SISTEMUL COMPLEMENT

Definitie: Complementul reprezinta un sistem multienzimatic format din 20-25 de componente, care, în
cadrul RIU, joaca rolul unui mecanism auxiliar efector ce indeplineste 2 functii majore:

 Definitivarea actiunii Ac asupra Ag

 realizeaza o recunoastere imunologica nespecifica a structurilor non-self

Functiile pot fi exercitate și separat, dar cel mai frecvent colaborat în cadrul RIU.

1. Definitivarea actiunii Ac asupra Ag

 Foarte importanta (esentiala)
 Unica functie a Ac este aceea de recunoastere a Ag, fără ca aceasta să aiba un efectiv decisiv
asupra Ag declansator
 Prin efect decisiv se intelege:
a) Distrugerea Ag dacă acesta este corpusculat (bacterii, virusuri, celule
patologice – tumorala, autoimuna) => distrugere per primam
b) Indepartarea Ag declansator urmata apoi de distrugerea acestuia – Ag este
solubil => distrugere per secundam

a) Distrugerea per primam a Ag corpusculat

- Ag – determinantul antigenic de suprafata

 Nu sunt identici în realitate
 Rec. de dif. Ac

- Ag patrunde în lichidul interstitial => sunt recunoscute de Ac prezenti local, reprezentati cel mai
frecvent de Ac IgG care se afla în concentratii crescute în lichidul interstitial și care recunosc
structura Ag de suprafata => recunosc defapt determinantul antigenic de suprafata
- IgG se depoziteaza pe suprafata Ag => un strat continuu, dens de molecule
- Recunoastere antigenica specifica (realizata prin Ac)

- Nu se realizeaza niciun efect nociv asupra Ag până în acest moment

- Ag va fi distrus numai cu ajutorul complementului

- Formarea complexelor imune membranare (DAg – IgG) => activarea C1q => declansarea
complementului pe calea clasica => MAC care se insera în membrana tinta => se organizeaza sub
forma de mici structuri tubuliforme care se insera în membrana bacteriana => perforeaza =>
spatii foarte largi de comunicare între mediul extra și intracelular => alterarea severa a
gradientelor ionice de-o parte și de alta a membranei => patrundere masiva de Na și H2O =>
cresterea volumului lichidului intracelular intr-un timp foarte scurt => hiperhidratare supraacuta
care conduce la elongarea brusca a membranei celulare => dezintegrare/fragmentare =>
moartea celulei prin liza osmotica

1
b) Indepartarea Ag solubile și distrugerea per secundam

- Ag solubil duce la declansarea în ggl/splina a unui RIU care determina Ac specifici care sunt
lansati în circulatie => difuzeaza în tot organismul și trec și în tesuturi, iar Ac vin în contact în final
cu Ag declansator
- Se constituie complexe imune Ag-Ac care de aceasta data sunt solubile => se organizeaza sub
forma de retele/plase/navoade - în ochiurile lor se pot fixa și alte elemente solubile, ca de
exemplu C3b – fragmentul mare rezultat din liza C3 – element generat permanent pe calea
alterna => retelele se suprasatureaza

- Exista posibilitatea indepartarii a acestor complexe imune soldata și cu distrugerea lor =>
mecanismul este complet diferit în functie de locul de patrundere și locul formarii complexelor
imune:
 Intratisular
- Fixarea C3b favorizeaza captarea și indepartarea de catre macrofage rezidente care au CR pe
suprafata lor prin care pot angaja legaturi cu C3b din retele => endocitarea complexelor =>
distrugerea totala în compartimentul lizozomal
 Intracirculator
- Este posibil ca Ag să patrunda în circulatie => complexe imune intracirculatorii => complexele
sunt identice, ca niște plase/navoade care se suprasatureaza in aceasi masura cu C3b =>
complexele se pot fixa pe suprafata eritrocitelor (pe membrana lor au CR) => complexele se
absorb și sunt transportate de eritrocite spre splina => ajungand în sistemul reticulo-endotelial
din splina => captarea de catre macrofagele splenice care au CR și capteaza complexele => le
endociteaza => distrugerea în lizozomi a complexelor

 Ag nu este nici indepartat/distrus ca atare, ci ca o forma imunologica (complexe imune)

