Inhibiia enzimatic = int terapeutic

pentru anumite clase de medicamente

Ageni terapeutici inhibitori enzimatici

(continuare)

1
Mecanisme de aciune ale agenilor terapeutici - inhibitori enzimatici
Medicaia anti-Parkinson
- inhibitori ai DOPA-decarboxilazei........................................carbidopa
- inhibitori ai monoaminoxidazei izoforma B.......................selegilina
-inhibitori ai catecol-O-metiltransferazei (COMT) ................tolcapon
Medicaia antidepresiv
-inhibitori ai monoaminoxidazei izoforma Amoclobemid
Medicaia antiepileptic
- Inhibitorii de GABA-T...........................................................vigabatrin
Medicaia activ la nivel de SNC-SNV
-inhibitorii de acetilcolinesteraz carbamai, sruri cuaternare de amoniu
Medicaia antiinflamatoare
-inhibitori ai fosfolipazei A2 .........................antiinflamatoare steroidiene, AIS
-inhibitori ai ciclooxigenazelor (I i II) .......... antiinflamatoare nesteroidiene, AINS
Medicaia antiastmatic
-inhibitori de lipooxigenaz ...................................................montelukast
Medicaia antigutoas
-inhibitori ai xantinoxidazei ................................................alopurinol
Medicaia anticanceroas
- inhibitori de replicaz ......................................6-mercaptopurina
- inhibitori de timidilat sintetaz .........................5-fluorouracil
- inhibitori de dihidrofolatreductaz ....................metotrexat
- inhibitori de amidotransferaz...........................azaserina
2
- inhibitori ai ADN-topoizomerazelor (I i II)......... etoposid
Mecanisme de aciune ale agenilor terapeutici - inhibitori enzimatici
Medicaia antihipertensiv (anti-HTA)
- inhibitori ai enzimei de conversie .............................captopril, enalapril, perindopril
Medicaia hipocolesterolemiant
-inhibitori ai HMG-CoA reductazei ..............................statinele
Medicaia activ la nivel vascular
-inhibitorii de fosfodiesteraz cafeina, milrinona, sildenafil
Medicaia diuretic
- inhibitori ai anhidrazei carbonice ............................acetazolamida
Medicaia bacteriostatic. Sulfamidele bacteriostatice
-inhibitori ai enzimei de sintez a acidului folic .................sulfamidele antibacteriene
Medicaia antiviral
Anti-HIV
-inhibitori ai revers transcriptazei .......................azidotimidin (AZT)
-inhibitori ai proteazei .........................................amprenavir
- inhibitori ai integrazei ........................................zintevir
Antivirale n general
- inhibitori ai proteinkinazei virale..........................................maribavir.
- inhibitori ai ADN-polimerazei virusului herpetic ..........aciclovir (zovirax)
-inhibitori ai neuraminidazei virusului gripal............oseltamivir, zanamivir
Medicaia adenomului de prostat
-inhibitori de de 5--testosteron-reductaz..finasterid
Medicaia diabetului zaharat
3
-inhibitori ai -glucozidazei intestinale.acarboza
 Guta este o maladie cronic,
Medicaia antigutoas determinat de dezechilibrul
ntre formarea acidului uric i
eliminarea sa.

Medicamentele uricoinhibitorii micoreaz concentraia seric a

acidului uric prin inhibarea biosintezei acestuia.
Alopurinolul = analog structural al hipoxantinei (precursor n
biosinteza acidului uric), ce inhib xantinoxidaza, enzim ce
catalizeaz principale etape din catabolismul nucleotidelor purinice.
O O O
H
N xantin-oxidaza HN N xantin-oxidaza N
HN HN
O
N N O N N O N N
H H H H H
hipoxantina xantina acid uric
2 mecanisme:
competitiv O
acumulare
ca analog structural; HN
necompetitiv N GUTA
N N
prin intermediul H
aloxantinei, metabolit alopurinol
activ al alopurinolului.
4
 Inhibiia enzimatic n medicaia Anticanceroasele (citostaticele) sunt
anticanceroas substane capabile s reduc volumul
tumorilor, s amelioreze starea clinic, s
prelungeasc supravieuirea sau s induc
vindecarea n afeciunile canceroase.

