MODIFICĂRI BIOCHIMICE IN AFECŢIUNI HEPATICE

Afecţiuni hepatice
Ficatul joacă un rol central în metabolismul intermediar glucidic, lipidic, proteic.
Este principalul organ responsabil de detoxifierea diferitelor medicamente. De
asemenea, ficatul intervine în sinteza şi secreţia bilei, cu rol în digestia şi absorbţia
lipidelor.
Unitatea funcţională a ficatului este acinul hepatic. Sângele pătrunde în acinul
hepatic prin sistemul port şi traversează sinusoidele către vena centrolobulară.
Hepatocitele din zona periportală (zona I), primesc cantităţi mari de sânge oxigenat, în
timp ce hepatocitele din jurul venei centrolobulare (zona III) primesc sânge care are o
cantitate mai mică de O2 şi care a schimbat deja diverse substanţe cu hepatocitele din
zonele I şi II. De aceea hepatocitele din zona a III-a sunt cele mai sensibile la anoxie şi
la diverse noxe.
Celulele din zona I conţin cantităţi relativ mari de enzime utile pentru diagnostic
(TGP, GGT, FA) în timp ce celulele din zona a III-a au o concentraţie mai scăzută de
enzime. Acest lucru explică de ce leziunile hepatice localizate centrolobular nu se
asociază cu creşteri semnificative ale activităţii enzimelor.

TESTE HEPATICE FUNCŢIONALE

Există un set de teste uzuale, de rutină, accesibile majorităţii laboratoarelor:
 Bilirubina totală, directă şi indirectă (BT, BD, BI)
 Teste pentru evaluarea integrităţii celulare: aminotransferazele –ALT
(TGP), AST (TGO), LDH (în special LDH 4 şi LDH5), glutamat
dehidrogenaza, ornitin-carbamiltransferaza (OCT)
 Teste pentru colestază: FA (fosfataza alcalină), GGT (gama-
glutamiltranspeptidaza), 5’NT (5’nucleotidaza);
 Teste pentru evaluarea funcţiei de sinteză a proteinelor: proteine totale,
albumina, colinesteraza (ChE)

Metabolismul bilirubinei
Bilirubina rezultă 80% din hemul din hematiile îmbătrânite şi 20% din hemul
neeritrocitar (mioglobină, citocromi, peroxidaze)
Hb → Fe + Bilirubina (vezi imaginea 1).
Bilirubina este putin solubilă, deversată în sânge este transportată la ficat
fixată pe albumină; acreasta reprezintă fracţia numită bilirubină indirectă
(neconjugată) - BI, care nu trece filtrul renal.
În ficat bilirubina este conjugată cu acid glucuronic, sub acțiunea glucuronil
transferazei, rezultând bilirubină directă (conjugată) - BD, solubilă care se elimină
prin mecanism activ în bilă şi intestin. În intestinul gros, sub acţiunea florei
bacteriene, generează urobilinogen şi stercobilinogen (compuși necoloraţi) care prin
oxidare se transformă în urobilină respectiv stercobilină (compuşi coloraţi), care se
elimină prin materiile fecale. O mică parte din urobilinogen se absoarbe din intestin şi
prin vena portă ajunge în ficat, este captat în hepatocite și secretat din nou în căile
biliare, realizând circuitul enterohepatic al urobilinogenului. Din urobilinogenul
absorbit, o fracțiune mică nu este captată în hepatocite, ci prin venele suprahepatice
ajunge în circulația sistemică și de aici se elimină pe cale renală (vezi imaginea 2).
Astfel în mod normal în sânge BT - 0,6-1mg/dl, cu 75-95% BI şi 5-25% BD.
Creşterea bilirubinei  sindrom icteric.
 Imaginea 1: Etapele sintezei bilirubinei

Imaginea 2: Bilirubina - sinteza si eliminare

 1. Icter cu hiperbilirubinemie neconjugată:
-A. Icter hemolitic - creșterea producției de bilirubină, cu predominanța
bilirubinei neconjugate
1. anemia hemolitică (sferocitoza ereditară, deficitul de glucozo–6–fosfat
dehidrogenază - G6PDH, siclemia); In cazul deficitului de glucozo–6–fosfat
dehidrogenază, exista testul Beutler, care masoara prin fluorescenta (cu ajutorul unei
lampi uv) nivelul de NADPH format (principalul produs al reactiei enzimatice
catalizate de G6PDH). O lipsa a fluorescentei inseamna lipsa NADPH si deci deficit
de G6PDH.
- ficatul conjugă o cantitate mare de bilirubină → crește cantitatea de
bilirubină excretată prin bilă→ se formează mai mult urobilinogen în intestin→ crește
și urobilinogenul urinar.

2. Icterul neonatal:
- icterul fiziologic: apare în zilele 2-4 după naștere, datorită imaturității
sistemului hepatic de conjugare a bilirubinei, și durează 8-10 zile;
- icterul hemolitic: cauzat de incompatibilitatea în sistemul Rh între mamă și
făt – risc de afectare SNC (icter nuclear);

- B. sindroame genetice: sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar: deficit

de UDP-glucuronil transferază.

2. Icter cu hiprebilirubinemie mixtă - conjugată și neconjugată:

- cauze: hepatite;
- capacitate hepatică scăzută de a prelua, conjuga sau elimina bilirubina;
-sunt crescute atât bilirubina neconjugată, cât și cea conjugată;
- urina este închisă la culoare (bilirubină prezentă), iar materiile fecale pot fi
decolorate (se formează mai puțin urobilinogen în intestin, obstrucția canaliculelor
biliare intrahepatice duce la scăderea cantității de stercobilină din intestin).

