Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HEPATITELE CRONICE
DEFINIŢIE:
Hepatita cronică reprezintă un sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat
prin necro-inflamaţie asociată cu un grad variabil de fibroză, ce evolueaza continuu în
parenchimul hepatic timp de minimum 6 luni de la detecţia iniţiala a afecţiunii.
Hepatite cronice cu afectare primitiv hepatocelulară – cauze:
Hepatita autoimună
Hepatita cronică VHB
Hepatita cronică VHD
Hepatita cronică VHC
Hepatita cronică cu etiologie virală mixtă/autoimună
Hepatita cronică medicamentoasă (drog-indusă)
Afecţiuni cronice hepatice primitiv biliare
– Ciroza biliară primitivă
– Colangita sclerozantă primitivă
Afecţiuni cronice hepatice cu etiologie ereditar-metabolică
– Boala Wilson
– Deficitul de a1 antitripsină
Hepatita cronică criptogenică
DIAGNOSTIC:
Clinic: frecvent asimptomatic şi hepatomegalie.
Biologic: teste funcţionale hepatice (TFH) modificate.
Paraclinic: ecografic adesea hepatosplenomegalie.
Clasificare histologică – Puncţie biopsie hepatică (PBH):
1. HEPATITA CRONICĂ PERIPORTALĂ
Piecemeal necrosis:
distrucţie de hepatocite
infiltrat inflamator cu edemaţiere şi necroză focală cu formare de rozete.
Spaţiu port lărgit de infiltrat inflamator
proliferări de ducte biliare.
Arhitectura lobulară păstrată.
Infiltrat inflamator periportal, cu variantele:
1. Anomalii ale ductelor biliare cu foliculi limfoizi în HC VHC.
2. Necroză hepatică confluentă - bridging necrosis.
2. HEPATITA CR. PORTALĂ: infiltrat inflamator cronic portal şi fibroză redusă.
3. HEPATITA CR. LOBULARĂ: injurie hepatocelulară parcelară cantonată predominent
lobular.
1
Gradarea activităţii histologice:
A) Grading – aprecierea semicantitativă a severităţii /activităţii necroinflamaţiei
B) Staging – gradul de fibroză
Clasificare
Activitate necroinflamatorie: scor HAI (grad) (histologic activity index), Knodell-Ishak-
– minimă - scor 1-3;
– uşoară - scor 4-8;
– moderată - scor 9-12;
– severă-scor 13-18.
Stadiul de fibroză:0 (absentă), 1 (uşoară), 2 (moderată), 3 (severă, punţi), 4 (ciroză)
Simptomatologie
Hepatita cronică persistentă (HCP)
Histologic: infiltrat inflamator în spaţiul port; membrana limitantă este integră, fibroza este
absentă sau minimă,
Tabloul clinic - foarte sărac, în multe cazuri singurul simptom - astenia accentuată; la
aceasta se mai pot adăuga:
– fenomene dispeptice (greţuri, balonări postprandiale);
– scăderea apetitului;
– dureri la nivelul hipocondrului drept;
examenul obiectiv - normal sau discretă hepatomegalie.
Hepatita cronică activă (HCA)
Tabloul clinic – complex
durerea - topografie hepatică, apare de obicei după efort fizic, postalimentar şi la palparea
ficatului;
tulburări neuropsihice - astenie fizică şi intelectuală, cefalee, somnolenţă sau insomnie,
anxietate şi "cirozofobia";
tulburări dispeptice - variate şi în general datorate coafectării digestive extrahepatice
(stomac, intestin subţire, pancreas); constau în: scăderea apetitului, greţuri (mai rar vărsături
bilioase), regurgitaţii, balonări postprandiale, tulburări de tranzit (diaree sau constipaţie);
manifestări hemoragice - gingivoragii, epistaxis, echimoze;
manifestări extrahepatice (sistemice) - pot fi:
– cutanate - purpură, urticarie, eritem nodos, vitiligo, vergeturi abdominale, facies lupic;
– renale - glomerulonefrită, sindrom nefrotic;
– articulare - artralgii, artrite;
– pulmonare - focare pneumonice, pleurezie;
– digestive - rectocolită ulcero-hemoragică, pancreatită cronică,
gastroduodenită cronică;
– cardiovasculare - miocardite, pericardite;
2
– hematologice - anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie (secundare
hipersplenismului);
– neurologice - polinevrită;
– psihice - tulburări psihonevrotice variate;
– endocrine - facies cushingoid, obezitate, hirsutism, amenoree, diabet zaharat,
hipertensiune arterială, osteoporoză, ginecomastie.
Examenul obiectiv
icter sau subicter (la mai puţin de 25 % din cazuri);
steluţe vasculare şi eritem palmar;
hepatomegalie moderată - marginea inferioară a ficatului depăşind rebordul costal cu 2-3cm,
suprafaţa obişnuit regulată (neregulată in formele avansate), consistenţă crescută şi dureroasă
spontan şi la palpare;
splenomegalie moderată (în 1/3-2/3 din cazuri)
alte semne: hipocratism digital, contractură palmară Dupuytren, hipertrofie parotidiană.
Investigaţii paraclinice
1. Explorări funcţional-biochimice - valori în limite normale sau doar uşor crescute ale
TGO, TGP în HCP, în timp ce în HCA există o varietate de modificări:
creşterea transaminazelor (predomină creşterea TGP, astfel încât raportul TGO/TGP devine
subunitar);
creşterea bilirubinemiei (în peste 50% din cazuri);
creşterea sideremiei;
TP este scăzut (în general între 50-70%);
lipidemia totală şi colesterolemia rămân de obicei în limite N;
proteinograma evidenţiază scăderea albuminelor şi creşterea globulinelor (în special a
gamaglobulinelor), astfel încât raportul albumine/globuline devine subunitar.
Fibrotest, Fibromax şi Actitest – apreciază atât fibroza cât şi inflamaţia suprapunându-
scorului METAVIR.
Investigaţia FibroMax, constituie o combinaţie de 5 teste non-invazive diferite: FibroTest,
ActiTest, SteatoTest, NashTest şi AshTest. Are la bază un algoritm care combină rezultatele
obţinute la determinarea unor markeri biochimici serici (alfa-2macroglobulina, haptoglobina,
apolipoproteina A1, bilirubina totală, gamaglutamiltranspeptidaza – GGT, alanin-
aminotransferaza ALT, aspartat – aminotransferaza AST, glicemie bazală, colesterol, trigliceride)
cu vârsta, sexul, greutatea şi înălţimea pacientului pentru a evalua gradul afectării hepatice.