 Nu Ac decide ce se intampla cu Ag, ci sistemul complement

2. Recunoasterea imunologica nespecifica a structurilor non-self

 Tine de o particularitate a componentei C3b a complementului
 Odata generat, C3b nu ramane în faza fluida (în stare solubila) deoarece are o pronuntata
tendinta de a se atasa de suprafata membranelor celulare ( ! Nu toate membranele celulare
permit acest lucru)

 Exista 2 categorii de membrane:

 Membrane self
o Nu permit niciodata depozitarea C3b pe suprafata lor pentru ca sunt protejate
anti-complement (au receptori care se opun atasarii C3b)
 Membrane non-self
o Permit depozitarea C3b, deoarece acestea nu sunt protejate anti-complement
=> doar membranele non-self au aceasta proprietate de depozit = membrane
acceptoare

 Recunoastere imunologica => C3b se depoziteaza pe membranele non-self

 Nespecifica => depozitarea are loc în aceasi modalitate pe orice suprafata non-self indiferent
de specificitatea Ag (indiferent de determinantii antigenici

2
Aceste 2 functii se pot realiza și colaborat în cadrul aceluiasi RIU în etape diferite (niciodată simultan).

1. Etapa de initiere a RIU (implicit complement)

- Implicata în initierea RI
- Prin opsonizare => favorizarea captarii Ag corpusculare de APC => RIU. APC pe membrana lor au
din abundenta R pentru complement (CR) sau pentru C3b => captarea particulei => endocitarea
=> prelucrarea => desfasurarea propriu-zisa a cooperarii celulelor implicate
2. A doua etapa
- APC-LTh => LTh-LB => Ac pentru Ag specifici => recunoasterea determinantilor antigenici =>
complexe imune membranare => activarea cascadei complementului => MAC
3. Etapa de finalizare
- MAC => structuri tubuliforme => perforarea membranei => moarte prin liza osmotica a celulei

Principiile de functionare a sistemului complement

1. Principiul cascadei (factorii se activeaza în succesiune)
 Activarea factorului inactiv (zimogen) => factor activ => activarea altor factori

2. Activarea factorilor complementului

 se realizeaza printr-un proces de proteoliza limitata => factorul X lizat formand 2 fragmente
cu structura diferita și efect biologic diferit:
 Xa – fragment mic, care ramane în faza fluida/stare solubila, iar cel mai important efect
biologic - declansarea unui proces inflamator acut => aparitia complementului + inflamatie
 Xb – fragment mare, nu ramane în faza fluida, ci ele se depoziteaza pe membrane celulare
ale microbilor, acceptoare de complement (membrane non-self neprotejat anti-
complement), iar ca efect, majoritatea fragmentelor mari sunt componente enzimatice =>
enzimele devin active și se depoziteaza pe membranele celulare.
 Reactiile se desfasoara structurat pe membranele acceptoare de complement.
 Xb -> Y => Ya – ramane în stare fluida + Yb – se depoziteaza pe membranele non-self in
contact cu precedentul factor depozitat => complex membranar biomolecular XbYb activ și
enzimatic.
 Yb - induce modificari conformationale în Xb => comutare specificitate de substrat a
enzimei => enzima inceteaza să mă actioneze asupra substratului anterior și actioneaza
asupra altui substrat Z => Za + Zb => complex trimolecular XbYbZb

3
Organizarea de ansamblu a sistemului complement
 2 cai (clasica si alterna) + o cale comuna

CALEA COMUNA A SISTEMULUI COMPLEMENT

C3 -> (C3a) + C3b => acest lucru este realizat de C3 convertaze generate pe calea clasica și calea alterna.

C3b stimuleaza factorii din secventa terminala C5, C6, C7, C8, C9 => MAC => moartea celulei prin liza
osmotica.

 Calea clasica a sistemului complement

Initiata în urma unei recunoasteri imunologic specifice realizata prin Ac (opsonizare prin Ac), care recunosc
specific determinantii antigenici ai membranelor non-self => complexe imune membranare => C3 convertaza
caii clasice => C3 -> C3a + C3b

Are o functionalitate strict episodica (interval scurt) -> functioneaza cu intensitate maxima încă de la inceput.

