Chimioterapice ANTIVIRALE

 Virusuri?
 Structura virusurilor
Partile virionului:
􀂄 Acidul nuclei: AND sau ARN
􀂄 frecvent enzime
􀂄 proteine: “capsida”
􀂄 uneori invelis lipidic (envelope)
 Virusuri?
 Utilizeaza pentru multiplicare :
 enzimele gazdei
 Sinteza proteica ribozomala a gazdei
 Virusuri?
 Pot fi cu efect citopatic – distrug celula gazda → infectii autolimitante
 Ex. Rhinovirusuri – raceala comuna
 Altele sunt eliminate prin sistemul imunitar al gazdei
 Influenza, varsat de vant
 Altele produc efecte grave, posibil letale si necesita tratament agresiv
 (HIV)
 Antiviralele actioneaza prin:
1. Alterarea materialului genetic al celulei, astfel incat virusul nu se mai poate multiplica (alterare
enzime, expresia proteinelor virale, asamblare)
2. Impiedicarea parasirii celulei de catre virusurile nou formate ex:. Amantadina
Blocarea:
- Patrunderii
- Proceselor din interiorul celulei
- Eliberarii

 Provocarile terapiei antivirale

1. Replicarea rapida a virusurilor
2. Mutatii rapide → medicamentele devin ineficiente
3. Efect nonselectiv: inhibitori ai replicarii virusurilor afecteaza celulele gazda - toxicitate
Medicamentele antivirale au efect virustatic; actioneaza asupra virusurilor in replicare, nu afecteaza
virusurile latente
  Clasificarea virusurilor
Virusuri ADN
 Se insera in genomul celular
 Sub influenta ADN polimerazelor celulare formeaza noi molecule de ADN viral
 Exemple:
 Herpes Virus
 Hepatitis B virus
 Epstein-Barr virus
Virusuri ARN
 Replicare:
 Contin si o ARN polimeraza care sitnetizeaza ARNm
 Contin o reverstranscriptaza (Retrovirusuri) care sintetizeaza AND viral (provirus)
 Exemple:
 Rubella virus
 Hepatitis A,C virus
 HIV
 Influenza virus
 Variante intermediare
 Virus hepatita B
 Virus ADN (hepadnavirus) cu ADN incomplet
 Contine si un fragment de ARN si o polimeraza (reverstranscriptaza)
 ADN-ul viral se completeaza dupa patrunderea virionului in celula
Ciclul de viata al virusurilor
1. Atasarea virusului de receptorii de la S celulei gazda
2. Patrunderea prin membrane celulei gazda
3. Dezvelirea acidului nucleic viral
4. Replicarea
- Sinteza de proteine reglatoare (early regulatory proteins), ex, polimeraze;
- Sinteza de noi ARN sau ADN viral;
- Sinteza de proteine structural (late, structural proteins);
5. Asamblarea (maturarea) particulelor virale
6. Eliberarea din celula
 Posibilitati de interventie – efect virustatic
 Impiedicarea patrunderii in celula gazda
  AMANTADINA, RIMANTADINA – inhiba proteinele M de pe S virionului
 Impiedicarea multiplicarii
 Impiedica asamblarea virionilor prin actionarea asupra unor molecule specific virale (unele
anti HIV)
 Inhiba formarea AN virali
 Impiedicarea eliberarii virionilor din celula gazda
 OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR (antigripale) inhiba neuraminidaza→virusul se leaga de
acidul sialic din membrana celulei gazda
 Inhibarea AN virali
 Analogi baze azotate
 Antivirale antiherpetice: Legate de alt radical decat rest glucidic – NU mai este posibila
alungirea lantului – comanda STOP
 Selectivitate mai mare
 Analogi acizi nucleozidici (baze azotate+rest glucidic)
 Antivirale HIV: restul glucidic fara grup OH la poz 3’ – comanda STOP; inhiba si
polimeraza – este esential sa NU inhibe si polimeraze umane!
 Inhibitori de reverstranscriptaza (antiretrovirale)
 Inhibarea sintezei AN virali
 A. Analogi de baze azotate purinice: ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor
(HSV, VZV)
 substituirea bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali
 Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid
 Acyclovir (Zovirax) Acicloquanozina
 Gancylovir: CMV
 terapia retinitelor la bolnavii AIDS
 B. Analogi de baze azotate pirimidinice: inhiba revers transcriptaza virusului HIV.
 AZT: Azidotimidina (Zidovudina)
 DDC: Dideoxicitidina
 DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)
 Antivirale Anti-Influenza
 Clase de antivirale anti-influenza
Inhiba patrunderea – inhibitori proteine M2
Amantadina
Rimantadina
Inhiba eliberarea virionilor din celula gazda: Inhibitori neuraminidaza
Oseltamivir
Zanamivir

