HEPATITELE CRONICE

Definitie
 grup heterogen de afecţiuni cu o varietate de:
etiologii, patogeneză, activitate, stadiu de evoluţie
un tablou histologic asemănător constituit din infiltrate limfo-plasmocitare cu grade diferite de necroză
hepatocitară focală, periportală, zonală, confluentă cu sau fără fibroză,
evoluție de cel puţin 6 luni
 reacţie inflamatorie cronică (>6 luni) a ficatului care poate evolua atât spre vindecare vicioasă
(fibroză) cât şi spre ciroză hepatică.

Clasificare
I. Etiologie:
Virale (B;C;D);
Toxică (alcool, medicamente, produse chimice);
Autoimună ;
Metabolice (Wilson, hemocromatoză, deficit de alfa 1-antitripsina, a-betalipoproteinemia,
steatohepatita etc);
Criptogenetice.

II. Activitate necroinflamatorie

Scor HAI (grad) (histologic activity index), Knodell-Ishak-
- minimă-scor 1-3;-
- uşoară-scor 4-8-
- moderată-scor 9-12-
- severă-scor 13-18.

III. Stadiu fibroză

0 (absentă),
1 (uşoară),
2 (moderată),
3 (severă, punţi),
4 (ciroza)

Clasificarea tradiţională - histologic

a) Hepatită minimă;
b) Hepatită cronică persistentă
1) Hepatită cronică lobulară
2) Hepatită cronică septală
c) Hepatită cronică activă
A. Cu evoluţie moderată
B. Cu evoluţie severă.
HC persistenta
 Histologic
infiltrat inflamator în spaţiul port;
membrana limitantă este integră, fibroza este absentă sau minimă
 Clinic
Asimptomatic/simptome minime (astenie, anorexie, greaţă),
Examen fizic – normal / hepatomegalie moderată

 AT- normal / uşor crescut.

 Evoluţia bolii spre ciroză
puţin probabilă

Hepatită cronică lobulară

 HCP+ zone de inflamaţie şi necroză în lobul HAI
componentă lobulară. activitate uşoară sau moderată
 Tabloul clinic şi biochimic asemănător  Stadiu 0/1 (fibroză absentă sau minimă)
 Pusee de activitate  Evoluție - similară
creştere bruscă a transaminazelor
agravare tranzitorie a histologiei.

Hepatita cronică activă (HCA)

 Proces evolutiv
Necroză hepatică, portală/ periportală continuă,
Infiltrat inflamator în spaţiu port, cu extensie în lobul;
Distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului, erodarea membranei limitante - piece-meal
necrosis
Septuri fibroase care pornesc din spaţiu port spre lobul, izolând insule de parenchim;
Aspecte regenerative cu hepatocite în rozete şi pseudolobuli; bridging–necrosis
Fibroză

 Tablou clinic
şters,
astenie,  Evoluţie
frecvent spre ciroză
uneori semne de hipertensiune portală,
stigmate cutanate,
transaminaze mari
hiperbilirubinemie.
Evoluţia naturală şi prognosticul
 Etiologie,
 Gradul de activitate
- În particular necroza hepatocitară,
 Tratament etiologic,
 Vârste extreme
 Evoluție naturală
- Ciroză (2% pe an),
- Frecvenţă de 15-20% la 5 ani de evoluţie.

Diagnosticul afecţiunilor hepatice

 Anamneza şi examenul clinic
 Date de laborator
 Investigaţii imagistice
 Evaluarea fibrozei

Investigaţii paraclinice
1. Afectare hepatică
- Explorări funcţional-biochimice
2. Stabilirea etiologiei
3. Stadializare
- Evaluarea fibrozei hepatice
1. Investigații
 Sindromul de hepatocitoliză
 Sindromul hepatopriv
 Sindromul bilio-excretor
 Sindromul inflamator

Investigații - Sindrom hepatocitoliză

 GPT (ALAT)  ALAT, ASAT crescute de câteva ori
 GOT (ASAT)  În general 2-3 xN
 LDH  Exista si hepatite cronice cu
transaminaze cvasinormale.
 Fe seric
 Ornitin-carbamil-transferaza

 ASAT (TGO/GOT)
cord, ficat, rinichi, muschi scheletici
VN: 8-20U/l;
 in HA, IMA, traume musculare, pancreatite, intoxicatii cu eritromicina, opiacee

