Ci

Ciroza biliară
bili ă primitivă
i iti ă
GHID DE DIAGNOSTIC Ş
ŞI TRATAMENT

R. Constantinescu, C. Stanciu
z afecţiune
ţ hepatică
p autoimună;;
z femei de vârstă mijlocie;
z distrucţie granulomatoasă a ductelor
biliare interlobulare (căile biliare mari
nu sunt afectate);
z consecinţe: ductopenie, colestază
progresivă;
z majoritatea
j cazurilor (60%)
( ) sunt
diagnosticate înainte de a deveni
p
simptomatice; ;
z ciroză?
EPIDEMIOLOGIE

z femei/bărbaţi = 9/1;
z prevalenţă
ă variabilă
i i ă de la o zonăă
geografică la alta:
de la 10-12 cazuri/milion de locuitori
la 100
100-150
150 cazuri/milion de locuitori
ETIOLOGIE

Factori implicaţi:
zggenetici ((HLA GRW8,, DR3,, DR4); );
z infecţioşi (bacterii, virusuri, fungi,
protozoare);
z endocrini (h. estroprogestativi);
z nutriţionali (deficit de vitamina A);
z toxici ((chimici,, medicamentoşi);
ş );
z de mediu.
PATOGENIE

Mecanism autoimun − argumente:

z Ac înalt specifici (AMA);

z răspuns
p intens umoral şi
ş celular la
antigenele intracitoplasmatice;
z implicarea limfocitelor T în distrucţiile
biliare ductale;
z asocierea
i cu alte
lt afecţiuni
f ţi i autoimune.
t i
MANIFESTĂRI CLINICE
1) Pruritul − domină tabloul clinic −
caracter invalidant → transplant hepatic!
2) Icterul − după luni/ani
3) Astenia − 70% din cazuri, ≠ severitatea
4)) HTP − ascita,, VE,, splenomegalia
p g apar
p în
stadiile avansate (HDS inaugurale rare)
5) Osteoporoza
6) Deficitul de vitamine liposolubile
7) Xantoamele
8) Infecţiile tractului urinar
9) Malignitatea − HCC în aceeaşi proporţie
cancer de sân (?)
Af i i asociate
Afecţiuni i
Af ţi
Afecţiunea I id ţ (%)
Incidenţa
Sindrom Sjögren 70-90
Acidoză tubulară renală 50-60
Artrită reumatoidă 15-20
Sclerodermie 15-20
Tiroidită autoimună 15-20
Fenomen Raynaud 10-15
Litiază biliară 30
Sindrom CREST 7
Li h plan
Lichen l 5
Cancer de sân risc crescut de 4 ori (?)
DIAGNOSTIC
1 Explorări biochimice:
1.

z FA↑ (2-6×) + GGT↑

z ± bilirubina
bili bi conjugată
j tă
z TGP = N/↑
z colesterolul ↑↑ (fără ATS?)
DIAGNOSTIC
2 Explorări imagistice:
2.

z Echo, CT, RMN → dg. diferenţial

z ERCP → căi biliare extra
extra- şi intrahepatice
normale (exclude colangita sclerozantă
primitivă) rezervată cazurilor cu titru
primitivă),
AMA < 1:40
DIAGNOSTIC
3 Explorări imunologice:
3.

z AMA = criteriul major

ibilit t > 95%
z sensibilitate
z titrurile < 1:40 nu sunt specifice (pot
dispărea la retestare)
z ANA şşi ASMA prezenţi
p ţ la 1/3 din cazuri
z imunelectroforeza: IgM = ↑, IgA = N/↓
DIAGNOSTIC
4 Biopsia hepatică:
4.

z număr suficient de spaţii porte

z nu este
t necesarăă în d AMA > 1:40
î caz de 1 40
şi semne clinice şi biochimice tipice
Infiltrare cu limfocite şi
canal biliar distrus (săgeată)