Analogii structurali ai bazelor azotate purinice sau pirimidinice, medicamente ce

blocheaz activitatea enzimelor ce intervin n biosinteza acizilor nucleici, deci biosinteza
proteic n celulele tumorale. Astfel, prin acest mecanism se oprete creterea tumoral
(aciune antineoplazic).

NH2
1. Inhibitori ai enzimei CH3 O COOH
dihidrofolatreductaza: N
N
CH2-N C - NH - CH
medicamentele analogi 10
structurali cu acidul folic H2N N N CH2
(coenzim n reacii de
CH2
metilare i factor de
cretere celular). COOH

metotrexatul =metotrexatul
antimetabolit al acidului folic

5
2. Inhibitori ai replicazei din biosinteza ADN.
medicamentele analogi structurali ai bazelor azotate purinice: 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, cladribina, pentostatin, azouridina, bromodeoxiuridina, etc.
O O
Br
SH SH HN HN

H H O N
N N O N
N N

H2N N N O HO-CH2 O
N N HO-CH2

tioguanina
mercaptopurina HO
HO OH

azouridina bromodeoxiuridina

3. Inhibitori ai timidilat-sintetazei din biosinteza HN

CH3

ADN. O N
medicamentele analogi structurali ai bazelor
azotate pirimidinice: HOH2C O
5-fluorouracil, 3'
2'

floxuridina, N
3azido-2,3-dideoxi timidina (denumit N+
zidovudin, azidotimidin sau AZT), etc. N-
3'-azido-2',3'-dideoxi timidina
(AZT)
6
4. Inhibitori ai amidotransferazei, enzim care intervine COOH
n biosinteza nucleotidelor purinice.
Azaserina - medicament analog structural al glutaminei HC - NH2

5. Inhibitori ai ADN-topoizomerazelor (I i II), enzime CH2

responsabile de clivarea i refacerea lanurilor de ADN,
medicamente: O
etoposid, teniposid medicamente ce formeaz un complex
C O
cuaternar cu topoizomeraza II, producnd rupturi ireversibile la
nivelul ADN-ului dublu catenar; CH2
topotecan, irinotecan medicamente ce formeaz un
complex cuaternar cu topoizomeraza I. - +
H Cl N N
H3 C
O
CH3 O O azaserina
CH2-N HO O
CH3
HO OH
O
N O
O
N
O
O O
H3C-H2C
OH O
H3C CH3
O O
topotecan
OH
7
etoposid
 Inhibiia enzimatic n
medicaia antihipertensiv Hipertensiunea arterial (HTA):
Mecanismul de aciune al Tensiunea arterial sistolic > 140 mmHg i/sau
inhibitorilor ACE Tensiunea diastolic > 9 mmHg

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

(Angiotensin Converting Enzyme ACE)
ACE catalizeaz reacia
de transformare a angiotensinei I
(decapeptid) n angiotensin II (octapeptid).

O OH
NH2
O
N O
H
N
OH

CH3 lisinopril

HS O
O
N
OH

8
captopril
Inhibitori
ACE

9
 CH3
O
Mecanismul de aciune al HOOC CH2 C CH2 C ~ SCoA

hipocolesterolemiantelor OH -Hidroxi--metilglutaril~SCoA
(HMG~SCoA)
STATINELE
2NADPH + 2H+

HMG~SCoA reductaza (EC: 1.1.1.34)

HS-CoA
2NADP+
- Statinele = compui ce inhib competitiv enzima CH3
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductaza HOOC CH 2
C CH2 CH2 OH
(HMG-CoA reductaza), care intervine n biosinteza OH Acid mevalonic
colesterolului cataliznd transformarea HMG-CoA n
acid mevalonic.
- Principalii compuii inhibitori ai HMG-CoA reductazei
COLESTEROL
aprobai pentru utilizare terapeutic sunt statinele:
atorvastatina,
HO
fluvastatina, O
HO O
lovastatina, O
O
O
simvastatina, O