 ALAT (TGP/GPT)
ficat, miocard, muschi (ficat >miocard);
VN: 8-20U/l
 afectare hepatica

 HVA
ALAT: 10-20xN (poate atinge nivele de peste 1000U/l)

 HC
2-3xN (in formele persistente) si >10xN (HC active)

 ASAT (GOT)/ALAT(GPT)
de Ritis; N>1 (1,33);
<1 in fazele evolutive ale hepatitelor

 ALAT>ASAT
HC activa;

 ASAT>ALAT
HC alcoolica

 ALAT, ASAT – 100 – 500xN

hepatite toxice induse de paracetamol
Sindrom hepatopriv
 Tulburările metabolismului proteic:  Tulburările metabolismului lipidic:
Albumina Colesterol, raportul de esterificare
Factorii de coagulare Lipide totale
Timpului de protrombină (TP) Trigliceride
Fibrinogen Fosfolipide
Colinesteraza  Tulburările metabolismului glucidic:
Glicemie

 Albumina: Electroforeza proteinelor serice

sinteza = 10-12g/zi  A=3,5-5,5g/dl 50-65%
VN = 3,5-5,5g% (50-65%)  1G=0,2-0,4g/dl 4,2-7,2%
A/G>1 (1,2-1,8) - ↓ in CH, HC  2G=0,5-0,9g/dl 6,8-12%
A<3g% - iminenta aparitiei ascitei  G=0,6-1,1g/dl 9,3-15%
A : denutritie, cancere digestive, sdr. de malabsorbtie  G= 0,7-1,7g/dl 13-23%

 Ficat
 Sinteza factorilor II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII + sinteza de activatori/inhibitori ai fibrinolizei
 In disfunctiile hepatocelulare  factorii II, V, VII
 Timpul Quick
 Complexul protrombinic - protrombina (II), proconvertina (VII), proaccelerina (V) si
factorul Stuart (X)
 I.P = 85-100%
- <70%: disfunctie hepatica
- <40%: IH grava, CH
 Timpul partial de tromboplastina (VN: 1’30”- 2’30”)
 Testul Koller: vit.K, 10mg/zi, 3 zile, apoi repeta TQ - ameliorare cu 15% (deficienta
absorbtiei vit.K

 Colinesteraza
scăzută
 Fibrinogen
betaglobulina sintetizata in SRE si ficat (VN: 200-300mg%)
 in hepatite acute, metastaze, afecțiuni inflamatorii
 - Hepatopatii cronice, afibrinogenemia congenitala,
Sindromul bilioexcretor
 Pigmenți biliari  Enzime de colestază
Ac biliari, urobilinogen GGT
Stercobilinogen FA
 Bilirubina 5-nucleotidaza,
Directă leucinaminopeptidaza
Indirectă

Sindrom inflamator
 Electroforeza proteinelor
Cresterea gama globulinelor,
Oarecare corelatie între nivelul lor si activitatea histologica a bolii.
 Imunoglobulinele serice

 Testele de labilitate serică

- timol, Gross, Takata-Ara, sulfat de zinc – NU AZI!

Investigații etiologice
 Cele mai frecvente etiologii
Virale
Alcoolice
Metabolice
Cauze MAI rare
- Autoimune
- Metabolice
- Genetice, etc

 Markeri virali  Imunologie

Ag HbS auto Ac
- Ac anti VHD imunelectroforeza
Ac anti VHC  Teste specifice
 Markeri ai consumului de etanol Fier, feritina
VEM Cu, ceruloplasmina, etc
GGT
Investigații imagistice
 nu sunt utilizate pentru diagnosticul HC
 ecografia - de rutină
afecţiuni colestatice,
excluderea cirozei hepatice,
excluderea formaţiunilor expansive
supraveghere pentru diagnosticul precoce a unui cancer hepatocelular.

Evaluarea fibrozei hepatice

 Invazive
PBH
 Neinvazive
Serologic – Fibromax, Fibrotest, APRI, etc
Fibroscan
 Hepatita virală
 cel mai important factor etiologic al HC
 ¾ din bolnavii cu HC au în antec un episod de hepatită acută virală

Hepatita virală A:
transmitere fecalo-orală (prin alimente şi apă contaminată)
incubaţia 2-6 săptămâni
poate fi asimptomatică (mai ales în copilărie)
NU cronicizează!