Astfel:
– FibroTest măsoară gradul fibrozei (corespunzător stadiilor F0-F4 ale scorului
METAVIR);
– ActiTest măsoară gradul de activitate necro-inflamatorie la pacienţi cu hepatită virală
cronică B sau C (corespunzător gradelor A0-A3 ale scorului METAVIR);
– SteatoTest evaluează steatoza hepatică, cauza frecventă de creştere a transaminazelor
ALT şi GGT (corespunzător stadiilor 0-3 de steatoză: S0 -S3);
3
– NashTest evaluează prezenţa steatohepatitei non-alcoolice la pacienţi obezi, cu
dislipidemie, rezistenţa la insulină sau diabet (corespunzător celor 3 grade din clasificarea lui
Kleiner: No: „NOT NASH”, N1: „Borderline NASH” şi N2 : „NASH”);
– AshTest măsoară gradul afectării hepatice la pacienţii cu un consum excesiv de etanol
(corespunzător celor 4 grade H0-H3).
2. Explorări etiologice - se fac în vederea determinării markerilor virali sau ai hepatitei
autoimune.
3. Explorări imunologice - creşterea IgG, IgM şi mai rar IgA.
4. Explorări imagistice
ecografia - diferenţierea de CH sau de formaţiunile înlocuitoare de spaţiu.
FibroScan - elastografie ultrasonografică; este un dispozitiv ultramodern neinvaziv pentru
determinarea gradului de fibroză şi stadializarea hepatopatiei. FibroScan (elastografia) este o
tehnică recent introdusă, ce permite cuantificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasării
unei unde elastice de şoc care se propagă în tesutul hepatic. Principiul de funcţionare al
aparatului are la bază rezultatul studiilor histologice: cu cât ficatul este mai dur, cu atât gradul
fibrozei este mai ridicat.
5. Explorări morfologice - PBH – explorarea pentru precizarea diagnosticului şi a stadiului
evolutiv de H.C.
4
Magnitudinea infecţiei VHB
Problema globală de sănătate publică în lume prin frecvenţă, morbiditate, mortalitate şi
costul intervenţiilor destinate profilaxiei/tratamentului:
~2 miliarde de persoane (1/3 din populaţia globului) prezintă markeri de expunere la VHB;
350 milioane de persoane (5% din populaţia globului) prezintă infecţie cronică VHB
caracterizată prin prezenţa AgHBs;
15-40% dezvoltă complicaţii specifice (hepatită cronică, ciroză hepatică, carcinom
hepatocelular);
~1 milion decese anual ca urmare a infecţiei VHB.
PREVALENŢA HEPATITEI VIRALE B
• Zone cu mare endemicitate (10%-20%): China, Africa
• Zone cu endemicitate scăzută (2%-5%): America de Nord, Australia, Europa de Vest
Romania: endemicitate medie (5%-7%)-20% în Bucureşti, 7% Iaşi
problemă socio-medicală;
consecinţa condiţiilor epidemiologice 1970-1990;
creşterea (progresie geometrică) a numărului de cazuri de ciroză şi cancer hepatic.
Modalităţi de transmitere a VHB
Transfuzii sau administrare de preparate de sânge (screening AgHBs, Ac antiHBc);
Inoculare percutanată instrumentar nesteril, administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură
etc.);
Contact sexual (~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările dezvoltate; corelată cu
comportamentul sexual cu risc;
Transmitere perinatală (verticală) (cale importantă, ~90%, în ariile cu prevalenţă mare) -
vaccinarea universală a nou nascuţilor şi administrarea de HBIg
Prin proceduri medicale/în instituţii medicale;
Transplantul de organe, ţesuturi (ficat, rinichi, cornee, etc) şi lichide biologice
Infecţia nozocomială în cursul actelor de asistenţă medicală, de la pacient la pacient, de la
pacient la personalul medical (chirurgi, anatomopatologi, personalul din secţiile de dializă,
unităţi de oncologie, gastroenterologie sau boli infecţioase) sau de la personalul medical la
pacienţi;
transmitere orizontală - prin soluţii de continuitate la nivelul pielii sau mucoaselor sau prin
contact strans între membrii familiei, inclusiv prin articole casnice sau jucării contaminate,
obiecte de igienă personală (lame de ras, periuta de dinţi);
insecte hematofage;
secreţii - salivă, spermă;
nerespectarea regulilor de igienă elementară.
Istoria naturală a infecţiei VHB
5
Mecanismele persistenţei VHB:
Persistenţa virală se poate datora:
1. factorilor virali: genotip, sechestrarea VHB în locuri greu accesibile pt sistemul imun
(rinichi, creier), integrarea VHB în genomul gazdei, producerea de mutante virale (Ag HBe-)
2. gazdă: susceptibilitate genetică, producţie deficitară de interferon, sex
Grupe populaţionale cu risc pentru infecţia cu VHB
Persoane născute în arii endemice
Homosexuali (bărbaţi)
Toxicomani pe cale i.v.
Pacienţi dializaţi
Pacienţi infectaţi cu HIV
Membri de familie ai pacienţilor cu infecţie VHB
Personal medical
Simptome şi semne clinice
Numai 30-50% au un episod HAV în antecedente. Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau
au simptome nespecifice, subtile. Cele mai frecvente simptome:
o sindrom asteno-dispeptic
o dureri în hipocondrul drept
În puseele replicative severe: stare generală alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter,
stare subfebrilă.
Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate denotă progresia în
stadiul de ciroză hepatică
Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterita
nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplastică.
Diagnosticul biochimic
Explorările diagnostice au ca obiective:
evidenţierea bolii hepatice;
6
aprecierea severităţii afectării hepatice;
demonstrarea etiologiei virale B şi determinarea fazei evolutive a infecţiei virale B;
excluderea sau confirmarea asocierii cu alte virusuri hepatitice;
screeningul pentru dezvoltarea CHC.
cercetarea suprainfecţiei cu virusul D (VHD)
Aminotrasferazele (ALT>AST) sunt, de regulă, crescute, până la 5x normalul, iar în
puseele replicative până la 50x normalul.
Bilirubinemia, GGT, FA.
Testele ce relevă insuficienţă de sinteză hepatică (albumina, timpul de protrombină, INR,
indicele de protrombină, colesterolul), scăderea leucocitelor, trombocitelor,
creşterea AFP - markează evoluţia către ciroză sau hepatocarcinom.