3. Icter cu hiperbilirubinemie conjugată:

- A. cauze: obstrucții ale căilor biliare intrahepatice (carcinom hepatic, ciroză
hepatică, ciroză biliară primitivă) sau extrahepatice (litiază biliară, cancer de cap de
pancreas);
- examenul urinii: bilirubină prezentă, urobilinogen scăzut/absent, materiile
fecale sunt decolorate.

B. sindroame genetice: sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor (este

afectat transferul bilirubinei conjugate în canaliculele biliare).
Imaginea 3: Clasificarea simplificata a icterelor
 Aminotransferazele
- repezintă markeri de citoliză, dozați de rutină pentru leziunile hepatice;
- nu sunt markeri strict specifici hepatocitelor: ALT se găsește și în mușchii
scheletici (în cantități de 10 ori mai mici), AST e localizat și în miocard și în muschii
scheletici;
- Măsurarea ALT e mai sensibilă decât AST;
- ALT este localizată în citoplasmă, iar AST se găseşte atât în citoplasmă cât
şi în mitocondrii;
- în hepatitele acute creșterile activității transaminazelor sunt marcante (de 20-
50 ori), iar în hepatitele cronice creșterile sunt moderate;
- creșteri moderate pot apărea și în ciroza hepatică, colestază, cancer hepatic;
- AST are tendinţa de-a creşte mai mult decât ALT în fazele de cronicizare a
unei boli hepatice; aceasta denotă procesul de necroză care afectează unele hepatocite,
cu eliberarea fracțiunii AST din mitocondrii.

FA şi GGT
- aceste enzime sunt „ancorate” de membrana hepatocitului şi de aceea în
leziuni hepatocitare valorile acestor enzime sunt normale sau puţin crescute;
- ambele enzime cresc în colestază (prin mecanismul de inducție enzimatică),
dar GGT e mai specifică;
- GGT are activitate crescută și în cazul consumului cronic de alcool, sau al
medicamentelor antiepileptice; In cazul consumului cronic de alcool, carbohydrate
deficient transferrin (CDT) este o alta posibila analiza care poate sa creasca
suspiciunea acestei etiologii toxice (valori normale – sub 1.6 %).
- FA crește și în afecțiuni osoase (caz în care GGT are activitate normală).

Colinesteraza
- este cel mai sensibil marker de proteinosinteză hepatică;
- activitatea sa scade în afecţiuni hepatice înaintea scăderii albuminei serice;
- având un T1/2 de 14 zile, este utilă pentru evidențierea deficitului funcțional
hepatic instalat lent (nu permite detectarea insuficienței hepatice cu debut acut);
- activitatea sa e scăzută în intoxicaţiile cu insecticide organofosforate sau în
cazul deficitului genetic al enzimei.

Albumina
- în afecţiunile hepatice cronice sinteza albuminei este scăzută, iar
concentraţia sa plasmatică din sânge scade;
- furnizează date asupra progresului bolii;
- în formele acute de bolă hepatică valoarea albuminei serice este normală sau
puţin scăzută deoarece T1/2 al albuminei este de aprox. 20 de zile;
- când concentraţia serică ajunge sub 30g/l, presiunea oncotică scade foarte
mult şi frecvent apare ascita;
- valori scăzute se întâlnesc și în sindromul nefrotic sau în cazuri de
malnutriție.
 Factorii de coagulare
- leziunile hepatice cronice se însoţesc de o scădere a sintezei factorilor de
coagulare → scade sinteza protrombinei → creşte timpul de protrombină (apare în
stadii precoce a lezării hepatice deoarece T1/2 a protrombinei este de aproximativ 6
ore)
- datorită T1/2 scurt (6-8 ore pentru factorul VII, de exemplu), factorii
coagulării permit detectarea și a unei insuficiențe hepatice instalate acut (ex. hepatită
acută cu evoluție fulminantă, cu necroză masivă a parenchimului hepatic)
- deficienţa de vitamină K datorată malabsorbţiei lipidelor (ce poate surveni la
un bolnav hepatic cronic datorită elaborării defectuoase a bilei) poate, de asemenea,
determina creşterea timpului de protrombină; se face testul cu vitamină K
(administrată parenteral): dacă timpul de protrombină se normalizează → ficatul e
integru; dacă timpul de protrombină rămâne prelungit→ leziune hepatică.

Imunoglobulinele
- sunt puţin specifice bolilor hepatice
- se dozează pentru evidenţierea sindromului imunologic ce însoţeşte o boală
hepatică cronică
- s-a constat creşterea IgA în ciroza hepatică, creşterea IgM în ciroza biliară
primitivă, creşterea IgG în hepatitele cronice active (agresive), dar fără specificitate
absolută.

Markeri serologici
- pentru hepatitele autoimune se dozează anticorpi antinucleari şi anti ADN
dublu catenar (prezenţi în hepatita lupică), anticorpi LKM (liver kidney microsome) -
anti microzomali, anticorpi SLA (soluble liver antigen)-anti celula hepatică;
- markerii tumorali (CEA, AFP, CA etc) reprezinta un capitol special al
analizelor de laborator cu implicatii in oncologie. Desi nu exista markeri ideali in
patologia oncologica hepatica, totusi cresteri importante a acestora se coreleaza de
obicei cu prezenta unui proces neoplazic si cu monitorizarea tratamentelor.
- anticorpii anti-mitocondriali sunt prezenți la peste 95% din pacienții cu
ciroză biliară primitivă (afecțiune de natură imună a căilor biliare intrahepatice);