Canal biliar distrus – celule

destrămate într-unul dintre
cadrane (săgeată) –
conţinutul
ţ biliar poate
p
difuza din lumen în ţesutul
periductular, determinând
deteriorarea chimică a
acestuia.
DIAGNOSTIC
4 Biopsia hepatică:
4.
‰ Stadiul 1 – inflamaţie
ţ pportală cu distrucţie
ţ
granulomatoasă a canaliculelor biliare
septale şi interlobulare
‰ Stadiul 2 – inflamaţie periportală şi
proliferare a canaliculelor biliare cu
p
distrucţia lumenului şi ductopenie
‰ Stadiul 3 – fibroză septală şi bridging
necrosis
‰ Stadiul 4 - ciroză
 DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

1) Hepatitele virale − markeri virali

2) HAI − markeri
k i serologici
l i i (ANA,
(ANA ASMA,
ASMA LKM1)
3) Hemocromatoza − feritină, saturaţia transferinei,
PBH
4) B. Wilson − cupremie, cuprurie, ceruloplasmină
5) Deficitul de α1-antitripsină − dozare serică, PBH
6) Hepatitele medicamentoase
7) Colangita sclerozantă primitivă − ERCP
8) Ciroza biliară secundară − explorări imagistice
 ↑ FA

confirmarea originii hepatice

↑ GGT
↑ bilirubină
↑ colesterol

colestază intra/extrahepatică?

ecografie

căi biliare dilatate căi biliare normale

(CBP iinfirmată)
fi ă)

Excluderea altor etiologii Confirmarea CBP

AMA (−) AMA (+)

ANA (+) (≥ 1:40)

stadializare
histologică

altă etiologie? ± biopsie

(PBH ± ERCP) hepatică

Adaptat după Heathcote, EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31:1005
 recomandări bazate pe trialuri controlate randomizate ale
Nivel I căror rezultate implică un număr suficient de cazuri pentru
a fi statistic semnificative
recomandări bazate pe metaanalize, sudii analitice caz-
Nivel II
control sau cel puţin un trial extins cu sau fără randomizare
recomandări
dă i bazate
b t pe studii
t dii descriptive
d i ti sau pe experienţa
i ţ
Nivel III
clinică ori rapoartele comitetelor de experţi
Nivel IV recomandări negradate

Gradarea recomandărilor practice pe nivele de evidenţă ştiinţifică

(după American Association for the Study of Liver Diseases)

A îmbunătăţirea supravieţuirii

B creşterea acurateţii diagnosticului

C îmbunătăţirea calităţii vieţii

D ameliorarea semnificativă a parametrilor funcţionali

E scăderea costurilor

Beneficiile aplicării recomandărilor ghidului

(după American Association for the Study of Liver Diseases)
RECOMANDĂRI
1) Diagnosticul de CBP este facil la pacienţii cu titrul
AMA > 1:40 şşi sindrom biochimic de colestază
fără altă explicaţie, dar PBH poate fi utilă pentru
confirmare (III B).
2) Dozarea
D tit
titrului
l i AMA este t necesară ă la
l ttoţiţi
pacienţii cu sindrom biochimic de colestază şi
aspect
p ecografic
g normal al căilor biliare ((III B).)
3) Bolnavii cu titru AMA > 1:40 şi nivel seric normal
al fosfatazei alcaline necesită urmărire clinică şi
retestare
t t biochimică
bi hi i ă anuală lă (III B).
B)
4) În cazurile incerte, cu sindrom biochimic de
colestază şi aspect ecografic normal al căilor
biliare, dar cu titru AMA negativ sau mai mic de
1:40, se va completa protocolul investigaţional cu
i
imunelectroforeza,
l t f tit
titrurile
il ANA şii ASMA
ASMA, precum
şi cu biopsia hepatică (III B).
TRATMENT
1 Tratamentul igieno-dietetic:
1. igieno dietetic:

z La bolnavii asimptomatici se recomandă

evitarea alimentelor bogate în grăsimi
(amplifică pruritul) şi excluderea celor cu
conţinut mare de cupru (fasole
(fasole, nuci).
nuci)
z În stadiile avansate – măsuri similare
celor
l aplicate
li cirozelor
i l ded alte
l etiologii.
i l ii
 TRATMENT
22. Tratamentul medicamentos:
ACIDUL URSODEOXICOLIC
z creşte transportul acizilor biliari la nivelul
hepatocitelor şi canaliculelor biliare
z reduce retenţia hepatocitară de acizi biliari
z inhibă absorbţia intestinală a acizilor biliari
z scade vâscozitatea bilei
z efect
f t citoprotector
it t t asupra membranei b i hepatocitare
h t it
z rol imunomodulator
z inhibă apoptoza şi disfuncţia mitocondrială
z doza: 13-15 mg/kgcorp/zi (1-2 prize)
 TRATMENT

ACIDUL URSODEOXICOLIC
z scădere semnificativă a markerilor colestazei
z scăderea colesterolului
z efecte variabile asupra pruritului
z efect
f t nesemnificativ
ifi ti asupra asteniei
t i i şii osteoporozei
t i
z toleranţă clinică excelentă
z efecte secundare rare: diaree (2%), căderea părului,
creştere în greutate
z spectrul necesităţii de transplant hepatic rămâne
prezent
RECOMANDĂRI

Tratamentul cu acid ursodeoxicolic este

indicat la pacienţii cu CBP în doze de
13-15 mg/kgc/zi în administrare zilnică
unică sau divizată în două prize; în cazul
asocierii concomitente a colestiraminei,
administrarea acesteia va trebui să o
preceadă cu cel puţin 4h pe cea a
acidului ursodeoxicolic (I A, D, E).
TRATMENT
Terapia
p imunosupresoare
p
z justificată de caracterul autoimun al bolii
z nu şi-a
şi a probat eficacitatea
eficacitatea, efecte secundare:
z Azatioprina 1-2 mg/kgc/zi (citopenii)
z Ciclosporina 10 mg/kgc/zi (HTA
(HTA, deteriorare renală)
z Metotrexatul 0,25 mg/kgc/săptămână (6 ani!) →
ameliorarea simptomatologiei
p g şşi a markerilor
biochimici, dar toxicitate chiar la dozele minime
Corticoterapia
z Prednisolon, Budesonid
z unele efecte benefice asupra markerilor colestazei
z deteriorarea parametrilor osteodensitometrici !
TRATMENT

TRANSPLANTUL HEPATIC
z CBP = a 2-a indicaţie ca frecvenţă după cirozele
posthepatitice
z recurenţă (15% la 3 ani, 30% la 10 ani) la
nivelul alogrefei, dar progresie foarte lentă
z supravieţuire 92% la un an şi 85% la 5 ani
z absenţa oricărui semn de boală hepatică deşi
z AMA nu dispar
RECOMANDĂRI

Transplantul hepatic este indicat la bolnavii

cu insuficienţă hepatică (II A,
A C,
C D),
D) dar se
poate recomanda şi la pacienţii cu prurit
rebel la tratament (IV C),
C) precum şi la cei cu
osteoporoză severă (IV C).
 TRATMENT
33. Tratamentul complicaţiilor:
PRURITUL
z Colestiramina 4-24 g/zi = baza terapiei
z efect secundar − constipaţia
z reduce nivelele plasmatice ale altor droguri
z deficit
d fi it de
d acid f li → asociere
id folic i 10 mg/zi
/ i
z Rifampicina 150 mg × 2-3/zi – efecte după 1 lună
z antagoniştii opioizi: Nalmefen, Naloxonă (i.v.),
Naltrexonă (combate pruritul, astenia şi depresia)
z plasmafereza, expunerea la ultraviolete
z TRANSPLANTUL HEPATIC
 RECOMANDĂRI

1) Medicaţia de primă intenţie este colestiramina (III C).