Diagnosticul serologic
Ag HBs
o “semnatura” serologică a infecţiei cronice VHB
o Apare în ser la 1-10 săptămâni de la infecţia acută şi cu 2-6 săptămâni anterior debutului
clinic şi creşterii transaminazelor
o dispare la 4-6 luni de la infecţia acută
o persistenţa > 6 luni = infecţie cronică.
Ac antiHBs
marchează eradicarea infecţiei acute
singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile
persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen lung
o “Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM)
o Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie cronică)
Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB
Semnificaţie Ac anti-HBs: imunitate solidă post-infecţie
Ag HBc şi Ac anti-HBc
Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele infectate.
Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul infecţiei VHB.
o tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o lună de la infecţia acută şi cu 1-2 săptămâni
înainte de creşterea transaminazelor).
o e singurul marker imunologic detectat în cursul perioadei de “fereastră imunologică”.
o titrul sau scade progresiv, pe masură ce se dezvoltă răspunsul tip IgG.
Semnificaţie Ac anti-HBc IgM:
infecţie acută (titru mare)
hepatită cronică (titru mic, persistent)
Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:
Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infecţiei
7
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică
Pacienţii cu prezenţă izolată de anti-HBc trebuie retestaţi, de preferinţă prin metode
radioimunologice, inclusiv pentru AgHBs şi anti-HBs. Confirmarea prezenţei izolate a Ig anti-
HBc impune determinarea IgM anti-HBc, pentru excluderea infecţiei recente cu VHB.
Prezenţa Ac antiHBc IgG + modificări biologice sugestive pentru afectare hepatică
necesită determinarea nivelul ADN-VHB prin tehnici de amplificare, pentru excluderea infecţie
cronice VHB, cu nivel scăzut de replicare.
Nivel scăzut de replicare a VHB (în general sub1000 de copii/ml) la pacienţii cu prezenţa
izolată de IgG anti-HBc şi AgHBs negativi, semnifică potenţialul de infectivitate al acestor
pacienţi ( de exemplu, pt transplantul de organe)
Ag Hbe şi Ac anti-Hbe
o Ag HBe este o proteina codificată de regiunea precore. Apare la scurt timp după Ag HBs
şi se asociază cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimeraza
o Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia încetării replicării, se asociază cu
dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii hepatice.
o Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii
Semnificaţie Ag HBe: replicare virală activă
Semnificaţie Ac anti-HBe:
Ac anti-HBe + boală hepatică activă + ADN VHB = infecţie cronică cu VHB
mutant în regiunea precore
Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infecţiei
ADN VHB
determinat prin tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de
detectie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu 106-105 echivalenţi genomici/ml).
PCR are sensibilitate crescută (1-10 particule virale).
Rolul: evaluarea replicării virale, indicaţiei terapeutice şi şanselor de răspuns la
tratament
Vindecarea hepatitei acute B se asociază cu dispariţia din ser a ADN-VHB prin metode de
hibridizare, dar VHB persistă în ser, în hepatocite şi în celulele mononucleare periferice mulţi ani
după infecţie, prin tehnici de amplilicare.
8
nivel. Infecţia cu genotipul B se asociază cu o seroconversie mai preoce în sistemul Hbe şi cu o
boală mai lent progresivă decât la genotipul C.
Adesea, seroconversia în sistemul HBe este precedată de exacerbări ale hepatitei, indicând
liza imună a hepatocitelor infectate şi este însotită de creşterea de peste 10 ori peste limita
superioară a normalului.
În majoritatea cazurilor, seroconversia în sistemul HBe marchează tranziţia de la hepatita B
la starea de purtător inactiv AgHBs, fiind însotită de rezoluţia semnelor biochimice şi histologice
de activitate necroinflamatoare.
9
anti-HBs Imunitate indusă prin vaccinare
Ag HBe Replicare virală activă
Anti-HBe Replicare şi infectivitate scăzute
ADN-VHB>100 000 copii/ml Boală activă cu replicare virală activă
ADN-VHB în absenţa AgHBe Mutaţiile precore ; se asociază cu infecţie acută fulminantă
şi boală cronică agresivă
Alte investigaţii:
Ecografie abdominală (structură hepatică, VP, splină),
EDS (varice esofagiene)
Fibromax; FIBROTEST;
FibroScan V. N. 5,5 KpA BMI>30Kg/m2 – 6,3kPa, Ciroză >12,5 kPa
Diagnosticul histopatologic
PBH este necesară diagnosticului
infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal (hepatită periportală / de interfaţă /
piecemeal);
10
inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza formează “punţi”;
hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la coloraţia imunohistochimică);
în afară de stabilirea diagnosticului şi a diagn. diferenţial, examenul histopatologic permite
gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei.
Evoluţie şi prognostic
Evoluţie: ciroză, cancer hepatocelular
Prognostic: HCB nu este o condiţie benignă!
Factori de prognostic defavorabil:
replicare virală activă,
vârstă înaintată,
hipoalbuminemia,
trombocitopenia
splenomegalia,
infecţiile concomitente (HIV, HCV, HVD), consum de alcool
Factorii de risc pentru dezvoltarea CHC sunt:
sexul masculin (efect tumorigen al androgenilor sau efect protector al estrogenilor),
vârsta mai înaintată,
prezenţa cirozei,
istoricul familial de CHC
coinfecţiile (coinfectia cu virusul D crşte de 3 ori riscul de HCC).
CHC poate surveni în absenţa cirozei
Profilaxie
Măsuri generale
Profilaxia primară
o Vaccinare anti-hepatită B
în România, vaccinarea universală a non-născuţilor a fost introdusă în 1995.
o Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici
recombinate.
o Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) după
aplicarea a trei doze (0, 1 , 6 luni).
o Indicată: personalului sanitar, institutii de asistenţă, comportament sexual cu risc,
consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitatie deficitara, copii nascuti din mame ADN+
Profilaxia secundară vizează prevenirea bolilor derivate din infectia virală B şi, în
principal, ciroza hepatică şi CHC, obiectiv realizat prin aplicarea tratamentul antiviral
categoriilor populaţionale conform protocoalelor terapeutice în vigoare.