Achizitie filogenetica de data mai recenta.

 Calea alterna a sistemului complement

Initiata ca urmare a unei recunoasteri imunologic nespecifice (opsonizare prin C3b) => moleculele
depozitate pe suprafata membranelor non-self => 3 C3 convertaze

Functioneaza în mod continuu, la intensitate mica => poate fi augmentata la un nivel asemanator caii clasice
doar episodic.

Veche dpdv filogenetic.

4
CALEA CLASICA A SISTEMULUI COMPLEMENT
Componente din calea clasica
C1
- Complex trimolecular
- GM mare (aproximativ 750 KDa)
- În componenta factorului C1 intra 3 factori: C1q, C1r, C1s

 C1r, C1s
- Serin-esteraze
- C1s este mai importanta

 C1q
- unitate de recunoastere a complementului
- Rec. prez pe mb cel a complexelor imune membranare
- 70 micrograme/ml
- Concentratia componentului este modesta
- Constituita din 6 subunitati, toate identice între ele asamblate 2 câte 2 => 3 unitati identice între
ele
- O unitate C1q -> 2 subunitati (GP cu GM mare) cu câte 2 parti: o parte liniara (-NH2), și o parte
globuloasa (-COOH) asamblate prin S-S
- Orice subunitate – asociere de 3 lanturi A,B,C ce se asambleaza între ele
- Subunitatea C1q, în portiunea liniara, asocierea celor 3 lanturi => tripluhelix => da un aspect
colagen-like, iar în portiunea globuloasa, asocierea da un aspect de ghem

Pentru initierea cascadei complementului este importanta partea globuloasa, pentru ca prezinta o secventa
de AA capabila să realizeaze conexiuni complementare cu secventa de AA activatoare de complement a Ac,
Ig depozitate pe membranele non-self.

Secventele activatoare de complement ale Ig au pozitii diferite: IgG (secventa este la nivelul CH2), IgM
(secventa este la nivelul CH2 și CH3) => legaturi între secventele complementare => apar modificari
conformationale la nivelul secventelor activatoate de complement ce abia acum pot fi depistate + contact
parte globuloasa a C1q => contacte C1q-Ac membranari => modificari conformationale la fiecare subunitate
C1q, transmise în sens antidromic => exteriorizarea unei secvente de AA pozitionata în partea liniara =>
fixarea celei de-a doua componente C1r => de care se va fixa și a 3 componenta C1s => complex C1qC1rc1s
activ => va cliva prin proteoliza limitata în 2 etape succesive, initial C4 și apoi C2.

!!! Conditia minima de activare a caii clasice a complementului => măcar o singura unitate din cele 3 să fie
activa de complexe imune. Complexele imune pentru a activa C1 trebuie să aiba o densitate mare (complex
langa complex).

5
C3
- Factor central:
1. Activeaza ambele cai ale complementului
2. Spre deosebire de restul, se afla in concentratiile cele mai mari 0.5-1.5 mg/ml
- Heterodimer – 2 lanturi diferite intre ele si asociate
- Zimogenul C3 (inactiv): lantul alfa – GM = 110kDa, lantul beta – GM = 75kDa, asociate printr-o punte
disulfurica, lanturile au ca particularitate – sunt lanturi bidirectionate, capetele NH2 si COOH orientate
in sensuri diferite.

• Lantul alfa, lung, catre COOH terminal prezinta un buzunar hidrofob care realizeaza o internalizare
relativa a unei grupari tiol-esterice realizata intre 2 aminoacizi foarte apropiati. Deschiderea
buzunarului este relativ deschisa.

• Lantul beta, scurt, in secventa sa prezinta o secventa de aminoacizi care joaca rolul de R pentru
factorul C5 al complementului. Fixarea C5 la C3 joaca un rol foarte important.
o Atat timp cat C3 nu e activat, secventa receptoare pentru C5 e o secventa interiorizata si de
aceea secventa receptoare nu va fixa C5.

Lanturile alfa si beta sunt atasate printr-o punte disulfurica situata spre NH2 alfa si COOH beta.

Activarea factorului C3

C3 se activeaza printr-un dublu mecanism implicarea lui in ambele cai ale complementului.

