CANCERUL COLORECTAL

Magnitudine epidemiologica
 CCR reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate, afectand 1 din 20 persoane in ariile cu un
standard socio-economic crescut
 Cea de a 3-a localizare maligna la barbati, si cea de a 2-a localizare maligna la femei (~9% din totalul
cancerelor diagnosticate)
 1.2 milioane noi cazuri si 608 700 decese/annual
 Romania, 2000: 9.4% din incidenta; 8.9% din decesele prin cancer
 Romania
o Mortalitate (2005):
 barbati: 15.6%
 femei: 9.1%
o Incidenta (2002):
 barbati: 22%
 femei: 14.4%
Factori de risc/protectori pentru CCR
Risc crescut Risc scazut

Varsta: >90% din CCR apar la >50 ani AINS/Aspirina

Istoric personal de CCR/adenoame Fructe si legume proaspete
Istoric familial de CCR/adenoame Activitatea fizica
Istoric famial de cancer ereditar (HNPCC) sau Consumul de lactate
polipoza adenomatoasa familiala (FAP)
Boli inflamatorii intestinale (RCUH sau boala
Crohn)
Obezitate, diabet zaharat, alcool, fumat, carne
rosie/procesata

Etiopatogenie
I. Factori de mediu
 macro- si micronutrimente cu rol predispozant (grasimi saturate, dieta hipercalorica) sau protector
(grasimi nesaturate, vegetale si fibre alimentare, calciu, vitamine antioxidante)
II. Factori genetici
 anomalii genetice mostenite interesand gene de susceptibilitate (formele genetice de CCR)
 anomalii genetice dobandite in procesul de carcinogeneza multistadiala (formele sporadice de
CCR)

FACTORI DE MEDIU
Macronutrimente
 Consumul crescut de carne si grasimi saturate (carne de vaca, porc, uleiul de porumb) predispune la
dezvoltarea CCR, indeosebi la nivelul colonului stang prin efectul proliferativ asupra epiteliului
colonic (40-50% vs 10-15%din ratia calorica)
 Dieta hipercalorica, obezitatea, sedentarismul – rol predispozant
 Consumul crescut de vegetale si fibre alimentare - materialul din plante rezistent la digestia
enzimatica in tractul digestiv superior, alcatuit dintr-o mixtura de compusi glucidici (celuloza,
hemiceluloza, pectine) si non-glucidici (lignina) : efect protector in carcinogeneza colorectala prin
agenti specifici (grupari alil-sulfid, antioxidanti) si proprietati fizico-chimice (↑ volum fecal, ↓ timp
tranzit, adsorb carcinogeni, ↓ pH-ul fecal)
Micronutrimente
 Suplimentele orale de calciu reduc efectul mitogen al sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care
le precipita sub forma de sapunuri de calciu
 Doza este importanta: 2g calciu elemental
 A, C, E si oligoelemente (seleniu - constituient alVitamina glutation-peroxidazei) sunt creditate cu
efect anti-neoplazic prin proprietatile antioxidante (Vit A: 30 000 UI/zi, Vit C: 1-4 g/zi, Vit E: 400
mg/zi)
Modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR (chemopreventia CCR)
 Rezultate echivoce in studiile umane
 Diete hipocalorice, hipolipidice (<25% din aportul caloric zilnic, cu cresterea aportului lipidelor
nesaturate), cresterea continutului de fibre alimentare (25 g/zi), fructe si legume prospete, suplimente
de calciu, seleniu si vitamine antioxidante
 Indicatii:
o subiectii cu risc crescut de CCR (forme ereditare/familiale de cancer, adenoame si cancere in
antecedente)
o toti subiectii interesati de modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR
FACTORI GENETICI
 CCR este o afectiune genetica, dar heterogena din punct de vedere genetic
 Anomaliile genetice ce duc la CCR permit clasificarea CCR in:
o CCR sporadic (izolat, non-ereditar): 80% din totalitatea CCR
 anomaliile genetice sunt dobandite in cursul vietii, sub actiunea factorilor de mediu
o CCR ereditar: 20% din totalitatea CCR
 anomaliile genetice sunt mostenite, in momentul conceptiei si intereseaza genele predispozante
 10-30% (in medie 15%) CCR familial
 1% polipoza adenomatoasa familiala (FAP)
 5% cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch)
Principii biologice ale carcinogenezei colorectale

