PARATIROIDE BIOLOGIA GLANDELOR PARATIROIDE In mod obisnuit indivizii au 4 glande paratiroide, care au, fiecare, aprox 40 mg si 5/0,5 mm.

Localizarea preoperatorie a glandelor paratiroide anormale (adenom sau hiperplazie) poate fi o problema extrem de dificila, la care contribuie dimensiunile mici, numarul variabil si mai ales localizarea variabila. CELULA PARATIROIDIANA Produsul lor major de secretie, parathormonul (PTH) este reglat de concentratia calciului ionizat plasmatic. PTH este un peptid de 84 aminoacizi sintetizat de celulele principale sub forma unui precursor, denumit preproPTH. Regiunea aminoterminala (PTH 1-34) este responsabila de majoritatea actiunilor biologice si prezinta o mare omologie structurala cu PTHrp. Reglatorul major al secretiei PTH este Ca ionic: hipocalcemia stimuleaza si hipercalcemia inhiba secretia de PTH .

Rata de secretie a PTH

10

12

14

Calcemie (mg/dl)

Figura 1 Reglarea secreiei de PTH prin nivelul seric al calciului

ACTIUNILE PTH PTH este un hormon hipercalcemiant prin actiunile sale directe pe rinichi si os si indirecte pe intestin. Actiunile PTH pe rinichi PTH are trei actiuni biologice majore care sunt esentiale pentru homeostazia minerala:

 Stimularea reabsorbtiei Ca Inhibitia reabsorbtiei fosfatilor

Stimularea sintezei calcitriolului (1alfa hidroxilarea 25hidroxi-vitaminei D,

ultima etapa in sinteza calcitriolului).

Actiunile PTH pe os Actiunile sunt complexe, partial elucidate. Clasic, PTH-ul este cunoscut ca un hormon rezorbtiv. Date recente, experimentale si terapeutice, demonstreaza ca administrarea PTH stimuleaza atat rezorbtia cat si formarea osoasa, efectul dominant depinzand de doza, calea si mai ales modul de administrare:

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR DEFINITIE:Este un sindrom caracterizat prin hipersecretia de PTH n absenta stimulrii antecedente prin hipocalcemie. Incidenta: n trile unde s-a introdus screeningul biochimic automat incidenta anual este de 1 %o la cei peste 60 de ani, ceea ce situeaza hiperparatiroidismul primar ca a treia endocrinopatie ca frecventa, dupa diabetul zaharat si disfunctiile tiroidiene. Etiologie - adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colectie de celule principale incojurata de o margine de tesut normal. - hiperplazia celor patru glande paratiroide 15-20%; poate fi sporadica sau o componenta a sindroamelor de neoplazie endocrina multipla I si II. - carcinom paratiroidian -< 1%. Ca si in cazul altor malignitati endocrine, prezenta mitozelor, a invaziei capsulare si vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind data de prezenta metastazelor.

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC n urm cu cteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boal rar dar cu morbiditate si mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul si rinichiul. Afectarea osoas clasic se numeste osteitis fibrosa chistica si este datorat cresterii generalizate a rezorbtiei osoase osteoclastice asociat cu transformarea fibrovascular a mduvei osoase si cresterea activittii osteoblastice. Aspectele radiografice includ: demineralizarea generalizat a osului cu ngrosarea paternului trabecular; rezorbtia subperiostal caracteristic, mai adesea evident la falangele minii, care poate progresa pn la rezorbtia cortical; chistele osoase, de obicei multiple, situate n regiunea medular central a diafizelor metacarpienelor,coaste

sau pelvis si care respect periostul; ostoclastoame sau tumori brune alctuite din osteoclaste multinucleate (celule gigante) celule stromale si matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi si coastelor si fracturi patologice (Figura 4). Craniul prezint leziuni osteolitice mici care realizeaz aspectul de sare si piper sau craniu mncat de molii. Din punct de vedere clinic aceste modificri produc dureri si deformri osoase.

Figura 4. Osteitis fibrosa chistica aspect radiologic (colectia Dr. D.Grigorie)

Manifestrile renale includ: nefrolitiaza calcic recidivant, nefrocalcinoza si anomalii functionale, care merg de la scderea capacittii de concentrare a urinii pn la insuficienta renal cronic. Simptomele asociate sunt durerea n flanc recidivant, poliuria si polidipsia. Nefrolitiaza poate fi recidivant si sever, cu calculi mari coraliformi, care produc frecvent complicatii: infectii, hidronefroz. Cel putin o treime din pacienti prezinta hipercalciurie. Alte manifestri clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificrile conjunctivale, keratopatia n band, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, great, vom, constipatie dureri abdominale), ulcer, pancreatit acut sau cronic. Asocierea cu ulcer, pancreatit si HTA este considerat controversat.