1. C3 e activat enzimatic astfel incat permite implicarea in ambele cai

2. C3 e activat si nonenzimatic, ceea ce il implica in calea alterna.

1. Activarea enzimatica

- Sub actiunea C3-convertazei rezulta niste complexe enzimatice generate pe ambele cai
- C3 este scindat prin proteoliza limitata.
- Aceasta liza se realizeaza numai la nivelul lantului alfa, reultand Eliberarea unui mic fragment din alfa
care corespunde cu capatul NH2 terminal al alfa (GM=9-10kDa) = Factorul C3a. C3a ramane in faza
fluida si local exercita indirect o serie de efecte proinflamatorii (de exemplu, vasodilatatie locala,
cresterea permeabilitatii vasculare locale, efect chemoatractant pentru diverse leucocite).
- Restl de factor C3 = C3b, cea mai mare parte din alfa plus beta plus puntea disulfurica.
- C3b odata generat, spre deosebire de C3a nu ramane in faza fluida, are foarte pronuntata tendinta de
a se atasa de membrana celulara insa nu toate membranele celulare permite depozitarea, astfel incat
nu se ataseaza de membranele self, acestea fiind protejate anti complement.-> se poate depozita pe
membranele non self, daca acestea exista local. (membrane bacterie, virale, ale parazitilor, dar si
membrane celulare patologice = cellule canceroase; cellule autoimmune/somatice sau sanguine)

!!! Declansarea caii complementului are loc intotdeauna cu insotirea unui proces inflamator.

- Depozitarea pe membrana non self se realizeaza prin intermediul gruparii tiol esterice, grupare
electronofila ce poate angaja legaturi cu grupari nucleofile (donatoare de electroni) din structura
membranei non self (de exemplu, gruparea nh2 din structura proteinelor membranare, gruparea OH
din structura glucidica membranara) -> are loc depozitarea C3b pe suprafata membranei non self.

6
 - Aceasta depozitare=opsonizarea membranei non self de catre opsonina C3b -> recunoasterea
imunologica nespecifica (nu are legatura cu determinantii antigenici ai membranei non self) a
structurii non self.
- Ca urmare a depozitarii C3b pe suprafata membranei non self -> aparitia unor modificari
conformationale la nivelul buzunarului hidrofob care se transmit in sens antidromic si apoi catre Beta.
- Ca urmare a modificarii conformationale a beta -> aducerea la suprafata/exteriorizarea secventelor
receptoare pentru C5 -> acum poate sa fixeze factorul C5 al complementului care provine din faza
fluida.

2. Activarea nonenzimatica

- Se datoreaza unei particularitati a lantului alfa care prezinta un buzunar hidrofob care realizeaza o
internalizare relativa a gruparii tiolesterice.
- Daatorita factorului ca buzunarul e hidrofob, dar are deschiderea relativ mare, cantitati mici sau foarte
mici de H2O pot patrunde -> H2O interactioneaza cu gruparea tiol esterica, o scindeaza nonenzimatic,
rezultând grupari SH si COOH (rupere nonenzimatica) -> apar modificari conformationale in buzunar,
care se transmit in amonte cu restul alfa (NH2 terminal)-> exteriorizarea unei secvente de aa capabili
sa ataseze un factor al complementului implicat doar in calea alterna, factor B -> prin atasarea B la
zimogenul C3 -> complex bimolecular -> declansarea caii alterne a complementului.
- Moleculele de apa patrund continuu/permanent si in cantitati mici la nivelul buzunarului->calea
alterna functioneaza in mod permanent si la nivel scazut.

C4
- Factor implicat strict in calea clasica a complementului
- Se afla in cantitati medii – 400-500mg/ml
- Heterodimer cu GM=200kDa
- Zimogenul de C4: alfa are 90 kDa, beta 80 kDa, gamma 30 kDa, toate asociate prin punti disulfurice si
unidirectionate.
o Alfa C4 seamana foarte mult cu alfa C3 (catre COOH terminal prezinta un buzunar hidrofob
care realizeaza o internalizare strica sau severa a unei grupari tiol esterice pentru ca
deschiderea buzunarului este extrem de mica astfel incat versantii moleculari vin aproape in
contact.
o Beta ar fi un fel de ax central al moleculei de C4 in jurul caruia se organizeaza celelalte 2 lanturi.
o Gamma prezinta, similar Beta C3, o secventa de aminoacizi cu functie receptoare pentru C2 si
are aceleasi particularitati cu al C3 (atat timp cat C4 este in stare de zimogen, aceasta secventa
este interiorizata)