VHB
 Aprox. 10% din cazuri cronicizează
 Rezervorul natural
Persoanele infectate
Sânge, salivă şi alte secreţii
 Transmitere:
A.orizontală
- parenteral sau percutan
- contact fizic non-sexual/sexual
 B. Verticală - perinatală
 Evoluţie cronică  CH  HCC
VHC
 cunoscut din 1990 (anterior hepatită nonA/B)
 cronicizare 70-80%.
 20-30% din cazuri evoluează spre ciroză.
 Transmitere:
parenterală: transfuzii, hemofilici, hemodializaţi,
toxicomani, transplantul de organe, manevre chirurgicale,
stomatologice
sexuală.
verticală.
calea intrafamilială nonsexuală.
 Sursa de infecţie: omul bolnav.
 Receptivitatea – populaţia generală.

Hepatita virală D:
Suprainfecție pe VHB
Hepatita virală E:
Transmitere – pe cale fecal-orală, prin contaminarea cu fecale a apei
Incubaţia 2-9 săpt (în medie 6 săpt)
Risc crescut – vârsta 15-40 ani
15-20% mortalitate la femeia gravidă!
NU cronicizează!
Tablou clinic
- foarte sărac - nespecific
 Frecvent
Astenia - singurul simptom
 Astenie matinală
 Fenomene dispeptice (greţuri, balonări postprandiale);
 Inapetenţă
 Dureri la nivelul hipocondrului drept
 De multe ori descoperire întâmplătoare

Tablou clinic - Hepatite cronice virale C

 Purpură trombocitopenică,  Porfiria cutanea tarda,
 Artralgii,  Tiroidită autoimună,
 Crioglobulinemie mixtă,  Glomerulonefrită membranoasă

Tablou clinic - Hepatite autoimune

 Mai zgomotos decât în hepatitele cronice virale.
 Debut la o femeie tânără cu astenie, febră, artralgii.
 Manifestări imune: tiroidită, amenoree, AHAI, GN cronică, purpură trombocitopenică, PR

Examen obiectiv
 Poate fi normal  semne de hipertensiune portală, stigmate cutanate
10% din HCA - arii de ciroză
 Diagnostic - laborator
 Hepatita cronică virală C
Definiţie
 Boală inflamatorie hepatică determinată de VHC cu durată >6luni

Ciroza hepatică
 Stadiul final al evoluţiei bolilor cronice hepatice, indiferent de etiologie
 Etiologia virală C – cauză frecventă
 Cauză majoră de morbiditate şi mortalitate pe plan mondial

(Ro – etiologia CH: 1. Alcoolica, 2. VHC, 3. VHB)

VHC 1b – ușor de tratat

Mod de transmisie
 Virusul hepatitic C (VHC)
 transmis prin sânge
 sursa primordială a infecţiei este omul infectat cu VHC.

HCV – factori de risc

 În Europa de Vest şi Statele Unite
 Utilizarea acelor contaminate de către consumatorii de droguri intravenoase.
 România
 Majoritatea celor diagnosticaţi cu virusul C au fost infectaţi în sistemul medical (transfuzii,
intervenţii chirurgicale, manevre stomatologice);
 !!!Tendinţă de creştere a utilizatorilor de droguri iv şi, consecutiv, a acestui mod de
transmitere a infecţiilor virusale

Grupe populaționale care necesită screening ptr VHC

2019
 Orice persoană trebuie testată – Ac anti VHC
 Condiție necesară ptr eradicarea infecției VHC
Tablou clinic
 Asimptomatic
 Astenie, depresie
 Manifestări dispeptice
 Obiectiv: normal sau hepatomegalie, splenomegalie
 Manifestări extrahepatice

Manifestările extrahepatice VHC

 Crioglobulinemia mixtă
 sdr. Raynaud,
 purpură palpabilă,
 necroze,
 GN cu evoluţie spre IRC,
 neuropatia,
 lichen,
 Porfiria