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR MODERN Introducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic si istoria natural a hiperparatiroidismului primar. Incidenta bolii e maxim dup vrsta de 60 de ani, cnd atinge 1 %o, reprezentnd a treia endocrinopatie (ca frecvent) n SUA. Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici si au o hipercalcemie usoar care nu progreseaz spre hipercalcemie sever sau alte complicatii semnificative. Din motive nc necunoscute rezorbtia osoas domin n osul cortical, n timp ce n osul trabecular se produce acretie mineral. Litiaza renal apare la numai 10 - 25% din pacienti, desi un grad de disfunctie renal (reducerea clearanceului la creatinin sau scderea capacittii de concentrare) se constat la o treime din pacientii asimptomatici. Indicatiile paratiroidectomiei in formele usoare si moderate ale hiperparatiroidismul primar sunt (Simpozion International de Consens 2009):

calcemia cu 1mg peste limita superioara a normalului scaderea clearance-ului la creatinina sub 60% densitate minerala osoasa scazuta: scor T sub 2,5 DS (orice localizare) si/sau fractura de fragilitate anterioara varsta sub 50 de ani

DIAGNOSTIC Anamneza si examenul clinic sunt rareori sugestive pentru diagnostic, intrucit hipercalcemiile sunt cel mai adesea moderate, iar simptomele specifice sunt putine. De aceea diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazeaza pe teste de laborator. Conditiile cheie sunt hipercalcemia si nivelurile crescute ale PTH. Fosforul seric este de obicei la limita inferioara a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalina este crescuta la pacientii cu afectare osoasa importanta. Calciuria este crescuta la 30-40% din pacienti. Unii pacienti prezinta o usoara acidoza hipercloremica. Concentratiile 25OHD sunt adesea la limita inferioara a normalului, ceea ce poate atenua nivelul hipercalcemiei. Densitometria osoasa (DEXA) are un rol important, atit in examinarea coloanei lombare si soldului, cat si la nivelul treimii distale a radiusului (loc specific pentru efectele PTH).
Tabel 1. Diagnosticul diferential al hipercalcemiei: I. Dependente de PTH - hiperparatiroidism primar - tratament cronic cu litiu - hipercalcemia hipocalciurica familiala II. Boli maligne - tumori solide cu metastaze: - tumori solide cu secretie de PTH rP; - boli hematologice(mielom) III. Dependente de vitamina D - intoxicatie cu vitamina D; - sarcoidoz. IV. Turn-over osos crescut - hipertiroidisme - imobilizare; -diuretice tiazidice; - intoxicatie cu vitamina D; V. Cu insuficienta renala cronica

- Hiperparatiroidism secundar sever; - intoxicatie cu aluminiu

Abordarea pacientului cu hipercalcemie Dupa confirmarea biochimica a hipercalcemiei si inlaturarea factorilor de posibila eroare (ex. hemoconcentratie, hiperproteinemii), diagnosticul diferential cel mai frecvent de facut este intre hiperparatiroidismul primar si bolile maligne. In evaluarea pacientului cu hipercalcemie sunt importante: istoricul pacientului (istoric de ingestie de vitamina D, tiazidice, antecedente de boala renala cu IRC sau de cancere scuamoase sau boli hematologice), examenul fizic care ne poate revela aceste tipuri de suferinte, analize biochimice uzuale (hemoleucograma, electroliti, uree, creatinina). Cea mai relevanta investigatie ramane determinarea PTH intact, o valoare crescuta sau chiar normala (inadecvat) in prezenta unei hipercalcemii fiiind diagnostica pentru hiperparatiroidism. TRATAMENT Chirurgical Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP si se accepta in general ca orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, in principal datorita efectelor pe termen lung asupra masei osoase. Managementul postoperator Postoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile pn ce glandele anterior supresate si reiau secretia. Hipocalcemia simptomatica necesita administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiola a 10 ml calciu gluconat 10%, adica 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/ora cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orala cu calciu 2-3g/zi si vitamina D (compusi 1alfa-hidroxilati 0,25-1 mcg/zi) este obligatorie la cei cu demineralizare importanta si valori mult crescute al fosfatazei alcaline, care dezvolta un sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie mica, cu necesar important de calciu pentru remineralizare ("hungry bone syndrome"). Medical - este al hipercalcemiei si mai recent chiar al hipersecretiei de PTH. HIPERCALCEMIA ACUT Hipercalcemia acut, sever (calcemie mai mare de 15 mg/dl) este o urgen medical. Indicaia pentru terapia de urgen este dictat mai ales de prezena simptomelor de hipercalcemie, dect de nivelul absolut al calcemiei. Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale si neurologice : astenie fizic, letargie, anorexie, grea, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.

Tratament: 1. Rehidratarea bolnavului - necesar de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl - 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimuleaz excreia urinar a Ca. 2. Diureza forat este mai degrab rezervat situaiilor n care rehidratarea nu a ameliorat o hipercalcemie sever, ca i pentru prevenirea apariiei insuficienei cardiace congestive. - perfuzie salin - 2-4 litri/24 ore, cteva zile - furosemid 20-40 mg iv/perfuzie salin n primele 12 ore (dupa rehidratare i mai ales cnd exist probabilitatea decompensrii cardiace) 3. Medicamente care inhib rezorbia osoas: bifosfonaii administrai iv (se utilizeaza pamidronatul si zoledronatul) si calcitonina, care inhib direct funcia osteoclastic si este utilizat pentru un control iniial mai rapid (cteva ore) al hipercalcemiei severe.
-

4. Alte mijloace terapeutice Glucocorticoizii, administrai iv sau oral, reprezint o opiune terapeutic iniial la pacienii cu hipercalcemii mediate de calcitriol: intoxicaia cu vitamin D, sarcoidoz, limfoame. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL HIPERPARATIROIDISMULUI PRIMAR Senzorul de calciu (CaSR) de pe celulele glandelor paratiroidiene este principalul reglator al secretiei PTH. Calcimimeticele sunt compusi care moduleaza alosteric CaSR, crescindu-i astfel sensibilitatea la concentratiile calciului circulant si reducind secretia PTH. Cinacalcetul este un calcimimetic de generatia a doua care administrat timp de 1 an normalizeaza calcemia si reduce concentratiile PTH.