- Activarea C4 se realieaza strict printr-un mecanism enzimatic (nu se realizeaza activarea prin
mecanism non enzimatic, doarece deschiderea buzunarului e extrem de mica si impiedica total
patrunderea moleculelor de apa). Enzima responsabila de activarea factorului C4 = C1s. C1s cliveaza
prin proteoliza limitata C4 scindand numai alfa spre NH2 terminal -> fragment mic C4a => ramane in
faza fluida.
- Restul de factor C4 (restul alfa plus beta plus gamma plus punte disulfurica) = C4b.
- C4b odata format, ca C3b, nu ramane in faza fluida/lichid interstitial si se ataseaza de membrana
celulelor non self

7
 - Depozitarea pe membranele non self e mediata de gruparea tiol esterica astfel ca urmare a clivarii alfa
apar modificari conformationale in sens ortodromic la nivelul alfa si care au rol in relaxarea pronuntata
a buzunarului -> se exteriorizeaza gruparea tiol esterica -> angajeaza legaturi cu grupari nucleofile din
mb nonself (gruparile NH2, OH)-> C4b.
- Atasarea C4b nu e considerata opsonizare (deoarece macrofagul sau celula fagocitara are receptor
doar pentru C3b, astfel depozitarea C4b nu ajuta la endocitare), dar apar modificari conformationale
de ansamblu care se transmit in alfa in sens antidromic, apoi beta, apoi gamma, conducând la
exteriorizarea secventei receptoare pentru C2, care acum e capabil sa ataseze C2 aflat in faza fluida.

C2
- enzima proteaza
- este fixata pe membrana non self prin intermediul C4b, astfel, C4b indeplineste rol de cofactor (Fixator
pe o membrana a unei enzime)
- fixat in acest fel, este transformata din inactiva in activa pe loc, in situ, de catre C1s.
- are un singur lant
- functioneaza doar in calea clasica
- intra in complexele enzimatice C3 convertaza si C5 convertaza

C5, C6, C7

- activeaza penultimul factor din calea clasica, factorul C8 – enzima

C8
- polimeraza
- polimerizeaza ultimul factor din calea clasica, C9.

C9
- se prezinta in lichdiul interstitial sub forma unor placute (e foarte lung si foldat)
- aceste placute sub influenta C8 si Ca se organizeaza in mici structuri tubuliforme si perforeaza
membrana pe care se activeaza complementul -> MAC->distructia particulei prin liza osmotica.

8
Etapele caii clasice
1. Generarea C3convertazei
2. Generarea C5convertazei
3. Generarea MAC

1. C3convertaza
o Schema de principiu

- Prin prezenta complexelor imune membranare rezulta asamblarea complexului activ C1q-C1r-C1s ->
C1s la rândul sau cliveaza in 2 etape distincte C4 si C2.
 C4a si C2a raman in faza fluida si
 C4bC2b e un complex bimolecular, numit C3convertaza caii clasice (partea enzimatica
C2b si cofactorul C4b)

o Schema de detaliu

- Prezenta pe membranele non self a unor complexe imune membranare constituite din antigeni
membranari de suprafata si Ac de tip IgG
- Ac tip IgG se afla in concentratii foarte mari in lichidele interstiale
- Apar modificari in lanturile grele H ale IgG cu exteriorizarea secventei de aa activatoare de
complement al Ac (domeniu CH2) -> rapid depistate de unitatea C1q al complementului -> apar
modificari conformationale in C1q care permit atasarea in succesiune a C1r si de ea a C1s -> complex
trimolecular atasat de membrana celulara.
- C1s cliveaza C4 -> C4a si C4b.
- C4b se depoziteaza pe membrana non self de jur împrejurul complexelor imune; in contact cu
membrana, C4b sufera modif conformationale, care se soldeaza cu cresterea pronuntata a afinitatii
pentru C2 si astfel C2 se fixeaza la C4b -> complex bimolecular C4bC2
- Prin aceasta atasare, C2 sufera modificari conformationale -> exteriorizarea unei mici secvente de aa
care este situs de actiune pentru C1s -> C2a, iar pe membrana raman atasati C2b prin intermediul C4b
-> complex bimolecular C4bC2b numit C3convertaza.