Explorări diagnostice
 Diagnostic pozitiv  Imagistic
 Ac anti VHC poz  ecografie, EDS
 Evaluarea fibrozei hepatice !!!
 Virusologic
 ARN VHC (PCR)
 Genotipare???
Diagnostic
 Diagnostic pozitiv:  Diagnostic diferenţial
 criterii virusologice,  excluderea altor afecţiuni hepatice
 biochimice,
 fibroza

HCVC
 Infecţie banală pentru unii
 Boală gravă
- ciroză hepatică,
- cancer hepatocelular,
- deces

Scopul tratamentului
 Eradicarea infecţiei
 Răspuns virusologic susţinut (RVS)
 ARN nedetectabil la 3-6 luni posttratament
 Prevenirea, stabilizarea, regresia leziunilor hepatice
 Prevenirea mortalității și morbidității corelate cu VHC

 RVS
 Ameliorarea prognosticului
 Oprirea evoluţiei spre ciroză şi decompensare
 Regresia fibrozei existente
 Ameliorarea supravieţuirii
 Creşterea calităţii vieţii.

Indicaţii tratament
 Oricare pacient cu ARN VHC detectabil
- Trebuie considerat posibil candidat pentru terapia antivirală
- Trebuie cel puţin evaluat
 Toţi pacienţii infectaţi care doresc tratamentul şi care au o speranţă de viaţă mai mare de 6 luni
- Candidaţi la terapie.
 Toţi pacienţii cu boală hepatică compensată/ decompensată VHC, naivi/experimentaţi la
tratament antiviral
- Consideraţi pentru terapie
Investigaţii pre-tratament
 Ac anti HCV
 2 determinări
 ARN-VHC
 Genotip viral??? Romania
 Comorbidităţi
 VHB, HIV, TSH, anticorpi antitiroidă, creatinină, glicemie, indice saturare a transferinei,
feritina, etc
 Evaluare fibroză
 ???
 Prioterizare....

Evoluția tratamentului
 Până în 2012,
 Interferon pegilat alfa 2a (Pegasys 180 μg/săpt.)/2b (PegIntron 1,5 μg/kg/săpt.)
 plus
 Ribavirină 1000 mg/zi sub 75kg şi 1200 mg/zi peste 75 Kg
 RVS - 40-50% dintre pacienţii cu genotip 1.

 2012
 Standard plus antiviral direct, inhibitor de protează,
 Telaprevir
 Boceprevir
 RVS -70% dintre pacienţi.
 Efecte secundare

 2014 - Antivirale directe

 Trei clase de medicamente antivirale
 Inhibitorii de protează - suffix comun -previr,
 Simeprevir, Paritaprevir, Grazoprevir.
 Inhibitorii de polimerază - sufixul comun -buvir,
 Sofosbuvir, Dasabuvir
 Inhibitorii complexului replicazei NS5A - sufixul -asvir,
 Daclatasvir, Ombitasvir, Ledipasvir, Velpatasvir, Elbasvir
 RVS - peste 90-95% dintre pacienţi.
Scheme terapeutice pentru pacienţii naivi/ experimentaţi cu HC VHC genotip 1b – Romania 2019

 Ombitasvir (12.5 mg) + Paritaprevir (75 mg) + Ritonavir (50 mg) - 2 tb/zi Exviera- Viekirax
+ Dasabuvir (250 mg), 1 tb x2/zi

Nu!!
 CH decompensată scor Child - Pugh B/C.
 Precauţii în caz de CH compensată.

 Sofosbuvir (400 mg) + Ledipasvir (90 mg) 1 tb/zi - 12 săptămâni; Harvoni

CH decompensată:
 24 săptămâni fără Ribavirină,
 12 săptămâni cu Ribavirină (doză initial 600 mg cu posibilă creştere a dozei dacă este bine
tolerată).