TRATAMENTUL HC
Abstinenţa la alcool;
Măsuri profilactice:
Evitarea medicamentelor hepatotoxice şi a noxelor şi toxicelor hepatice;
11
Respectarea normelor de igienă a alimentaţiei;
Respectarea normelor de prelevare a produselor biologice (sânge) şi cele referitoare la
tratamentele parenterale şi transfuzionale
Screening-ul gravidelor pentru HC virale
Tratamentul diabetului zaharat şi al obezităţii
Scopul tratamentului
Faze precirotice - a preveni ciroza
Ciroza hepatică compensată - a preveni decompensarea, a anula modificările tipice
cirozei
Ciroza hepatică decompensată - îmbunătăţirea funcţiei hepatice, compensarea CH
Transplant - a micşora riscul reinfecţiei post-transplant
Scopul real la finalul tratamentului
Seroconversie în sistemul HBe şi HBs
Replicare virală minimă
1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI
1.1. Criterii de includere în tratament:
biochimic: ALT peste valoarea normală
virusologic:
AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între
determinări
Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
IgG antiHVD negativ;
ADN - VHB >/= 2000 UI/ml
Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest,
Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea
medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili
pentru medicaţia antivirală. În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel
puţin 7 KPa.
1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv
Entecavir
Doza recomandată: 0,5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacienţii YMDD (+)
Durata terapiei: - până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni
de consolidare, după seroconversie
La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de
clearence-ul la creatinină
Tenofovir
Doza recomandată: 245 mg/zi.
Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de
consolidare, după seroconversie.
la pacienţi cu vârsta sub 65 ani.
12
se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi
monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la
interval de patru săptămâni în primul an de tratament (lunar), şi, ulterior, la interval de trei luni.
La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au
prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil,
trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.
Nu se administrează la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale
decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la
creatinină.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la
clearence-ul la creatinină.
Adefovir
Doza recomandată: 10 mg/zi.
Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de
consolidare, după seroconversie.
se recomandă calcularea clearance-ului la creatinină înaintea iniţierii terapiei, la toţi
pacienţii.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se monitorizează creatinina şi fosfatul seric la
fiecare 3 luni în primul an de tratament şi la 6 luni ulterior.
Lamivudina
Doza recomandată: 100 mg/zi
administrare orală
toleranţă excelentă
inhibă dramatic replicarea VHB
grevată de rata mutaţiilor YMDD
Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de
consolidare, după seroconversie.
Se va administra doar pacienţilor naivi, peste 65 de ani, la care există risc de evoluţie
către ciroză.
Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici
Lipsa de răspuns
Lipsa scăderii cu cel puţin 1 log10 a viremiei după 12 spt de terapie
Lipsa scăderii cu cel puţin 2 log10 a viremiei după 24 spt de terapie
Răspuns virusologic = Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie
Răspuns parţial = Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fără obţinerea
nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de terapie.
Pentru pacienţii care primesc antiviralele cu barieră genetică joasă (Lamivudina) şi care au
viremie detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei antivirale
13
Rezistenţa la lamivudină - ideal a se administra tenofovir. Dacă tenofovir este
indisponibil, atunci se va asocia adefovir, păstrându-se lamivudina
Pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Adefovir, Tenofovir,
Entecavir) şi care au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica viremiilor arată o scădere
evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de
sub 1000 ui/ml este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se
constată că viremia are tendinţa la creştere, este necesară înlocuirea schemei antivirale.
Va fi considerată eşec terapeutic doar situaţia în care viremia înregistrează o valoare sub
1000 ui/ml însă a scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea anterioară terapiei.
rezistenţa la adevofir - ideal a se înlocui cu tenofovir + adăugarea unui al doilea
medicament la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată (lamivudina, entecavir)
rezistenţa la entecavir - se va adăuga tenofovir
rezistenţa la tenofovir – nesemnalată până în prezent, se recomandă asocierea unui al
doilea antiviral la care nu e descrisă rezistenţa încrucişată (lamivudină, entecavir)
Breakthrough virusologic = creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de
nadir.
Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
ALT
ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă
primară şi se opreşte tratamentul.
Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:
La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabilă
Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă
Această evaluare va cuprinde:
ALT;
AgHBs/ACHBs; AgHBe/ACHBe pentru în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
ADN-VHB.
În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea
continua până la seroconversia HBs.
Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar
creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi
lipsă de răspuns terapeutic.
Dispariţia AgHBs în absenţa apariţiei Ac anti HBs va impune continuarea tratamentului
până la apariţia Ac anti HBs
Apariţia Ac anti HBs impune continuarea pentru încă 6 luni a terapiei antivirale şi apoi,
oprirea terapiei.
14
ideal de efectuat genotipare VHB.
Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu interferon
Lipsa de răspuns = scăderea viremiei cu mai puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după
24 spt de tratament
Răspuns virusologic
scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după 24 spt de tratament
viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie
Răspuns serologic
seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi
seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a:
pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi
AcHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie
verificarea viremiei la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei
iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la
mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare
histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
Evaluare în timpul terapiei:
Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10 se recomandă înlocuirea cu
analogi nucleozidici/nucleotidici
Dacă se constată scăderea viremiei cu 2 log10 faţă de baseline în spt 24, se poate
continua terapia cu peginterferon alfa 2a
Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
Dacă la terminarea terapiei viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă înlocuirea cu
analogi nucleotidici/nucleozidici.
Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii
necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar
pacientul va fi monitorizat anual.
Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată creşterea
necroinflamaţiei sau a gradului de fibroză faţă de baseline, pacientul va primi o schemă
terapeutică conţinând analogi nucleotidici/nucleozidici.
Contraindicaţiile tratamentului cu IFN
Ciroză hepatică decompensată (Child B, C)
Depresii, tendinţă la suicid, epilepsie
Boli autoimune
Sarcină
Boli extrahepatice severe (cardiace)
Trombocitopenia/leucopenia (< 75 000/mmc; < 3000/mmc)
Infecţii severe
Transplant renal
15
Cancer hepatocelular
Adicţie la droguri, alcool
Ac antitiroidieni +
Imunosupresie: trombocitopenie, leucopenie
Pacienţi dializaţi
Efecte adverse IFN
Febră, mialgii, cefalee, curbatură (sindrom pseudogripal)
Diverse: oboseală, anorexie, insomnie, diaree, scădere ponderală, alopecie, mialgie,
artralgie, anosmie
Hematologice (leucpenie, trombocitopenie)
Psihiatrice (iritabillitate, labilitate afectivă, convulsii, depresii, tendinţă de suicid,
pierderea libidoului, reacţii schizoide, modificări EEG)
Infecţii (tract urinar, respiratorii)
Endocrinlogice (alterări ale funcţiei tiroidiene, hipercalcemie, rezistenţă la insulină)
Imunologice (imunopatii cu anticorpi diverşi, epanşament pleural, sarcoidoză)
Medulare (supresie medulară)
Oftalmologice (hemoragie retiniană, modificări de vedere)
Cutanate (necroză cutanată, agravarea lichenului plan şi a psoriazisului)
Intestinale (boală celiacă, enterită)
Monitorizarea tratamentului
înaintea tratamentului: hemoleucogramă, TSH, glicemie, uree, creatinină, anticorpi
antinucleari, antifibră musculară netedă;
în timpul tratamentului: hemoleucogramă în săptămâna 2, 4 şi apoi lunar; TSH la 12
săptămâni, glicemie la 12 săptămâni.
după tratament: TSH la 3 luni după tratament.