2) În caz de eşec sau intoleranţă la colestiramină va fi
folosită rifampicina ca medicaţie de linia a doua (III C).
3) Antagoniştii
tago şt opioizi
op o pot fi încercaţi
ce caţ în ca
cazurile
u e rezistente
e ste te
la medicaţia de linia întâi şi a doua (III C).
4) La bolnavii cu prurit invalidant care nu poate fi controlat
medicamentos
di t se iindică
di ă transplantul
t l t l hepatic
h ti (IV)
(IV).
TRATMENT
USCĂCIUNEA MUCOASELOR
z Xeroftalmia contraindică lentilele de contact
z Xerostomia – igienă orală atentă, controale
stomatologice
g frecvente ppentru pprevenirea cariilor
z Disfagia – favorizarea deglutiţiei → lichide
abundente în cursul meselor,, menţinerea
ţ ppoziţiei
ţ
ortostatice după administrarea medicamentelor
orale, măsuri anti-reflux
z Dispareunia – geluri lubrefiante, crème cu
estrogeni postmenopauză
RECOMANDĂRI

1) Toţi bolnavii cu CBP trebuie chestionaţi cu

privire la eventualitatea tulburărilor
mucoaselor deoarece acestea pot trece
neobservate (III C).
C)
2) În cazul prezenţei simptomelor, acestea
trebuie combătute prompt (III C).
C)
TRATMENT
SINDROMUL RAYNAUD
z evitarea fumatului şi a expunerii la frig a mâinilor şi
picioarelor
z tratamentul cu blocanţi calcici poate ameliora
simptomele,
p , dar există risc de agravare
g a disfagiei
g

HIPERTENSIUNEA PORTALĂ
z bolnavii cu CBP pot dezvolta HTP presinusoidală
înaintea apariţiei cirozei
z tratamentul nu diferă faţă de alte etiologii
z eficienţa betablocantelor nu a fost dovedită
z eşecul măsurilor terapeutice poate conduce la
indicaţia de TIPS
RECOMANDĂRI

1) Bolnavii cu CBP trebuie investigaţi

endoscopic pentru depistarea prezenţei
varicelor esofagiene în momentul
diagnosticului precum şi ulterior
diagnosticului, ulterior, la
fiecare trei ani, până în momentul
obiectivării lor ((III B,, C).
)
2) În cazul diagnosticării varicelor
esofagiene,
g , vor fi luate măsurile
standard de profilaxie a hemoragiei
digestive superioare prin efracţie
variceală.
TRATMENT
OSTEOPOROZA
z complicaţie
p ţ frecventă
z evoluează adesea subclinic → osteodensitometrie
z ν↓ la femeile cu CBP care au urmat terapie
hormonală substitutivă postmenopauză
z suplimentelor de calciu (1,2
(1 2-11,5
5 g/zi) sub monito
monito-
rizarea calciuriei (< 200 mg/24h) şi a calcemiei
z vitamina D (600
(600-800
800 UI/zi sau 25.000
25 000-3030.000
000
UI/săptămână în cazurile severe)
z osteoporoza severă constituie indicaţie de
transplant!
RECOMANDĂRI

1) Toţi bolnavii cu CBP trebuie investigaţi

osteodensitometric în momentul diagnosticu-
diagnosticu
lui, precum şi ulterior, la fiecare 2 ani (III C).
2) Medicul trebuie să insiste asupra importanţei
stilului de viaţă (renunţarea la fumat, exerciţii
fizice regulate)
g ) şşi a suplimentelor
p alimentare
de calciu şi vitamina D (III C).
3)) Terapia
p hormonală substitutivă în
administrare locală este recomandată
femeilor cu CBP după menopauză (III C).
TRATMENT
DEFICITUL VIT. LIPOSOLUBILE
z Vit. K ((s.c.)) 10 mg/lună
g – pprevine coagulopatia
g p
prin carenţă
z Steatoreea se corectează p
parţial
ţ prin
p restricţiaţ de
grăsimi animale şi aport de trigliceride cu lanţ
mediu şi enzime pancreatice
z Administrare de vit. A în caz de hemeralopie
z Administrare de vit. E în caz de neuropatie
p
RECOMANDĂRI