 Grazoprevir (100 mg) + Elbasvir (50 mg) 1 tb/zi 12 săptămâni. Zepatier

 Nu - CH decompensată
 Indicat la pacienții cu BCR

Monitorizarea tratamentului
 EFICACITATE
 RVS
 TOLERABILITATE
 Efecte adverse https://www.hep-druginteractions.org/checker
- ! !! Interacțiuni medicamentoase
 CALITATEA VIEŢII

Monitorizare – efecte adverse/eficiență

 Pe durata tratamentului:
 Evaluare clinică, hematologie şi biochimie la 2, 4, 8 şi 12 săptămâni de tratament.
 Atenție
 Risc de creştere a transaminazelor în regimurile care cuprind inhibitor de protează;
 Sofosbuvir - funcţia renală.
 Evaluarea răspunsului
 EOT - răspunsul viral la sfârşitul tratamentului???
 RVS - la 12 săptămâni post EOT
  Răspuns viral susţinut (RVS)
 Absenţa ARN viral la 12 săptămâni de la terminarea terapiei
 Predictor de prognostic bun pe termen lung

 Pacienții cu RVS
 Mortalitate şi morbiditate hepatică şi extra-H semnificativ mai mică decât cei fără RVS.

Monitorizare post tratament RVS

După tratamentul antiviral şi obţinerea RVS
 Pacienţii cu fibroză avansată (F3 şi F4)
 Monitorizarea ecografică şi alfa-fetoproteina la 6 luni
- Riscul CHC scade, dar nu dispare după RVS,
 Endoscopie digestivă superioară la 2 ani,
 Evaluarea fibrozei printr-o metodă non-invazivă la 1-2 ani.

Monitorizarea pacientului netratat

 Leziuni minime, ALT normale-  CH

 Risc progresie mic  Decompensare
- EDS la 1-4 ani
- Clinic, biologic la 6 luni  CHC
 Evaluarea fibrozei - 5 ani - AFP, ecografie la 6 luni

Monitorizarea non-responderului
 Similară cu cea a netratatului
 Evaluare pentru noi tratamente

Care dintre următoarele investigații sunt necesare pentru indicația de tratament antiviral – vhc?
 ARN VHC  Evaluarea fibrozei hepatice
 da  Da?
 Ecografie abdominală  Biochimic – nivelul AT
 Da – excludere CHC  Fără valoare

2017 – România – care dintre următoarele condiții nu au indicație de tratament antiviral?

 CH decompensată  CHC
 Child B, C - Harvony  Nu/???
 CH compensată  Fibroza 0
 Child A – Exviera plus Viekirax  nu
2019 – România – care sunt medicamentele utilizate?
- Interferon
- Interferon Peg
- Ribavirina
- Antivirale directe

2019 – România – care este schema terapeutică standard?

 Dubla terapie – IFN plus RBV
 Dubla terapie plus Telaprevir/Boceprevir
 Ribavirina - monoterapie
 Tratament IFN free

HEPATITA CRONICA VIRALA B

Definiţie
 Boală inflamatorie hepatică determinată de VHB având o durată de peste 6 luni.
 Persistența mai mult de 6 luni a Ag Hbs, Ag HBe/Ac antiHBe, ADN viral, inflamaţiei după episodul
acut/de la prima identificare.

Epidemiologie
 1/3 din populaţia globului (> 2 miliarde persoane) infectate in timpul vieţii
 Aproximativ 350 milioane (5% din populaţia globului) - purtători cronici :
o 150-225 milioane -replicare virală activă şi hepatită
o 20%-30% (50-75 milioane) dezvoltă ciroză hepatică
o 5-10% (15-30 milioane) dezvoltă cancer hepatic
 Riscul pentru cancer hepatic:
o 100-200 ori mai mare la purtătorii cronici de VHB
 VHB: a 9 - a cauza de deces
 Prima cauza de cancer hepatocelular
o 90% din total

Căile de transmitere
 Verticală
 perinatală, la copii născuţi din mame Ag HBe pozitiv
 Orizontală
 Soluţii de continuitate la nivelul pielii/mucoaselor sau contact strâns familial (obiecte de
igienă personală:lame de ras, periuţe de dinţi etc.)
 Transfuzii/preparate de sânge
 Transmitere sexuală
 Inoculare parenterală (acupunctură, iv, tatuaj)
Prevenţie
Vaccinarea - primul vaccin anticanceros
 introdusă in > 100 de ţări
 impactul asupra incidenţei infecţiei, morbidităţii şi mortalităţii prin VHB evaluat > 2 decade
De 100 de ori mai infecțios ca HIV
Cere eforturi de 100 de ori mai mari