Terapia adjuvantă
18
Flebectomia: este indicată când nivelul sideremiei şi a feritinei sunt crescute (30% din
pacienţii cu VHB şi VHC); scăderea sideremiei îmbunătăţeşte răspunsul la tratamentul cu
interferon. Acelaşi efect îl are şi ceaiul negru, acţionând prin scăderea absorbţiei intestinale a
fierului).
2. Acidul ursodeoxicolic acţionează ca imunomodulator şi scade nivelul transaminazelor
atât în HC cu VHB cât şi în cea cu VHC.
3. Fosfolipidele esenţiale (Essentiale forte, Fortifikat), Silimarina (Silimarină, Lagosa),
vitamina E, colchicina (antifibrotic), sunt folosite cu răspunsuri variabile.
o VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replica
o particulă virală mică 32 nm
o 2 scenarii:
simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare)
succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic)
o ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi cronică.
o Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în general, benignă, autolimitată
deşi sunt posibile forme fulminante.
o În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a stării clinice şi biologice
Căile de transmitere
în zonele cu endemicitate mare - calea directă percutaneomucoasă, de obicei inaparentă
prin leziuni asociate celor produse de scabie, impetigo, dermatoze, cel mai adesea în condiţii de
igienă precară, dar şi intrafamilial, la încarceraţi, instituţionalizaţi;
în zonele cu endemicitate mică - calea parenterală la grupurile populaţionale cu risc
crescut, mai ales la politransfuzaţi;
transmiterea sexuală şi mult mai puţin frecvent - cea verticală.
Diagnostic HC VHB+VHD - markerii virusali:
VHB:
AgHBs +;
anti-HBc IgM negativi:
anti-HBe + frecvent:
viremie ADN-VHB negativă sau în titruri nesemnificative
VHD:
AgHD nedetectabil;
obişnuit viremie ARN-VHD +;
Ac antiVHD totali în titruri mari;
Ac anti-VHD IgM + în titruri variabile, obişnuit înalte.
19
Cele mai severe evoluţii le au bolnavii cu infecţie VHB activă (cu AgHBe +) şi infecţie
VHD. Pot prezenta citoliză, dar şi colestază precum şi splenomegalie în 20% din cazuri
(necorelată cu hipertensiunea portală).
Evoluţie mai rapidă către ciroză hepatică.
Risc crescut de dezvoltare a HCC
TRATAMENT COINFECŢIE VHB + VHD
a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă
b. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile
a. terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii
monoinfectaţi VHB naivi.
Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale
reactivări a infecţiei VHD.
b. terapie în situaţia în care viremia VHB şi viremia VHD detectabilă indiferent de
valoare
Criterii de includere în tratament:
biochimic: ALT mai mare decât valoarea maximă normală
virusologic:
AgHBs pozitiv;
AgHBe pozitiv/negativ;
IgG anti-HVD pozitiv;
ADN - VHB pozitiv sau negativ;
ARN - VHD pozitiv.
Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest
sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent
de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru
medicaţia antivirală.
Fibroscan la o valoare de peste 7 Kpa.
Interferon pegylat alfa-2a:
Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
Interferon pegylat alfa-2b
Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni
Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
Monitorizarea virusologică:
la 6 luni este necesară scăderea cu 2 log a viremiei HDV
La 1 an scădere cu 1 log faţă de viremia de la 6 luni, ideal ca viremia să fie nedetectabilă.
Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă se poate continua terapia
până la 96 săpt. cu monitorizarea viremiei HDV din 6 în 6 luni.
20
Criterii de oprire a terapiei: În cazul în care nu se constată o scădere a viremiei VHD cu
cel puţin 1 log între două determinări la 6 luni interval, se consideră lipsă de răspuns şi impune
oprirea terapiei cu peginterferon.
21
pe cale sexuală (grupele de risc înalt - homosexuali, prostituate, parteneri ai subiecţilor
care utilizează droguri pe cale i.v.).
Transmiterea verticală sau perinatală (intrauterin, intrapartum sau imediat postnatal).
Transmiterea sporadică sau comunitară: folosirea în comun a unor obiecte de igienă
personală: lame de ras, periuţe de dinţi, piepteni, foarfeci sau obiecte de manichiură.
22
- Neurologice: neuropatia periferică senzitivă sau motorie
Diagnostic paraclinic
Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul),
permanent sau intermitent
Valorile transaminazelor nu se corelează cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau
răspunsul la tratament
Transaminazele au caracter fluctuant
GGT, FA, BR, electroforeza proteinelor serice, fier seric, glicemie
Timp de protrombină, albumină
Hemoleucogramă
Markeri biochimici ai fibrozei (Fibrotest, Fibromax)
Explorări imunologice pentru excluderea unei hepatite autoimune
Diagnostic serologic
Teste serologice: detecţia Ac anti-VHC (a 3-a generaţie EIA): detectează o mixtură de
anticorpi îndreptaţi împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-
3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (NS3, NS5); acurateţe ~95%; nu e criteriu de
infecţie activă
Teste moleculare (determinarea ARN-VHC):
Calitative: confirmă replicarea virală (cea mai bună metodă)
Cantitative (real-time PCR) (limita de detecţie: 5-10 UI/ml)
Identificarea genotipului
Diagnostic histopatologic permite:
confirmarea diagnosticului
evaluarea severităţii (A, F)
consideraţii prognostice
evaluarea răspunsului terapeutic
excluderea altor afecţiuni
Hepatita periportală (de interfaţă)
Elemente caracteristice:
steatoza
agregatele limfoide
leziunile biliare
Explorări diagnostice
Imagistice: ecografie abdominală,
EDS,
FibroScan
23
Încărcarea virală
Genotipul
Factori ai gazdei
Vârsta de achiziţie a infecţiei (vechimea infecţiei peste 40 ani)
Sexul masculin
Starea imună
Factori genetici (haplotipul HLA-DRB1)
Factori ecologici
consumul de alcool (peste 50g alcool/zi)
fumatul
INDICAŢII DE TRATAMENT
HEPATITA CRONICĂ CU VHC
Criterii de includere în tratament
Biochimic: ALT normale sau crescute;
Virusologic: ARN-VHC detectabil;
Histologic:
Puncţie biopsie hepatică, Fibromax cu: A >/= 1, F >/= 1 şi/sau S >/= 1 sau
Fibroscan F > 1
Vârsta:
</= 65 de ani;
peste 65 de ani - se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi
Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:
Boli neurologice;
Boli psihice (demenţă etc.);
Diabet zaharat decompensat;
Boli autoimune;
Boala ischemică coronariană sau insuficienţa cardiacă severă necontrolată;
Afecţiuni respiratorii severe, necontrolate:
Hb < 11 g/dl;
Număr de leucocite < 5.000/mm3;
Număr de PMN < 1.500/mm3.