Deficitul de vitamine liposolubile impune

terapie de substituţie.
substituţie La pacienţii cu
hiperbilirubinemie este preferabilă
administrarea formelor hidrosolubile ale
vitaminelor liposolubile (III C).
TRATMENT
DISFUNCŢIA TIROIDIANĂ
z apare
p la 15-25% dintre bolnavi
z precede adesea sindromul clinic de colestază

RECOMANDĂRI
Testarea nivelului TSH trebuie efectuată
la toţi bolnavii cu CBP în momentul
diagnosticului şi ulterior, periodic (III C).
1. Medicul de familie
ƒ are în evidenţă pacienţii diagnosticaţi cu ciroză biliară primitivă;
ƒ monitorizează markerii biochimici de colestază (controale periodice);
ƒ asigură consilierea (inclusiv psihologică) a pacienţilor cu simptome trenante
supărătoare (prurit, uscăciunea mucoaselor) şi aplică măsurile igieno-dietetice
specifice.
2. Spitalul sau ambulatorul rural/orăşenesc
ƒ efectuează explorarea ecografică a pacienţilor cu icter ± prurit pentru
excluderea unei colestaze de origine
g extrahepatică;
p ;
ƒ iniţiază tratamentul complicaţiilor hipertensiunii portale: diuretice,
detensionante portale, paracenteză evacuatorie în cazul ascitei sub tensiune,
măsuri de prevenire şi combatere a encefalopatiei hepatoportale, expandare
volemică în cazul sindromului hepatorenal;
ƒ îndrumă bolnavii cu complicaţii majore către spitalul judeţean.
3. Spitalul judeţean
ƒ efectuează explorarea ecografică a pacienţilor cu icter ± prurit pentru
excluderea unei colestaze de origine extrahepatică;
ƒ efectuează endoscopia digestivă superioară în cazul hemoragiei digestive
superioare
i prin
i efracţie
f i variceală
i l şii iniţiază
i ii măsurile
il de
d hemostază
h endoscopică
d i
sau/şi mecanică sau farmacologică;
ƒ efectuează analize în urgenţă;
ƒ aplică
li ă măsurile
ă il terapeutice
t ti complexe
l ale
l complicaţiilor
li ţiil hipertensiunii
hi t i ii portale;t l
ƒ îndrumă bolnavii cu diagnostic incert către spitalul regional sau centrul
universitar.
4. Spitalul regional şi centrul universitar
ƒ stabileşte
bil diagnosticul
di i l etiologic
i l i prin
i mijloace
ijl imagistice
i i i (inclusiv
(i l i CT,C RMN
sau ERCP atunci când acestea sunt necesare diagnosticului diferenţial),
imunologice, eventual morfopatologice (efectuarea puncţiei biopsie hepatică);
ƒ efectuează
f t ă analizele
li l şii testele
t t l complementare
l t pentrut depistarea
d it complicaţiilor
li ţiil
şi afecţiunilor conexe: osteoporoză, tiroidită autoimună, conectivite;
ƒ stabileşte indicaţia de tratament patogenic, tipul medicaţiei, dozele şi posologia,
precum şi tratamentul simptomatic asociat (colestiramină,
(colestiramină rifampicină
rifampicină, opioizi);
ƒ iniţiază măsuri terapeutice complexe în cazul complicaţiilor hipertensiunii
portale: hemostază endoscopică/mecanică/farmacologică a hemoragiei
digestive superioare prin efracţie variceală;
ƒ stabileşte indicaţia de TIPS sau transplant hepatic.

5. Centrele superspecializate
ƒ efectuează măsurile terapeutice de înaltă performanţă: TIPS, transplant hepatic.