Patogeneza
 VHB- virus noncitopatic
 Modificările hepatice - secundare lezării imune a hepatocitelor
 Răspunsul gazdei - mecanisme de apărare
 Înnăscute -celule killer, Kupffer care secretă citokine cu acţiune antivirală directă
 Adaptative
- Celulare – CD8 (citotoxice),
– CD4 (helper)
- Umorale (anticorpi)

Mecanismele persistenţei VHB

 Persistenţa virală se poate datora:
1. Factorilor virali:
 genotip,
 sechestrarea VHB în locuri greu accesibile pt sistemul imun (rinichi, creier),
 integrarea VHB în genomul gazdei,
 producerea de mutante virale (Ag HBe-)
2. Gazdă:
 susceptibilitate genetică,
 producţie deficitară de interferon,
 sex

Semnificaţia genotipului
 8 genotipuri (A-H).
 Progresia bolii
 Răspunsul la tratament
 Seroconversia spontană
 Genotip C şi D –caracteristicile cele mai nefavorabile

 Hepatita acută este în general autolimitată.

 Risc de cronicizare a infecţiei:
 peste 90% la copii născuţi din mame AgHBe+ (care nu au primit profilaxie imediată la
naştere),
 30% la copii infectaţi sub 5 ani
 sub 5% la adult.
  Un răspuns imunologic deficitar favorizează cronicizarea sau reactivarea unei infecţii virale B
oculte.
Evoluția infecției VHB
 Primul contact cu VHB - hepatită acută
 Persoane anterior sănătoase Ac - în câteva săptămâni elimină antigenul din ser complet.
 Nou născut/ imunitate deprimată - toleranţă imună
 Cantitate mare de ADN-VHB şi AgHBe fără producerea unui răspuns imunologic şi
fără apariţia injuriei hepatice
 Transaminaze normale,
 Histologic eventual hepatită cronică uşoară sau moderată

 În evoluție – maturizarea sistemului imunitar - clearence imunologic:

 ADN VHB diminuă în ser,
 AgHBe persistă,
 Suprafaţa hepatocitelor antigene diverse, în principal AgHBe
 Agravare rapidă a inflamaţiei hepatice.

 “Atacuri imune” asupra virusului - acutizarea hepatitei cronice, fiecare atacMai multe
episoade de acest tip pot surveni,
 Fiecare atac - sechelele încercărilor de curăţare a virusului, care se traduc histologic prin
inflamaţie, fibroză, distrugerea arhitecturii normale.
Interpretarea datelor serologice şi virusologice

Evoluţia markerilor serologici în hepatita cronică virală B

Nomenclatura nouă – definiții noi
1. Infecţia virală B AgHBe pozitivă (etapa de toleranţă imună)
 AgHBe pozitiv,
 nivel de replicare foarte înalt (viremie mare de ordinul 100 de milioane sau miliarde de UI),
 valori normale ale transaminazelor,
 inflamaţie minimă sau complet absentă,
 lipsa riscului imediat de progresie a bolii
 Subiecţii infectaţi perinatal/în primii ani de viaţă
 Foarte contagioasă.
 Șansa de eliminare spontană a AgHBe - mică.
 Tratament - NU

2. Hepatita cronică cu AgHBe pozitiv (etapa de reactivitate imună/ clearance imun cu AgHBe
pozitiv)
 sistemul imun recunoaşte hepatocitul infectat şi reacţionează imun
 AgHBe pozitiv,
 scăderea valorilor ADN VHB (care fluctuează)
 valori fluctuante ale transaminazelor sau crescute,
 activitate necroinflamatorie moderată/severă,
 risc de progresie a bolii.
 Șansa de seroconversie în sistemul HBe - mare, iar acest fenomen încheie această etapă.
 Inițial 3 luni de monitorizare,
- şansa de a elimina AgHBe
- în caz contrar - tratament antiviral.

3. Infecţia cronică AgHBe negativ („purtător inactiv de AgHBs)

 ADN VHB persistent nedetectabil / sub 2000 UI/ml
 valori persistent normale ale transaminazelor.
 risc de progresie a bolii - mic dar nu absent
 Monitorizare
- la 3-6 luni a transaminazelor şi ADN VHB cel puţin 1 an,
- fibrozei (Fibroscan/Fibromax).
 În absenţa replicării - şansa eliminării spontane a AgHBs, cu o rată de 1-3%/an.
 NU - tratament antiviral.