Ciclul de viata al virusurilor

1. Atasarea virusului de receptorii de la S celulei gazda
2. Patrunderea prin membrana celulei gazda
3. Dezvelirea acidului nucleic viral
4. Replicarea
- Sinteza de proteine reglatoare (early regulatory proteins), ex, polimeraze;
- Sinteza de noi ARN sau ADN viral;
- Sinteza de proteine structural (late, structural proteins);
5. Asamblarea (maturarea) particulelor virale
6. Eliberarea din celula
 Amantadina & Rimantadina
 Blocheaza proteinele (canale ionice) M2 ale virusului si astfel impiedica dezvelirea ARN viral in
celula infectata → impiedica replicarea
 Amantadina & Rimantadina
 Activitate: virus influenza A (proteine M2)
 Rimantadina este de 4 - 10 ori mai active decat amantadina in vitro.
 Efecte adverse
Tulburari GI, nervozitate, insomnie
 Au dezvoltat rezistenta in ultima decada, eficacitate limitata, atat in preventie cat si in tratament

 Clase de antivirale anti-influenza

Inhiba patrunderea – inhibitori proteine M2
Amantadina
Rimantadina
Inhiba eliberarea virionilor din celula gazda: Inhibitori neuraminidaza
Oseltamivir
Zanamivir

 Oseltamivir & Zanamivir

• Inhibitori neuraminidaza, 1999
• Neuraminidaza lizeaza acidul sialic
 • Inhiba eliberarea virionilor din celula gazda
• Inrudite chimic, cai diferite de administrare
• Activitate: influenza A, B