Cele 2 tipuri de CCR au 2 cai patogenetice distincte de aparitie, ambele caracterizate prin instabilitate
genomica:
I. instabilitate cromozomiala (CCR sporadic, 80% din cazuri) : implica oncogene (k-ras, BRAF,
MYC etc) si gene tumoral-supresoare (gena APC, p53) implicate in proliferarea si moartea celulara
II. instabilitatea microsatelitilor (CCR ereditar, 20% din cazuri) : implica gene de stabilitate
(anti-mutatatoare) (hMSH 2, hMSH6, hMLH1, HPMS2), implicate in controlul si repararea mutatiilor
intamplatoare aparute in cursul replicarii
La acestea se adauga anomalii epigenetice (se refera la alterarea post-transcriptionala a expresiei unor
gene printr-o varietate de mecanisme, de ex. metilarea genelor). Mutatia activatoare in gena BRAF este un
exemplu de hipermetilare cu efect activator; explica CCR aparut din adenoma serrata
 1. Modelul carcinogenezei in CCR sporadic (carcinogeneza multistadiala ~ 10 ani)

 Anomaliile genetice asociate cu dezvoltarea CCR sporadic

o mutatii activatoare interesand protooncogenele (K ras)
o mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozitatii genelor de supresie tumorala
(antioncogene) (APC si p53)
2. Modelul carcinogenezei in CCR ereditar (carcinogeneza in 2 trepte ~ 2ani)
 Microsatelitii - secvente scurte si repetitive ADN (de peste 100 000 ori la nivelul unui genom)
caracterizate prin instabilitate crescuta la mutatii (hipermutabilitate)
 Modelul carcinogenezei in doua trepte:
o mutatii interesand genele antimutatoare sunt prezente la indivizii susceptibili din momentul
conceptiei, conferind colonocitului o instabilitate genomica intrinseca (microsateliti) (hMSH 2,
hMSH6, hMLH1, HPMS2)
o pe fondul acestei hipermutabilitati, evenimente genetice ulterioare determina aparitia fenotipului
malign
Cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) – sindrom Lynch
 Afectiune autozomal dominanta
 Cea mai frecventa forma de cancer ereditar
 Datorita fenotipului necaracteristic, prevalenta reala este estimata la 1:200 - 1:1000
 Genele de susceptibilitate: gene de stabilitate (anti-mutatoare): hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2
 Caracteristici fenotipice:
o CCR aparute la varsta tanara (<45 ani)
o localizare prox (70% proximal de flexura splenica)
o CCR multiple in 35% (sincrone, metacrone)
o forme histologic agresive (mucinoase, nediferentiate)
o secventa adenom-carcinom accelerata (2-3 ani)
 o asocierea a variate localizari maligne extracolonice (endometru, ovar, uroteliu, stomac)
Criterii Amsterdam pentru diagnosticul HNPP
 Minimum 3 rude cu CCR sau cancere Lynch-asociate
 Una dintre acestea ruda de gradul I cu celelalte doua
 Minimum 2 generatii succesive afectate
 Cel putin una dintre tumori diagnosticata la varsta tanara (< 50 ani)
 Fenotip polipozic (FAP) absent
 Adenocarcinomul confirmat prin examen histopatologic

Polipoza adenomatoasa familiala

 Afectiune autosomal dominanta caracterizata prin dezvoltarea progresiva a sute/mii de polipi
adenomatosi colonici (in medie, 1 000-5 000) care inexorabil degenereaza malign in absenta
tratamentului profilactic optim programat (risc cumulativ de malignizare 100% in cursul vietii, 80%
pana la 40 de ani)
 Afectiune monogenica (gena APC 5q 21-22)
 Afectiunea reprezinta aproximativ 1% din toate formele de CCR
 Fenotip colonic caracteristic, cu/fara modificari extracolonice caracteristice

Cancerul colorectal familial

 Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, fara a respecta un model mendelian, precum in
FAP/HNPCC
 Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu
populatia generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost diagnosticata sub 60 de ani
Aspecte macroscopice
 Peste 96% se dezvolta din adenoame colorectale preexistente
 4 aspecte macroscopice clasice:
o polipoid sau exofitic
o vegetant
o infiltrativ-ulcerat
o stenozant
 la care se adauga aspectele “plate” (bed flower) caracteristice CCR in IBD
Aspecte microscopice
 Majoritatea CCR (>95%) sunt adenocarcinoame
 aspecte microscopice:
o adenocarcinom bine, moderat, slab diferentiat si nediferentiat
o adenocarcinom mucinos “in inel cu pecete” si coloid
o carcinom schiros (reactie desmoplastica importanta)
Distributia tumorilor colorectale
Topografie Procent din totalitatea CCR