Schema de tratament
Interferon pegylat alfa2a: 180 micrograme/săptămână + ribavirină:
1.000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
1.200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg;
sau
Interferon pegylat alfa2b: 1,5 micrograme/kgc/săptămână + ribavirină:
1.000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
1.200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg.
Pegylare = ataşarea unei molecule inerte, non-toxice de PEG ce are ca efect modificarea
proprietpţilor farmacokinetice şi clinico-terapeutice
24
Concentraţie terapeutică
reducerea fluctuaţiilor serice
creştere eficienţei
administrare săptămanală ®complianţei
Durata tratamentului:
24 de săptămâni pentru genotipul 2 - 3 (+ ribavirină 800 mg/zi);
24, 48 sau 72 de săptămâni pentru genotipul 1 - 4, după cum urmează:
dacă ARN-VHC iniţial este < 600.000 UI/ml şi se obţine RVR (ARN-VHC nedetectabil
la 4 săptămâni), se efectuează 24 de săptămâni de tratament;
dacă la 12 săptămâni de la începerea terapiei ARN-VHC este nedetectabil, se continuă
tratamentul până la 48 de săptămâni.
dacă la 12 săptămâni de la debutul terapiei ARN-VHC este detectabil dar a scăzut cu >/=
2 log faţă de nivelul preterapeutic, se continuă terapia până la 24 de săptămâni, când se face o
nouă determinare a ARN-VHC;
dacă ARN-VHC este pozitiv la 24 de săptămâni, terapia se opreşte;
dacă ARN-VHC este negativ la 24 de săptămâni, se continuă tratamentul până la 72 de
săptămâni.
Tolerabilitate - IFN
Efecte adverse compatibile cu continuarea tratamentului
Sindrom flu-like: cefalee, astenie, mialgii, artralgii, febră, frisoane
Gastrointestinale: anorexie, greaţă, diaree
Respiratorii: tuse, dispnee, faringită
Cardiovasculare: tulburări de ritm
scădere ponderală,
Dermatologice: rash, alopecie, inflamaţie locală, prurit – paracetamol
Neuropsihice - iritabilitate, depresie, tulburări de concentrare, tentativă de suicid, convulsii,
delir
Manifestări autoimune: tiroidită -TSH la 3 luni, lunar
Hematologice: leucotrombocitopenie, susceptibilitate la infecţii (determinarea HLG la 2
săptămâni în prima lună, apoi lunar)
Test de sarcină – IFN contraindicat în sarcină)
Tolerabilitate - Ribavirină
Anemia hemolitică
Greaţă, tuse, hiperuricemie, creşterea creatininei
Contraindicată sarcina
Durata terapiei:
Genotipul 1 şi 4 - 48 săptămâni.
Genotipul 2 şi 3 - 24 săptămâni.
Răspuns:
normalizarea TGP
25
scăderea ARN VHC ≤ 2 log sau sub limita detectabilă la 12 săptămâni
ARN VHC se detemină la 12 săpt., 24 săpt dacă nu s-a obţinut normalizarea la 24 săpt.
după terminarea terapiei
Evaluarea raspunsului terapeutic
Răspuns viral susţinut
ARN nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului prin tehnici sensibile
se asociază cu o durabilitate a răspunsului >95% după 10 ani de urmărire
Evaluarea răspunsului la tratament
Definiţii ale răspunsului la tratament:
RVR (Rapid Virologic Response/Răspuns viral rapid) = negativarea ARNVHC după 4
săptămâni de terapie;
EVR (Early Virologic Response/Răspuns viral precoce) = negativarea sau scăderea >/= 2
log10 a ARN-VHC după 12 săptămâni de terapie;
non Response (Lipsa de răspuns) = scăderea ARN-VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de
tratament;
Slow Response (Răspuns lent) = negativarea ARN-VHC la 24 de săptămâni de tratament;
EOT (End of Treatment Response/Răspuns viral la sfârşitul tratamentului) = ARN-VHC
nedetectabil la sfârşitul tratamentului;
SVR (Sustained Virologic Response/Răspuns viral susţinut) = ARN-VHC nedetectabil la
24 de săptămâni după terminarea terapiei;
Breaktrough = ARN-VHC detectabil în cursul tratamentului, după obţinerea EVR;
Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN-VHC după obţinerea răspunsului viral la sfârşitul
tratamentului.
Răspunsul iniţial la terapie se apreciază:
biochimic: ALT normal;
virusologic: scăderea ARN-VHC cu >/= 2 log sau sub limita de la 4, 12 sau 24 de
săptămâni.
ARN-VHC se determină:
la începutul terapiei;
la 4 săptămâni de terapie;
la 12 săptămâni de terapie dacă ARN-VHC a fost detectabil la 4 săptămâni;
la 24 de săptămâni de terapie dacă nu s-a obţinut negativarea, dar s-a obţinut scăderea
>/= 2 log10 a ARN-VHC după 12 săptămâni de terapie;
la terminarea terapiei (48 de săptămâni de terapie din momentul negativării ARN-
VHC);
la 24 de săptămâni de la terminarea terapiei.
26
Pacienţii nonresponderi sau cu recădere după monoterapia cu interferon convenţional se
tratează cu terapie combinată cu interferon pegylat şi ribavirină ca şi pacienţii naivi.
Pacienţii nonresponderi sau cu recădere după terapia combinată cu interferon convenţional
şi ribavirină se tratează cu terapie combinată cu interferon pegylat şi ribavirină ca şi pacienţii
naivi.
Pacienţii cu recădere demonstrată conform definiţiei, după terapia combinată cu interferon
pegylat şi ribavirină, pot fi trataţi cu interferon pegylat şi ribavirină conform indicaţiilor
produselor.