 Administrarea precoce este esentiala – replicarea v.influenza – varf la 24-72 h de la debutul bolii
 Administrate in primele 48 de ore reduc durata bolii, transmiterea si rata complicatiilor
 70-90% eficienta profilactica
 Oseltamivir (Tamiflu)
 ORAL
 Din primele 48 h, 5 zile 75 mg bid curative
 75mg/zi profilactic
 Prodrog activat de esteraze hepatice
 Distributie larga in organism
 Reactii adverse: iritatie gastrica, cefalee, fatigabilitate, Rash.
 Rezistenta
 Zanamivir (Relenza)
 inhalator
 Reactii adverse: tuse, bronhospasm, afectare tranzitorie a functiei pulmonare, disconfort nazal,
sinusal, faringian
 Terapia infectiilor
Herpes Simplex Virus (HSV)
& Varicella-zoster Virus (VZV)
 Terapia infectiilor
Herpes Simplex Virus (HSV)
& Varicella-zoster Virus (VZV)
Oral
Acyclovir
Valacyclovir
Famciclovir
Oftalmic
Trifluridine
Topic
Acyclovir
Docosanol
Penciclovir
Intravenos
Acyclovir
 Virusuri Herpes simplex (HSV)— leziuni veziculare pe piele, la nivel genital, mucoase
 Latente; activate de stress fizic sau emotional
 HSV-tip 1—non genital
 HSV tip 2—genital
 Inhibarea AN virali
 Sinteza AN presupune adaugarea succesiva de baze azotate
 o baza azotata noua se leaga prin poz 5’ de poz 3’ a precedentei
 Pentru aceasta e necesar ca
 baza azotata sa contina un rest glucidic (riboza sau dezoxiriboza) intr-o forma trifosfat
 sa existe grupari OH la 3’ si 5’.
 Inhibarea AN virali
 Analogi baze azotate
 Antivirale antiherpetice: Legate de alt radical decat rest glucidic – NU mai este posibila
alungirea lantului – comanda STOP
 Selectivitate mai mare
 Analogi acizi nucleozidici (baze azotate+rest glucidic)
 Antivirale HIV: restul glucidic fara grup OH la poz 3’ – comanda STOP; inhiba si
polimeraza – este esential sa NU inhibe si polimeraze umane!
 Inhibitori de reverstranscriptaza (antiretrovirale)
 Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina
 analog de guanina
 Activ pe HSV1, HSV2
 Mai putin activ pe VZV
 Se absoarbe din tubul digestiv 10-20%
 Precursor: VALACICLOVIR – se absoarbe mult mai bine si se transforma in organism in Aciclovir
 Aciclovir – activare in 3 pasi
 Prin timidin kinaza (TK) virala – forma monofosfat
 Prin kinaze ale gazdei in forma di si tri fosfat
 Selectivitate inalta (TK virala) – metabolitii activi se acumuleaza doar in celulele infectate
 Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina
 Aciclovir trifosfat = forma activa – dublu mecanism:
 Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de creştere, inhibând sinteza
proteinelor
  Se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional.
 Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina
 Acyclovir trifosfat = forma activa.
 Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de creştere, inhibând sinteza
proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN
nefuncţional.
 Acyclovir (Zovirax) oral
 Herpes genital
 primul episod: scurteaza durata simptome, vindecare leziuni, perioada de replicare si
eliberare virala
 recurent: supresia pe termen lung scade frecventa episoadelor clinice si eliberarii virale
asimptomatice – deci riscul de transmitere sexuala
 Herpes labial – beneficiu modest
 Acyclovir (Zovirax) oral
 Poate fi utilizat in sarcina
American College of Obstetricians and Gynecologists recomanda tratament supresiv cu acyclovir dupa
S36 la gravide cu herpes genital recurent activ pentru reducerea riscului de recurenta la nastere (si
necesitatea cezariana). Nu a fost stabilit impactul asupra incidentei infectiilor NN
 Acyclovir (Zovirax) oral
 Varicela
 Scade numarul leziunilor, durata si eliberarea virala daca este administrat in 24 de ore de la
debutul rash-ului cutanat
 Herpes zoster
 Scade numarul leziunilor, durata si eliberarea virala daca este administrat in 72 de ore de la
debutul rash-ului cutanat
 Scade riscul de nevralgie postherpetica
 In doze mult mai mari decat cele pentru HSV
 Acyclovir (Zovirax) oral
 Profilactic
 pentru prevenirea reactivarii HSV sau VZV la pacienti inainte de transplant, la pacienti
infectati HIV
 Acyclovir intravenos
 Encefalite HSV
 Infectii neonatale HSV
 Tratament urmat de supresie cu acyclovir oral timp de 6 luni, amelioreaza prognosticul
neurodezvoltarii
 Infectii grave HSV sau VZV
 Acyclovir TOPIC
 mai putin eficient decat terapia orala in primul episod cu HSV
 NU a dovedit beneficii in tratarea herpesului genital recurent
 Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina
 Administrare
 Local în keratita herpeticä, herpes labial
 Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n.n
 Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi HIV; pentru profilaxia
herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor)
 Au aparut mutante rezistente
 Aciclovir – activare in 3 pasi
 Prin TK virala – forma monofosfat
 Prin kinase ale gazdei in forma di si tri fosfat
 Selectivitate inalta (TK virala) – metabolitii activi se acumuleaza doar in celulele infectate
 Rezistenta la aciclovir
 Prin modificarea timidin kinazei (TK) virale sau a ADN polimerazei
 La pacienti imunocompromisi
 De obicei incrucisata cu valaciclovir, famciclovir,ganciclovir
 Utili agenti care nu necesita activare prin TK virala:
 FOSCARNET
 CIDOFOVIR
 TRIFLURIDINA
 Acyclovir efecte adverse
 Bine tolerat
 Digestive
 Foarte rar insuficienta renala sau neurotoxicitate
 Efecte toxice in insuficienta renala
 Nefrotoxicitate in asociere cu alte nefrotoxice
 Somnolenta si letargie in asociere cu zidovudina
 Valaciclovir (Valtrex)
 Transformat rapid in Aciclovir
 Bd 54-70%
 in herpes genital (I episod si recurent), varicela, zoster de doua ori pe zi
 Herpes oro-labial – tratament o zi
  Tratament supresiv in herpes genital frecvent recurrent – doza zilnica lunga
 Prevenire infectii infectii CMV
 FAMCICLOVIR SI PENCICLOVIR
 Spectru similar acyclovir
 Penciclovir Bd 5%
 Famciclovir se absoarbe bine si se transforma in organism in penciclovir
 Antivirale anti cmv
 GANCICLOVIR
 VANGANCICLOVIR
 FOSCARNET
 CIDOFOVIR


antivirale anti -Cytomegalovirus (CMV)

Ganciclovir
Valganciclovir
Foscarnet
Cidofovir
Fomivirsen – RETRAS IN 2002
 Infectiile CMV apar la persoane sever imunodeprimate, de obicei prin reactivarea unei infectii
latente
 Diseminare → afectare organe: retinite, colite, esofagite, SNC, pneumonii
 Ganciclovir
 Mai activ fata de CMV decat fata de HSV si VZV
 Absorbtie redusa, se administreaza iv
 In tratament si profilaxie infectii CMV la imunodeprimati si la pacientii cu transplant
 Scade incidenta sd.Kaposi la pacienti cu HIV
 Absorbtie buna, se transforma ulterior in ganciclovir
 Administrat oral
 Efecte adverse ganciclovir

