IGF1 (ex. IL6)
Malnutriia asociat Strile catabolice asociate Terapia glucocorticoid Cretere compensatorie n perioada de remisiune a bolii

Singura cu indicaie de terapie insuficiena renal cronic

Nanismul psihosocial/ de deprivare matern Copii din familii dezorganizate/case de copii Valori mici ale IGF1 Valori reduse /normale/crescute ale GH (form de rezisten la GH)

Reversibil la schimbarea mediului nefavorabil

Statura mica cu vitez de cretere sczut, statura dizarmonica/dismorfii (tulburare primara de crestere)

Anomalii cromozomiale/genice (sindroame definite clinic) Sindromul Turner Sindromul Prader-Willi Sindromul Down Sindromul Noonan

Displazii scheletice nanisme osoase

Cu membre scurte Acondroplazia Hipocondroplazia Cu membre i trunchi scurt Displazia metatropic Cu trunchi scurt Mucopolizaharidozele

Anomalii cromozomiale Sd. Turner

Cariotip 45 xo

Haploinsuficienta gen SHOX

Anomalii cromozomiale/genice Sindromul Prader Willi

Retard de cretere intrauterin Hipotonie neonatal Retard dezvoltare psihomotorie Criptorhidism, hipogonadism Obezitate cu hiperfagie Mutaie bra lung cromozom 15 origine patern

Anomalii cromozomiale/genice Sindromul Silver-Russel

Retard de cretere intrauterin Hemihipertrofie corp Facies triunghiular Clindactilie deget 5 Refuzul alimentaiei din perioada de sugar Disomie matern cromozom 7

Displazii scheletice
Nanism osos acondroplazia

mutaia activatoare a FGF-R3 (rol fiziologic ca reglator negativ al creterii cartilajului)

TERAPIA CU GH

Indicaiile terapiei cu GH
Deficitul de GH dovedit Nanismul SGA Sindromul Turner Sindromul Prader-Willi Sindromul Silver Russel Insuficiena renal cronic

Indicaiile terapiei cu GH
GH recombinat form sintetic de hormon de cretere obinut prin tehnologia ADN recombinat= somatropinum (191 aac) 25-50 mcg/KgC/zi injectabil s.c., zilnic, 7 zile/7

Monitorizare clinic vitez de cretere, greutate, cu reajustarea dozelor

Paraclinic valoare IGF1, TSH, freeT4 Terapie pn la nchiderea cartilajelor de cretere/scderea vitezei de cretere sub 50% fa de viteza de cretere pretratament

Reaciile adverse ale terapiei cu GH

Hipertensiune intracranian benign
Ginecomastie

Artralgii, accentuarea deformrilor coloanei vertebrale toracolombare

Alunecarea epifizei capului femural Edeme periferice Intoleran la glucoz /DZ

n absena altor factori de risc nu pare s creasc riscul de leucemie

Statura nalt
Inaltime >2 DS ptr varsta si sex Statur nalt constituional (terapia cu
sexosteroizi pentru nchiderea cartilajelor de cretere controversat)

De cauza endocrina
Gigantismul (talie peste 3-4 DS)(IGF1 si IGF-BP3-peste
lim sup a normalului ptr varsta si sex, GH in OGTT nu se suprima sub 1 ng/ml)

De cauza nonendocrina
Sindromul Marfan - afectare gena fibrilin, crz.15;
statur nalt, arahnodactilie, hiperextensie articular, subluxatie cristalin, anevrism aort ascendent