Cec 16%
Colon ascendent 7%
Flexura hepatica 3%
Colon transvers 6%
Flexura splenica 2%
Colon descendent 3%
Sigmoid 31%
Rect 31%

Stadializarea TNM a CCR

Stadiu Clasificarea TNM

0 Tis N0 M0
I T1 sau T2 N0 M0
II T3 sau T4 N0 M0
III Oricare T N1-N2 M0
IV Oricare T Oricare N M1

 Este sistemul de stadializare simplificat TNM

 T: Tis = carcinom in situ; T1 = tumora invadeaza submucoasa; T2 = tumora invadeaza musculara
propria; T3 = tumora invadeaza subseroasa; T4 = tumora invadeaza intreg peretele pana la peritoneul
visceral sau invadeaza direct structuri invecinate
 N (minimum 12 ganglioni trebuie inclusi in rezectie): N0 = fara metastaze ganglionare loco-regionale;
N1 = metastaze in 1-3 ganglioni loco-regionalí; N2 = metastaze in ≥4 ganglioni loco-regionali
  M: M0 = fara metastaze la distanta; M1 = prezenta metastazelor la distanta
Manifestari clinice
 Simptome colonice/intestinale: tulburari de tranzit, dureri pe traiectul colonic, HDI
 Simptome colonice sugerand o localizare colonica specifica
T. colon drept: diaree, sdr anemic (feripriv), masa tumorala palpabila,
T. colon stang: constipatie, crampe abdominale sugerand sindrom subocluziv, HDI, tenesme rectale
 Simptome constitutionale: astenie, adinamie, fatigabilitate, vertij, cefalee, scadere ponderala, anorexie,
febra
 Simptome datorate sindroamelor paraneoplazice si interesarii altor organe (metastazarii)
!!! Persoanele > 50 ani care prezinta tulburari de tranzit recent instalate, HDI sau anemie feripriva
trebuie investigate pentru suspiciune de CCR
Diagnosticul CCR
 La persoanele simptomatice (manifestari clinice evocatoare)
o inspectia si tuseul rectal
o sigmoidoscopia flexibila (primii 60 cm)
o colonoscopia (acuratete 97%) - permite dg histopatologic si indepartarea adenoamelor
colorectale
o irigografia cu dublu contrast (sensibilitate 83%) - sensibilitate limitata in segmentele distale
 La pacientii asimptomatici : screening si supraveghere investigatiile efectuate în scopul detectiei
cancerului colorectal si leziunilor premaligne (adenoame) la persoanele asimptomatice cu risc standard
sau cu risc crescut).
o cu risc standard (scazut)
o cu risc crescut
Teste de screening pentru CCR
Acceptabilitate Test

Teste de screening larg Annual: Test pentru hemoragii oculte fecale (FOBT)
acceptate
- guaiac-bazate : detecteaza activitatea peroxidazica a hemoglobinei
- imunochimic (detecteaza hemoglobina umana, motiv pentru care
restrictiile dietetice nu sunt necesare)
La 5 ani: sigmoidoscopie
La 10 ani: colonoscopie
Teste de screening care nu La 5 ani: Colonoscopie virtuala CT
sunt larg acceptate in
practica
Interval:? Test fecal ADN: detecteaza mutatiile fecale asociate cu CCR
La 5 ani: irigografie

Populatia asimptomatica cu risc standard

 Colonoscopia, efectuata la 10 ani interval incepand cu varsta de 50 de ani!
 Din motive complexe (financiare, disponibilitatea colonoscopiei, etc), in numeroase tari, screeningul
colonoscopic al populatiei asimptomatice cu risc standard nu poate fi efectuat.
Populatia asimptomatica cu risc crescut: FAP si HNPCC
 În familiile cu FAP, copiii începând cu vârsta de 10-12 ani, sunt supusi unei sigmoidoscopii la fiecare 1-
2 ani
 Detectia polipilor colonici constituie o indicatie pentru procto-colectomia profilactică, datorită riscului
de malignizare de aproximativ 100% al acestor polipi.