TERAPIA FĂRĂ INTERFERON
I. Pacienţii cu fibroză F3 sau F4 (ciroză compensată)
1. Criterii de includere:
a) Pacientii cu F3 naivi fără tratamente antivirale anterioare;
b) Pacienţii cu F3 experimentaţi la tratamentul cu interferon;
c) Pacienţii cu F4 (ciroză compensată -Child Pugh 6) naive;
d) Pacienţii cu F4 (ciroză compensată ChiId-Pugh- 6) experimentaţi la tratamentul cu
interferon;
e) Pentru coinfectia VHC+HIV - tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele
regionale HIV;
f) Pacienţii cu coinfecţie sau infectie ocultă cu VHB vor face concomitent tratament cu
analogi nucleozidici/tidici, (Lamivudină, Entecavir/Tenofovir);
g) Pacienţii cu hepatocarcinom — pot fi trataţi dacă au indicaţie de transplant hepatic sau
HCC a fost tratat prin rezecţie sau ablaţie, fără semne de recurenţă (CT/IRM cu substanţă de
contrast) Ia 6 luni de la procedură.
II. Pacienţii cu hepatită cronică virală C stadiul F2
1. Criteri de includere: Pacienţii cu F2 naivi şi experimentaţi cu:
a) crioglobulinemie mixtă,
b) boală renală asociată infecţiei cu VHC (glomerulonefrita membranoproIiferativă),
c) limfom cu celule B non-Hodgkin Ia care prin tratamentul curativ standard se poate
înregistra o exacerbare a replicării virale C,
d) hemofilie,
e) talasemie majoră,
f) hepatocarcinom — pot fi trataţi dacă au indicaţie de transplant hepatic sau HCC a fost
tratat prin rezecţie sau ablaţie, fără semne de recurenţă (CT/IRM cu substanţă de contrast) Ia 6
luni de Ia procedură.
III. Personalul medical
1. Criterii de includere
Personalul medical: medici, asistente medicale, infirmiere care prin activitatea lor
(proceduri diagnostice, terapeutice, chirurgicale) riscă să transmită infecţia cu virus C pacienţilor
pe care îi au în îngrijire, indiferent de stadiul fibrozei: F0, F1, F2, F3, F4 (ciroze compensate).
IV. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică
1. Criterii de includere
27
Pacienţii aflaţi în dializă cronică, pacienţii cu insuficienţă renată severă (rata de filtrare
glomerulară sub 30ml/min la 1,73 m2, creatinina mai mare de 2mg/dl, cu fibroză F2-F3-F4
(ciroză compensată).
A. Criterii de includere:
Evaluarea fibrozei hepatice (Metavir) prin:
Puncţie biopsie hepatică (PBH) sau
Fibromax
ARN-VHC cantitativ (peste limita de detecţie de 15 ui/ml) - indiferent de valoare;
transaminazele serice (ALT, AST), indiferent de valoare;
hemoleucogramă
creatinina serică, clearance creatininic, rata de filtrare glomerulară
albumina serică,
bilirubina,
INR (TP) - pentru F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6;
alfa-fetoproteina (pentru valori peste 50ng/ml, necesită CT sau IRM cu substanţă de
contrast pentru a infirma diagnosticul de hepatocarcinom);
ecografia abdominală (suspiciunea de HCC va impune şi CT şi/sau IRM cu substanţă de
contrast);
Endoscopie ( varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă);
Evaluarea existenței unor infecții concomitente:VHB (AgHBs, Ac anti HBc, Ac
antiVHD, ADN VHB), HIV.
Excluderea/constatarea altor cauze de afectare hepatică (consum de alcool, sindrom
metabolic –NASH, boli autoimune – hepatită autoimună)
Boli asociate (pulmonare,cardiace,renale,etc)- consultarea si acordul specilistilor
respectivi pentru tratamentul antiviral
Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în
vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase
B. Tratament
Posologie:
Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum 2 comprimate dimineaţa cu alimente,
Dasabuvirum 1 comprimat dimineaţa şi 1 comprimat seara cu alimente.
Durata tratamentului: 12 săptămâni
C. Monitorizarea tratamentului:
În săptămâna a 12-a se determină ALT, AST, ARN-VHC- cantitativ.
După 12 săptămâni de la încheierea tratamentului se determină din nou ARN-VHC
cantitativ.
Pacienții cu F3 vor fi evaluați viremic ARN-VHC la 48 saptamâni și dacă viremia se
menține nedectabilă, se încheie monitorizarea.
28
Pacienții cu F4 vor fi evaluați la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de
decompensare, de HDS și HCC se menține).
D. Criterii de evaluare a rezultatului medical:
Răspuns viral susţinut: ARN-VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului şi la 12 săptămâni
de la terminarea tratamentului
Răspuns tardiv: ARN-VHC detectabil Ia sfârşitul tratamentului cu valori sub limita de
15Ui/ml, dar nedectabil Ia 12 săptămâni de Ia încheierea tratamentului,
Lipsă de răspuns: ARN-VHC detectabil cu valori peste 15 ui/mI Ia sfârşitul tratamentului.
Recădere ARN-VHC nedectabil la sfârşitul tratamentului si detectabil la 12 săptămâni de
Ia încheierea acestuia indiferent de valoarea ARN-VHC.
E. Contraindicaţii:
Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă:, encefalopatie hepatică,
sindrom hepato-renal, peritonită bacteriană spontană actual sau în antecedente; Child-Pugh B şi
C > 6 puncte);
Cancerele hepatice care nu au indicaţie de transplant hepatic, cele tratate ablativ sau
rezecate Ia mai puţin de 6 luni de Ia procedură sau dacă sunt semne CT/RM) de
activitate/recidivă post procedură.
Contraindicaţiile medicamentoase.
29
E. Afirmarea decompensării:
Albumina, Bilirubina totală și conjugată, TP (INR)
Prezenţa ascitei (actual sau in antecedente)
Prezenţa encefalopatiei hepatice (actual sau în antecedente)
Prezenţa în antecedente a unui episod de hemoragie digestivă superioară/peritonită
bacteriană spontană/sindrom hepato-renal
Se va calcula scorul Child-Pugh (>6) şi scorul MELD (>10)
Endoscopie (depistarea varicelor esofagiene sau a gastropatiei portal-hipertensive)
Ecografie (criterii ciroză: ascită, structura nodulară, modificări ale vascularizaţiei
hepatice)
Examen lichid de ascită (albumină, glucoză, examen citologic, număr elemente şi tip
(examen cantitativ şi calitativ)
F. Pacientul va fi evaluat pentru prezenţa complicaților cu impact asupra deciziei de
tratament:
Hepatocarcinom (HCC):
AFP
CT sau RMN cu substanță de contrast în ultimele 3 luni anterior iniţierii terapiei
antivirale (obligatoriu a se efectua tuturor pacienţilor cu ciroză hepatică VHC
decompensată clasa Child B/C)
În cazul în care pacientul cu ciroză hepatică decompensată şi HCC efectuează sau a
efectuat tratament pentru HCC (rezecţie/ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA)/
(chemoembolizate intraarterială=TACE) – acest pacient va primi tratament antiviral după
o perioadă de urmărire a nodulului tumoral post-tratament de 6 luni şi cu dovada
răspunsului complet la tratament al HCC (CT/ RMN în ultima lună anterior iniţierii
terapiei antivirale)
Anemia: în functie de valorile Hemoglobinei serice la start, medicul curant va decide
asocierea sau nu a Ribavirinei
Insuficiența renală, Creatinina serică, Uree, Clearance creatinină cu calcularea RFG