9
 2. C5convertaza
o Schema de principiu

- C3convertaza cliveaza C3 in C3a si C3b

- C3b se depoziteaza pe membranele nonself aleatoriu, astfel se pot depozita in contact cu C4bC2b->
complex trimolecular C4bC2bC3b=C5convertaza – parte enzimatica C2b care sufera modificari
conformationale secundare atasarii C3b si isi comuta specificitatea de substrat
- C3b se poate depozita si departe de C3convertaza realizand astfel opsonizarea

o Schema de detaliu

- Ne aflam pe aceeasi membrana non self si din etapa anterioara s-a constituit C3convertaza
- C3convertaza actioneaza asupra zimogenului C3 -> C3a functie de anafilatoxina si C3b care se
depoziteaza in cele 2 variante:
 Se ataseaza la C3convertaza rezultând complex trimolecular C4bC2bC3b =
C5convertaza cu parte enzimatica C2b, dar prin atasarea C3b la C2b, C2b
sufera modificari conformationale si isi comuta functia si va actiona asupra C5
 Se ataseaza pe membrana celulara moleculara langa molecula = opsonizare,
ce favorizeaza net fagocitarea celulei respective.

3. MAC
o Schema de principiu

Din etapele anterioare s-a format C5convertaza care actioneaza asupra C5, formând C5a ce ramane in faza
fluida si exercita functia de anafilatoxina si C5b de care se ataseaza C6 si C7 formand un complex molecular,
C5bC6C7 care activeaza C8 ce polimerizeaza C9 -> generarea MAC.

o Schema de detaliu

Pe membrana celulara din etapele anterioare s-a constituit C5convertaza=C4bC2bC3b, care cliveaza factorul
C5 in 2 etape:

 Fixare C5 la lantul beta C3b

 Enzima C2b cliveaza C5 in C5a si C5b, care contrar regulilor nu ramane atasat de
membrana si revine in faza fluida deoarece nu contine grupare tiol esterica. C5b
interactioneaza rapid cu C6 si C7 si formeaza un complex trimolecular C5bC6C7 in faza
fluida
- acest complex este animat de miscari browniene si apar coliziuni de alte celule si se fixeaza pe
membranele celulelor non self care nu sunt protejate de complement
- prin intermediul C7 care angajeaza legaturi cu diverse lipide ale membranelor celulare, complexul se
leaga de membrana
- se activeaza C8 care se ataseaza la complexul C5bC6C7  astfel se activeaza si el polimerizeaza placute
de C9 care in prezenta ionilor de Ca formeaza mici structuri tubuliforme care se insera in membrana
celulara pe care o perforeaza  patrundere masiva de Na si apa  liza osmotica a particulei

!!! Toate aceste evenimente pornesc de la o recunoastere imunologica specifica (recunoastere de catre Ac)

10
CALEA ALTERNA A COMPLEMENTULUI (CALEA PROPERDINEI)
Factorii implicati
 Factori specifici (activeaza strict aceasta cale)
- Factor B
- Factor D
- Factor P (properdina)
 Factori comuni
- Factori activatori
 C5 → C9 (MAC)
- Factori inhibitori
 Factorul H
 Factorul I

Factorul B

- Se afla intr-o concentratie medie 200 μg/ml

- Un singur lant polipeptidic
- Reprezinta omologul in calea alterna a factorului C2 din calea clasica
- 2 functii:
- Intra in componenta C3 convertazelor, reprezentand partea enzimatica a acestora (3 C3
convertaze: C3 convertaza - initiala, C3 convertaza - intermediara, C3 convertaza –
adevarata)
- Intra in componenta C5 convertazei

Factorul D

- se afla in concetratii extrem de mici 1-2 μg/ml

- este o enzima, functioneaza ca o proteaza aflata in stare activa in medii lichidiene
- totusi, acest factor, nu genereaza efecte defavorabile organismului, nu conduce la proteoliza aleatorie a
proteinelor cu care vine in contact, deoarece are o specificitate de substrat extrem de mare
- scindeaza numai factorul B, cu conditia ca factorul B sa fi intrat intr-o combinatie cu factorul C3