4. Hepatita cronică AgHBe negativă

 poate urma imediat etapei de seroconversie în sistemul Hbe/după ani de inactivitate.
 reactivări periodice cu fluctuaţii ale ADN VHB, transaminazelor şi activităţii histologice.
  AgHBe negativ, virioni cu mutaţie în sistemul precore care îi face să nu mai exprime
AgHBe.
 rata de progresie a fibrozei cu apariţie CH, CHC – mare
 dificil de diferenţiat de faza anterioară de inactivitate,
- Obligator - monitorizarea frecventă a ADN VHB şi a transaminazelor este mandatorie
5. Faza AgHBs negativă.
 eliminare AgHBs, situaţia cea mai apropiată în realitate de vindecare.
 AgHBs negativ
 Ac antiHBc pozitivi,
 posibil Ac antiHBs,
 ADN VHB nedetectabil în ser
- poate fi detectabil în ficat la niveluri joase.
 Eliminarea - prognostic mai bun cu risc scăzut de ciroză hepatică;

Tablou clinic
 Asimptomatic sau nespecific (astenie etc.)
 Variabil la acelaşi pacient în funcţie de stadiu
 Obiectiv: tablou uzual al hepatitelor cronice
 Tabloul florid al CH sau al cancerului hepatocelular

Manifestări extradigestive - VHB

Explorări diagnostice
 Hematologice
 Biochimice – sindroamele hepatice
 Virusologice:
 Ag HBs (ideal – cantitativ), Ag Hbe, Ac anti Hbe, Ac anti HBc, Ac anti HBs
 !! Ac Anti VHD
 ADN VHB
 Imagistice: ecografie, EDS
 Evaluarea fibrozei hepatice
 Fibroscan, Fibrotest, Fibromax
  PBH

Diagnostic diferenţial – AL:

 hepatomegaliei,
 icterului,
 hepatocitolizei

Evoluţie şi prognostic
 Evoluţie – ca a oricărei BCH
- CH, CaH
 Prognostic
- HCB nu este o condiţie benignă!

 Factori de prognostic defavorabil

- replicarea virală activă, - splenomegalia,
- vârstă înaintată, hipoalb, - coinfecții concomitente (HIV, HCV, D),
- trombocitopenia - consum de alcool

Pacient AgHBs+
 Peste 6 luni
 Stadiul infecţiei virale/ a eventualei afecţiuni hepatice
 Stabilirea necesităţii terapiei antivirale/care tip de terapie recomandată prima
 Stabilirea calendarului de supraveghere a bolii/terapiei

Scopul tratamentului
 Scop ideal: VINDECAREA
 Eradicare virală din întregul organism???
 Dispariţia inflamaţiei şi a fibrozei hepatice
 Scop real
 Seroconversie HBs
 Seroconversie HBe
 Negativarea viremiei, scăderea (mai mult de 10log în 3 luni)!!
 Normalizarea transaminazelor
 Ameliorarea histologiei hepatice
Indicații tratament – HVB
1. AgHBs prezent
 ADN VHB peste 2000 UI/ml,
 Transaminaze peste limita normalului
 Fibroză +

2. Pacienţi cu CH compensată/decompensată
 ADN VHB detectabil
 !!! Indiferent de valoare,
 !!! Indiferent de nivelul transaminazelor;

3. ADN VHB peste 20.000 UI/ml

 Transaminaze 2xn
 Indiferent de fibroză

4. Infecţie virală B AgHBe pozitiv

 Peste 30 de ani, 4,5 - România – NU

 Indiferent de severitatea leziunilor histologice !!!! procesele de carcinogeneză

hepatică sunt inițiate chiar în
5. Infecţie cronică VHB, AgHBe pozitiv/negativ faza de imunotoleranţă
 Istoric familial de cancer hepatic/ ciroză
 Manifestări extrahepatice

Tratament disponibil
 Interferon
 Interferon pegilat
 Antivirale directe:
 Analogi nucleozidici  Analogi nucleotidici:
- Lamivudină, - Adefovir
- Telbivudină, - Tenofovir
- Entecavir;