 Supresia MO ( leucopenie Tpenie)

 SNC (cefalee, psihoza, convulsii)
 Impun intreruperea tratamentului la 1/3 din pacienti
 foscarnet
 Analog de grupari pirofosfat
 NU necesita fosforilare
 inhiba sinteza AN prin
 inhibarea ADN polimeraza
 Herpetoviridaelor (HSV,VZV, CMV,EBV)
 Inhibarea reverstranscriptaza HIV
 foscarnet
 Activ si pe tulpini rezistente la aciclovir
 exclusiv intravenous – doza se calculeaza in functie de Cl creatinina inainte de fiecare administrare
 Scade incidenta sd.Kaposi la pacienti cu HIV
 Utilizare foscarnet
 Afectarea organelor in infectie CMV (retinita, colita, esofagita), inclusiv in forme R la ganciclovir
 Infectii HSV si VZV rezistente la aciclovir
 Efecte adverse foscarnet
 Afectare renala
 Dezechilibre electrolitice:
 Hipo/hiper-calcemie
 Hipo/hiper-phosphatemia,
 Hipopotasemie, hipomagnezemie
 Evitarea asocierii de nefrotoxice (amfotericina B, pentamidina, AG).
 Hipocalcemia – urmare a chelarii ionilor divalenti – risc crescut in asociere cu pentamidina
 Efecte adverse foscarnet
 Ulceratii la nivel genital - nivel crescut de forma ionizata in urina
 Greata, varsaturi, anemie, crestere enzime hepatice, fatigabilitate
 Riscul de anemie- aditiv in asociere cu zidovudina
 SNC: cefalee, halucinatii, convulsii - risc crescut in asociere cu imipenem
 In studii preclinice – modificari cromozomiale
 CIDOFOVIR
 Incorporarea in ADN viral → inhiba sinteza ADN
 Efectul NU depinde de TK, dar posibil R incrucisata cu ganciclovir
 Nefrotoxicitate
→ Administrat cu doze mari probenecid & hidratare adecvata
 Retrovirusuri – virusuri ARN, multiplicate prin Revers Transcriptaza
 Transforma ARN in AND care apoi este integrat in genomul AND al gazdei prin enzimei
Integraza.
 Familie de virusuri oncogenice, asociate cu afectiuni imunologice, degenerative si neurologice

clase de antiretrovirale:
Asupra a 3 tinte enzimatice :
 Revers Transcriptaza
 Proteaza
 Integraza
CLASE
1. INHIBITOARE NUCLEOZIDICE ALE REVERSTRANSCRIPTAZEI (NRTIs)
2. INHIBITOARE NON- NUCLEOZIDICE ALE REVERSTRANSCRIPTAZEI (NNRTIs)
3. INIBITOARE ALE PROTEAZEI (PIs)
4. Entry inhibitors
5. ANTAGONISTI AI REC CCR5
6. INIBITOARE ALE INTEGRAZEI
 MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE
 Regimuri medicamentoase in HIV
 Combina intotdeauna mai multi agenti
 De obicei 2 NRTIs impreuna cu:
 Un PI, potentate de un al doilea PI in doza mica
 NNRTI
 Inhibitor integraza
 Inhibitor al intrarii
HAART
 highly active antiretroviral therapy
 Asociere de 3 sau mai multe antiretrovirale, reduce marcat rezistenta
 Toxicitatea medicamentelor in hiv
 Specifice fiecarui medicament sau clasei de medicamente
 Uneori greu de diferentiat de efectele infectiei prelungite
 Posibil severe, amenintatoare de viata, ireversibile
Rezistenta la medicatia anti hiv
  Mutatii rapide
 Inhibitoare nucleozidice ale reverstranscriptazei
Analogi nucleotide ADN si ARN
 ZIDOVUDINA
 TENOFOVIR
 DIDANOZINA
 STAVUDINA
 ZALCITABINA
 LAMIVUDINA
 ABACAVIR
 EMTRICITABINA
 ZidovudinA (AZT) – primul antiretroviral
 analog timidina
 fosforilata de 3 ori ca si analogul sau natural
 intra in competitie pentru RT-aza
 forma trifosfat inhiba TR
 transcriptia are insa loc si medicamentul in forma trifosfat este incorporat in ADN→blocare sinteza
ADN
 ZidovudinA (AZT)
 primul antiretroviral
 in doze mari mielotoxicitate severa
 la doze obisnuite – ef.adv. GI
 NU este neurotoxica
 penetrare buna SNC
 Lamivudina (3TC)
 Analog nucleozidic bine tolerat
 Dezavantaj: dezvolta rapid rezistenta, in terapie unica
 Eficient si pe VHB
 Unul dintre agentii de ales in sarcina
 Combinatii fixe cu ZIDOVUDINA si ABACAVIR
 EMTRICITABINA (ftc)
 Analog fluorinat al lamivudinei
 Mecanism de actiune si rezistenta similare→ NU se asociaza
 t1/2 intracelular lung – dozare unica/zi
  Bd buna
 Activ si asupra VHB
 Combinatii fixe cu:

Studii clinice: Combinatia TENOFOVIR-EMTRICITABINA – recomandata preexpunere pentru profilaxia

contactarii HIV
 Inhibitoare nucleozidice ale reverstranscriptazei
 Primul tip aparut
 Interfera actiunea revers transcriptazei, necesara multiplicarii virusului
 Majoritatea regimurilor contin doua medicamente din aceasta clasa
 Asociate cu NNRTI,PI, sau inhibitori ai integrazei
 NRTI – toxicitati specifice clasei
 Acidoza lactica
 Distrugeri mitocondriale
 Crestere lactat
 Hepatomegalie cu steatoza hepatica
 Dislipidemie, R la insulina (zidovudina, stavudina)
 Risc crescut IMA (abacavir, didanozina)
 NRTI reactii adverse frecvente
 Zidovudina
 Fatigabilitate
 Supresie medulara
 Didanozina, Zalcitabina, Stavudina:
Neuropatie periferica, pancreatita
 Abacavir : parestezii periorale, hipersensibilizare
 Tenofovir , Lamivudina: (in general bine tolerate) voma, flatulenta
 Combinatii de nrti de evitat
 DIDANOZINA-TENOFOVIR
 Interactiuni medicamentoase
 LAMIVUDINA-EMTRICITABINA
 Model de rezistenta similara
 STAVUDINA-DIDANOZINA
 Toxicitati similare
 INHIBITORI RT NON-NUCLEOZIDICI (NNRTI)
  NEVIRAPINA
 DELAVIRDINA
 EFAVIRENZ
 INHIBITORI RT NON-NUCLEOZIDICI (NNRTI)
 se leaga direct si necompetitiv de RT-aza virala, inhibandu-i activitatea
Rezistenta se dezvolta rapid daca sunt administrate ca monoterapie
Doar ca parte a terapiei combinate (HAART).

 nevirapina
 Hepatotoxic, necesita monitorizare functie H
 Inhibitori ai proteazei (PI)
 SAQUINAVIR
 RITONAVIR
 INDINAVIR
Producere de virusuri imature si nefunctionale care nu pot infecta alte celule

 Proteazele rup precursorii proteici (poliproteine) HIV in proteine active necesare pentru asamblarea
de noi virioni
 PI inhiba ruperea (clivajul) si deci asamblarea de noi virioni
 NU necesita activare intracelulara
 efecte adv. GI
 pe termen lung efecte adverse metabolice
 Hepatotoxicitate
 R la insulina, hiperglicemie
 Dislipidemii
 Lipodistrofii (redistributie lipide)
 Modificari osoase
 Interactiuni cu system CYP3A4
Atazanavir Indinavir
Lopinavir Nelfinavir
Saquinavir Ritonavir
Darunavir
Fosamprenavir
Tipranavir
  Noi tinte ale terapiei antiretrovirale in hiv?
 Patrunderea in celula – proces complex, in care sunt implicate multiple molecule, multe dintre ele
posibile tinte terapeutice
 Inhibitori ai intrarii
 Gp 120 de pe S virala se leaga de rec CD4 de pe celule T
 Gp 120 se leaga de un co-receptor CCR5
 Pasii anteriori sunt premergatori formarii unui por in membrana celulelor T care va permite
penetrarea celulei
 MARAVIROC
 Antagonist al receptorilor pentru chemochine
 Inhiba formarea complexului de legare la S celulei, cand virusul incearca sa patrunda
Efecte adverse:
 Diaree, greata, cefalee – cele mai frecvente
 Ameteala, tuse, insomnia, rash, spasme musculare


Enfuvirtida
Injectare subcutanata
 Toxicitate
 Reactii la locul injectarii
 Greata, diaree, fatigabilitate, reactii de hipersensibilizare
 Inhibitori integraze: RALTEGRAVIR
 impiedica insertia ADN viral in genom
 Virusul penetreaza celulele T, dar nu se poate replica
 Cele mai frecvente reactii adverse:
 Tulburari GI, astenie, ameteala
 Specifice:
 Prurit, lipodistrofie, hiperhidroza, artralgii