 În familiile cu HNPCC, examinarea trebuie să înceapă de la vârsta de 20-25 de ani sau cu 10 ani mai
devreme decât cel mai precoce cancer diagnosticat în familia respectivă. Examinarea colonoscopică se
efectuează la 2 ani interval până la 40 de ani, iar apoi annual

Populatia asimptomatica cu risc crescut: CCR familial

 Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC) sunt urmăriti colonoscopic la 10 ani interval
începând cu vârsta de 40 de ani (în cazul în care o singură rudă de gradul I a fost diagnosticată cu cancer
colorectal, la peste 60 de ani) si la 5 ani interval începând cu 40 de ani (dacă cancerul colorectal a fost
diagnosticat sub 60 de ani sau există 2 rude de gradul I cu cancer colorectal în antecedente, indiferent de
vârstă)
Supravegherea
Notiunea de supraveghere se referă la evaluarea periodică a pacientilor cu afectiuni recunoscute a se asocia cu
riscul crescut pentru cancer colorectal (pacientii cu istoric personal de cancer colorectal, pacientii cu istoric
personal de adenoame colorectale) si pacientii cu RCUH / b. Crohn
Supravegherea acestor grupe de pacienti cuprinde:
- examinarea intregului colon pentru riscul cancerelor (3-5%) sau polipilor (30-50%)
sincroni la pacientii cu cancer colorectal curabil/polipi colorectali
- urmarirea la 1, 3 si 5 ani dupa rezectia unui cancer colorectal curabil
- urmarirea la 3 si 5 ani a pacientilor cu polipi excizati endoscopic sau chirurgical
- IBD: colonoscopie annual/la 2 ani cu biopsii din 10/10 cm - leziune detectata=displazia
Prognostic
 Supravietuirea la 5 ani pentru stadiile I, II, III, si IV este de 100%, 68%, 44% si 2%, respectiv
 Clasificarea TNM este utilizata pentru
o stadializare
o aprecierea prognosticului
o decizia terapeutica
Tratament  CCR rezecabil ( ~80%)
Interventia chirurgicala reprezinta singurul tratament curativ in CCR daca nu exista metastaze la distanta (M).
In cazuri selectionate, interventia chirurgicala poate indeparta metastaze izolate hepatice sau pulmonare.

Tratamentul chirurgical in cancerul colonic

 Rezectia chirurgicala este recomandata in cazul pacientilor fara metastaze (stadiile I – III)
 Proceduri:
o Hemicolectomia dreapta: T cec, colon ascendent, flexura hepatica
o Hemicolectomia dreapta extinsa: T colon transvers proximal, mediu si distal (pana la unghiul
splenic)
o Colectomie transvers: T colon transvers mediu
o Hemicolectomie stanga: T unghi splenic, descendent, sigmoid proximal
o Sigmoidectomie: T colon sigmoid
o Colectomie totala si subtotala: tumori sincrone de colon drept si stang

Urmarire postoperatorie: CEA, US/CT, colonoscopie

Tratamentul adjuvant (post-chirurgical) in cancerul colonic
 Tratamentul citostatic (chimioterapia) este indicat in stadiile III si IV
 Tratamentul citostatic nu este indicat in stadiul II (absenta metastazelor ganglionare) cu exceptia:
o T4
o ADK slab diferentiat
o Invazie limfo-vasculara
o Invazie perineurala
o Ocluzie sau perforatie
o Daca in piesa de rezectie au fost inclusi mai putin de 12 ganglioni
o Margini pozitive ale piesei de rezectie
Tratamentul chirurgical in cancerul rectal
 Excizia transanala pentru cancere rectale mici, fara adenopatii
 Rezectia anterioara cu anastomoza colorectala pentru cancerul de rect superior si mediu
 Rezectie abdomino-peritoneala cu colostoma permanenta pentru cancerul de rect inferior (atunci
cand sfincterul anal nu poate fi salvat)
 Chimioterapie si radioterapie preoperatorie pentru cancerele ≥T3 sau N1-N2
 Chimioterapie postoperatorie pentru stadiile II sau III
Tratament  CCR nerezecabil (metastatic, TNM IV)
 Rezectia chirurgicala a metastazelor
 Chimioterapie sistemica paliativa (5FU, calciu folinat)
 Chimioterapie intraarteriala (5FURD)
 Imunoterapie