Interferon - indicații
 Pacient ideal - cu cele mai bune şanse de răspuns favorabil
 femeie,
 sub 5 ani de la infecţie,
 transaminaze mari (peste100 UI/l dar sub 5xN),
 valori mici ale viremiei,
 AgHBe+,
 Infecţie la vârstă adultă
  Pacient cu mici şanse la tratament
 valori mici/medii ale transaminazelor (<100 UI/l),
 valori mari ale viremiei (sute de milioane),
 infecţie perinatală/peste 5 ani
Monitorizare atentă – Efecte adverse multiple:
 Înaintea tratamentului:
 HLG, TSH, glicemie, uree, creatinină, Ac antinucleari, antifibră musculară;
 În timpul tratamentului:
 HLG, la săptămâna 2, 4 şi apoi lunar; TSH la 12 săptămâni, glicemie la 12
săptămâni.
 După tratament:
 TSH la 3 luni după tratament.

Interferon – contraindicații

Interferon – efecte adverse

Analogi nucleozidici (nuc)
 inhibă transcriptaza şi/sau polimeraza ADN VHB, enzime necesare pentru replicarea virală,
 antivirale directe puternice.
Parametrii care caracterizează pacientul şi orientează alegerea primei linii de tratament

Ce alegem?
 Tratament cu PEG-IFN la pacienţii tineri cu transaminaze ridicate (peste 2 x VN) şi viremie joasă.
 În condiţiile în care se optează pentru tratament nucleoz(t)idic, prima linie de tratament este
reprezentată de un agent potent, cu barieră înaltă de rezistenţă cum ar fi entecavirul sau tenofovirul.

PACIENTUL – FACTORI DE RISC PENTRU PROGRESIA BOLII

 Sex-bărbaţi  Fumat, alcool
 Rasa  Obezitate, DZ
 Vârsta-peste 40 ani  Marea majoritate a factorilor de risc de progresie a
 AHC bolii sunt nemodificabili
 CH, CaH

ANAMNEZĂ – COMPLIANŢA
 Capacitatea pacientului de a urma un tratament pe termen lung-a fi compliant
 A înţelege riscurile lipsei de complianţă
 Riscul rezistenţei
 “Flare up”-ului
 Efectele adverse
Supravegherea CHC: Ghid AASLD
 Hepatită B
 Ciroză indiferent de vârstă
 Barbaţi asiatici > 40 ani
 Femei asiatice > 50 ani
 CHC rudă grad 1 (start înainte de 40 ani)
 Africani 20 > ani
 Ciroza hepatică de orice alta cauză

Intervalul de supraveghere
 Interval optim?
 Trial randomizat: scăderea mortalităţii ptr interval de 6 luni (vs no screening)[1]
 Date retrospective: echivalenţă 6- şi 12 luni

Decizia terapeutică
- Terapii multiple care inhibă replicarea dar nu înlătură VHB
- Date limitate asupra eficacităţii şi siguranţei pe temen lung
- Tratamentul este indicat dacă riscul morbidităţii/mortalităţii legate de VHB în următorii 10 ani este
mare
- Tratamentul poate fi amânat dacă riscul morbidităţii/mortalităţii in viitorii 20 ani este mic iar şansa
de răspuns susţinut este mic
- Decizie individuală: vârstă, antecedente, preferinţa pacientului

- Evaluare secvenţială a HBeAg, ADN HBV, ALT +PBH (metode non-invazive), vârstă
- Tratamentul trebuie iniţiat la prima prezentare?
- Un plan clar: pacientul nu răspunde, dezvoltă efecte adverse, devine însărcinată, dezvoltă
rezistenţă

- Decizie individualizată
- PegIfn la toti cei care au şansă maximală de răspuns virusologic susţinut, seroconversie în
sistemul HBS
 şansa de aprox 30% de răspuns: Peg-IFN treatment index (genotip, HBV DNA, ALT; sex,
vârstă, tratament anterior)
SCOP
HCV HBV
 Clar definit, uşor cuantificabil
 Studii unitare cu concluzii clare
 60% vindecaţi
 Standard, eficace
 Tendinţă ulterioară la individualizare
 Complexitate crescândă
 Arsenal limitat - eficient
 Definit în mod variat
 2 -3 definiţii ale răspunsului în acelaşi studiu
 8% vindecați
 Imposibilitatea aplicării unui standard
 Boală complexă, individualizare obligatorie
 Arsenal bogat, dar ineficace
 Alegerea!