Factorul P

- se afla in concentratii mici sau extrem de mici

- in mod normal nu depaseste 20 μg/ml
- stabilizare a C3 convertazelor generate pe calea alterna

11
Dpdv functional calea alterna are ca particularitate faptul ca are un dublu nivel de functionalitate

 se autoactiveaza: functioneaza permanent cu intensitate mica toata viata

 se poate amplifica, ajungand la un nivel de functie comparabil cu cel al caii clasice doar atunci cand
in medii lichidiene exista membrane non-self

C.A. se autoactiveaza permanent => se datoreaza unei particularitati a factorului C3 care prezinta la nivelul
lantului α un buzunar hidrofob, care realizeaza o internalizare relativa a unei grupari tiol esterice. Moleculele
de apa pot patrunde lent in buzunar => scindarea gruparii tiol esterice nonenzimatic si formeaza grupari SH
si grupari COOH => creste afinitatea factorului C3 a factorului B care e fixat in amonte de buzunar.

Nu toate moleculele de C3 zimogen sunt hidratate, ci o cota extrem de mica, iar restul sunt nehidratate si
functioneaza si in CC si in CA.

Reactii implicate in calea alterna:

1. Nivelul bazal de functie, prin care CA functioneaza permanent
2. Nivelul amplificat

1. Nivelul bazal – Autostimularea CA

- are la baza reactia continua dintre zimogenul C3 si moleculele de apa
- moleculele de C3 hidratate capata afinitate foarte mare fata de factor B care e atasat de lantul α =>
complex C3(H2O)B
- Factorul B devine tinta atacului litic al factorului D care cliveaza factorul B in
- Ba (fragment mic)
- Bb care ramane atasat de complex => C3(H2O)Bb = C3 convertaza initiala

C3 convertaza initiala

1. Se constituie strict in faza fluida

2. Se formeaza in mod permanent pentru ca reactia C3 + H2O are loc in mod permanent la intensitate
mica
3. Activitate destul de slava dar isi face functia => clivarea C3 in C3a si C3b are loc in mod permanent =>
mol de C3a si C3b sunt permanent si in cantitati mici in lichidele interstitiale.

C3a – generat permanent – mai concentrate extravascular – exercita efect chemoattractant =>
marginatia leucocitara fiziologica. Leucocitele sunt dispuse in doua sectoare: distribuite in axul
vasului – compartiment central si distribuite catre peretii vasculari => atrase in mod continuu de C3a
generat in cantitati mici extravascular. Leucocitele se rostogolesc pe peretele vascular in contact cu
celulele endoteliale (rolling). Ele pot trece extrem de rapid extravascular cand exista focare
bacteriene.

C3b – nu ramane in faza fluida; poate sa vina in contact cu membranele self => depozitarea insa nu
are loc deoarece aceste membrane sunt protejate anti-complement; poate sa se depoziteze numai
pe membranele non self daca sunt prezente. => depozitarea conduce la opsonizarea acestor
membrane => favorizarea fagocitarii acestor particule. Depozitarea conduce la recunoasterea
imunologica nespecifica si are loc amplificarea exponentiala a CA.

12
 2. Amplificarea
- C3b depozitat capata afinitate crescuta pt factorul B (deci c3b functioneaza ca un cofactor)
- complexul C3bB (acum nu mai conteaza daca e hidratat) devine tinta atacului factorului D
=> clivarea factorului B cu eliberarea:
o Ba (fragmentul mic)
o Bb (fragmentul mare)
- Bb ramane atasat de complex => C3bBb = C3 convertaza intermediara.

C3 convertaza intermediara

1. se formeaza numai pe membrane non self

2. se constituie doar episodic
3. are o intensitate scazuta deoarece e destul de instabila

- este perfectata prin aditia a factorului P, care angajeaza legaturi atat cu C3b cat si cu Bb =>
solidarizeaza acest complex => complexul C3bBbP enzimatic activ si stabil care poarta denumirea de
C3 convertaza adevarata/ finala a CA.