G. Comorbidități: cardio-vasculare, renale, pulmonare, cerebrale. Va fi necesar avizul
medicului specialist la inițierea tratamentului
H. Lista completă a medicamentelor pe care le ia pacientul.
IV. Criterii de excludere/contraindicatii:
Sarcina
Alăptarea
Cancerul hepatic grefat pe ciroză (daca nu are indicaţie de transplant hepatic) sau netratat
Cancere extrahepatice în evoluţie sau cu mai puţin de 5 ani de urmărire
Insuficienţa renală severă gradul IV-V, pacienţii în dializă cronică sau cu rata de filtrare
glomerulară sub 30ml/min Ia 1,73 m2)
Pacienţii coinfectaţi cu HIV cu CD4 mai mic de 200 celule pe mm3
30
Partenerii masculini ai soţiei gravide
Scorul MELD mai mare de 20 puncte
Interacţiunile medicamentoase.
Tratament
12 săptămâni - 90 mg ledipasvirum plus 400 mg sofosbuvirum coformulate într-o singură
tabletă) o tabletă pe zi + Ribavirină 600mg/zi adminstrat cu alimente. Dacă este bine tolerată se
poate creşte doza până Ia 1000 mg la pacienţii sub 75 Kg sau 1200 mg Ia cei peste 75 Kg.
24 săptămâmi - 90 mg Iedipasvirum pIus 400 mg solosbuvirum coformulate într-o
singură tabtetă) fără Ribavirină la pacienţii cu intoleranţă/contraindicaţii la Ribavirină sau la cei
cu hemoglobina ≤ 10g/dL la iniţierea tratamentului.
Monitorizarea tratamentului
Pacienţii vor fi urmariţi lunar în cursul tratamentului (clinic, biologic, ecografic - la
nevoie CT/RMN dacă există suspiciunea de HCC).
Viremia se determină la sfârşitul terapiei şi la 12 săptpmâni de la terminarea
tratamentului.
b. Urmărirea post terapie
Chiar dacă VHC este eradicat în urma tratamentului (obţinerea RVS), ciroza hepatică
persistă. De aceea, pacienţii cu ciroză hepatică vor fi urmăriţi conform protocoalelor specifice
pentru hipertensiunea portală (clinic, biologic, ecografic, endoscopic şi HCC (ecografie, AFP)
D. Criterii de evaluare a rezultatului medical:
Aceleaşi ca la Viekirax+Exviera
HEPATITA AUTOIMUNĂ
31
Tablou clinic HAI
Simptomatologie
Debut - mai zgomotos decât la hepatitele cronice virusale la o femeie tânără cu astenie,
febră, artralgii, anorexie, hepatalgii.
manifestări imune:
tiroidită,
amenoree,
anemie hemolitică autoimună,
glomerulonefrită cronică,
purpură trombocitopenică,
poliartrită reumatoidă, etc.
Examen clinic
Pacientă de talie înaltă, nutriţie bună,
Icter, steluţe vasculare, vergeturi, erupţie acneică, hirsutism, facies cushingoid, echimoze.
Hepatomegalie de lob stâng
Splenomegalie invariabilă
Stadiul cirotic – ficat atrofic
Tablou biologic:
sindrom de hepatocitoliză AT x 3-5 ori VN
hipergamaglobulinemie
modificări imune – autoanticorpi:
ANA – anticorpi antinucleari
SMA – anticorpi anti muşchi neted
anti LKM1 (liver kidney microsomal) anticorpi anti-microsomali hepatici şi renali 1
anti LSP (liver specific protein) – anticorpi anti proteină specifică hepatică
ANCA - anticorpi anticitoplasma neutrofilică
examen histologic de HC – nespecific – hepatita periportală (de interfaţă)
32
Gama globuline/IgG>1,5 x N
Titru AutoAc uzuali (ANA, ASMA, antiLKM1 >1:80)
Seronegativitate anti VHA IgM, AgHBs, anti HBc IgM total, anti VHC, anti CMV, anti
EBV
Consum de alcool <35ml la bărbaţi şi 25ml la femei,
Absenţa APP de transfuzii /derivate,hepatotoxice
Respozivitate completă la corticoizi ± azatioprină
AT - aminotransferaze
Diagnostic diferenţial
Hepatite virale icterice
Hepatite medicamentoase
Ciroză biliară primitivă
Boala Wilson
Deficit de alfa 1 antitripsină – dozarea serică
Subtipuri de HAI
HAI tip 1:
prezenţa ANA, ASMA,
afecteaza sexul feminin, cu 2 peak-uri – unul în copilărie, al 2-lea în post menopauză,
hipergammaglobulinemia nu este mare
nu asociază HVC
Se asociază frecvent cu alte afecţiuni autoimune extrahepatice şi cu HLA DR3 şi DR4
ciroza apare în 50% din cazuri
prezintă răspuns remarcabil la corticoterapie.
HAI tip 2:
prezenţa LKM1,
nu are prevalenţă feminină
este prezentă la copii între 2 şi 14 ani,
hipergammaglobunemia este f oarte mare,
se asociază cu VHC,
ciroza survine în 80% din cazuri
răaspunde la corticoterapie, dar are multe recaderi.
HAI tip 3:
prezenţa de anti SLA,
predominenţa feminină,
răspunde la glucocorticoizi
TRATAMENT:
33
Corticoterapia: doza de atac Prednisolon 40-60 mg/zi în 1 săptămână, cu scădere în 2
săptămâni la 10-15 mg, doza de întreţinere
doza de întreţinere minim 6 luni.
Remisiune completă – negativarea AAc, revenirea Transaminazelor, BR şi
gammaglobulinelor la valori normale, cu întreruperea tratamentului.
Azatioprina ± corticoterapie (20-30mg/zi) – regimul terapeutic preferat.
34