C3 convertaza adevarata

1. se formeaza doar pe membrane non self

2. se constituie intr-un interval de timp scurt
3. e foarte activa, intensitate comparabila cu C3 convertaza caii clasice

- cliveaza intens factorul C3 => generarea unui cantitati mari de C3a (anafilatoxina) si C3b.
- Prin aceasta generare:
o Creste C3a => se genereaza proces inflamator acut care consta in:
- vasodilatatie locala,
- cresterea permeabilitatii vasculare,
- accentuarea procesului de marginatie leucocitara si trecerea prin diapedeza la
cote mari.
o Creste C3b => are tendinta de a se depozita pe membranele self, dar acest lucru nu e
posibil pentru ca ele rezista cantitatilor mari de C3b, astfel se vor depozita doar pe
membranele non-self => autoamplificare prin reluare a CA.

Prin amplificare masiva are loc epuizarea properdinei aflata local. In aceste conditii are loc blocarea
conversiei C3 convertazei intermediara in C3 convertaza adevarata => pe membrane se acumuleaza in
cantitati mari factorul C3b si C3 convertaza intermediara => molecule vin in contact => se constituie local
complexe C3bBbC3b enzimatic active numit C5 convertaza.

Partea enzimatia este Bb, care ca urmare a contactului cu noua molecula C3b sufera modificari
conformationale => isi comuta specificitatea de contact => actioneaza asupra C5 rezultand

- C5a anafilatoxina cu efect proinflamator

- C5b care urmeaza aceeasi pasi ca si in calea clasica (cale comuna) => MAC care se insera sub
forma de mici structure tubuliforme in membrane non-self => patrund cantitati mari de Na si
apa si => liza osmotica a particulei.

!!! Totul porneste de la o recunoastere imunologica nespecifica a membranelor non-self.

13
PROTECTIA ANTICOMPLEMENT A STRUCTURILOR SELF
- Se realizeaza printr-un set de receptori present doar pe membranele self care exercita 3 functii:

1. Impiedica atasearea de membranele self a factorilor complementului atasabil – factori care prezinta
grupari tiol esterice: C3 si C4.
2. Impiedica constituirea C3 convertazelor generate in CC si CA.
3. Impiedica generarea pe membranele self a complexului MAC

Receptori anti factori atasabili

1. MCP (cofactorul proteic membranar) = CD46

- Prima GP transmembranara cu distributie ubicuitara, cu exceptia eritrocitelor si a plachetelor.

- Segmental extramembranar foarte lung prezinta 2 secvente de AA cu functii receptoare. O secventa
pt factorul C3b si o secventa pt factorul C4b.
- C3b si C4b generate prin functia CC si CA in faza fluida initial se ataseaza la MCP in segmentul
extramb => impiedica contactul factorilor cu mb => la capatul NH2 terminal al C3b si C4b se fixeaza
factorul I.
- Factorul I este o proteaza care scindeaza total factorul C3b si C4b => indepartarea lor inainte de a
veni in contact cu membrane.

2. CR 1 (primul receptor pentru complement) = CD 35

- Present ubicuitar (exceptie: eritrocite si plachete)

- Fixeaza 4 factori: are secventa receptoriala pt C4b si C3b
- impiedica constituirea pe mb self a C3 convertazelor generate pe cele 2 cai => impiedica atasarea la
C4b a C2b, impiedica ataseara la C2b a factorului B => factorii vor fi distrusi de factorul I.

Receptori anti C3 convertazelor

1. DAF (factor de accelerare a disocierii) = CD 55
- GP transmb asociata diverselor fractiuni lipidice cu mobilitare f mare.
- Depisteaza si disociaza diverse C3 convertaze constituite pe mb.

Receptori anti MAC

1. CD59 = MIRL – liza reactiva membranara
- Present ubicuitar
- Impiedica activarea factorului C8 de catre complexul C5bC6C7

2. C8BP
- Fixeaza C8 impiedicandu-l sa activeze C9

Acesti receptori ai membranelor self au 2 functii:

1. Asigura o protectie a membranelor self fata de actiunea distructiva a complementului

2. Contribuie esential la recunoasterea imunologica nespecifica a structurilor non-self

14
15