rosuvastatina HC
3 O H HC
3 O H
CH3 H3C
CH3
CH3 CH3

H3C H3C

lovastatin simvastatin 10
 Inhibitori enzimatici activi la nivel vascular

AMP ciclic i GMP ciclic intervin direct n reglarea a numeroase procese

fiziologice procesul vederii, proliferarea i diferenierea celular,
expresia genic, inflamaie, apoptoz, steroidogenez, secreia de
insulin, sinteza de glicogen, lipogeneza i lipoliza
Exist mai multe izoforme ale fosfodiesterazelor - PDE (PDE1-PDE11) cu
distribuie tisular specific
Inhibitorii enzimatici ai fosfodiesterazelor au eficien terapeutic
diferit n funcie de distribuia lor tisular:
Cafeina i teofilina (inhibitori neselectivi ai PDE) aciune
bronhodilatatoare i ionotrop pozitiv
Milrinona (inhibitor selectiv PDE3) antiaritmic
Rolipram (inhibitor selectiv PDE4) antiinflamator n afeciuni
pulmonare
Sildenafil, vardenafil, tadalafil avanafil (inhibitori selectivi PDE5)
utilizai n tratarea disfunciei erectile
11
Mecanismul de aciune al inhibitorilor de fosfodiesteraz

Cafeina

Adenilat ciclaza
AMPc fosfodiesteraza
convertete ATP n
hidrolizeaz AMPc la
AMPc + PPi
AMP 12
 Inhibitori enzimatici cu aciune
diuretic

Anhidraza carbonic este o enzim prezent

Inhibitorii anhidrazei carbonice la n aproape toate esuturile, n special n tubii
nivelul tubului contort proximal al renali, mucoasa gastric, hematii, pancreas,
rinichiului: acetazolamida. ochi, sistem nervos central.

O N N H2O + CO2 H2CO3

NH2
H3C N S S
H O2 Efectele biologice ale anhidrazei carbonice
acetazolamida importante din punct de vedere farmacoterapeutic:
- la nivelul tubului contort proximal al rinichiului:
Inhibitorii anhidrazei carbonice secreia de H+ n tubii renali proximali, cu
(acetazolamida), se utilizeaz n reabsorbia ionului de Na+, sub form de NaHCO3;
urmtoarele afeciuni: - stimuleaz secreia celulelor parietale gastrice i
edeme; formarea HCl;
ulcer gastric i duodenal; -stimuleaz secreia alcalin a pancreasului exocrin;
glaucom; - stimuleaz secreia umorii apoase oculare;
epilepsie. - efect sedativ SNC.
13
Exemple de inhibiie necompetitic:

- Acetazolamida medicament diuretic, acioneaz inhibnd necompetitiv

enzima anhidraza carbonic la nivelul rinichiului

anhidraza
carbonic
+
CO2 + H2O HCO3- + H

Exist mai multe izoforme ale

anhidrazei carbonice, fiecare avnd
repartizare intracelular diferit
(citosolic, mitocondrial, membranar,
etc) precum i localizare tisular diferit
Au fost dezvoltai inhibitori selectivi ai
acestor enzime, cu eficacitate diferit n
funcie de izoformia/esutul pe care
acioneaz

14
Mecanismul de aciune al inhibitorilor
anhidrazei carbonice
Diureza este un proces fiziologic, reglator al
homeostaziei apei i electroliilor.
Diureticele sunt medicamente care cresc excreia
de ap i electrolii prin rinichi.

Inhibitorii de anhidraz carbonic (acetazolamida)

cresc diureza prin perturbarea homeostaziei
bicarbonatului n tubii proximali (reducerea
reabsorbiei NaCl i respectiv a bicarbonatului n
tubii proximali).

Inhibitorii de anhidraz carbonic (acetazolamida,

metazolamida, dorzolamida, brinzolamida, etc)
sunt utilizai n numeroase domenii terapeutice
(glaucom, ru de nlime, adjuvant n tratamentul
gutei, epilepsie, hipertensiune intracranian, etc)

Eliminarea excesiv de bicarbonat poate

determina acidoz (efect secundar) 15
 Medicaia bacteriostatic.
Sulfamidele bacteriostatice => efect antimicrobian

Sulfamidele = antagoniti structurali ai acidului p-aminobenzoic

Medicamente care inhib enzimele care intervin n sinteza acidului folic, n

mod special dihidropteroat sintetaza, enzima ce catalizeaz ncorporarea
acidului p-aminobenzoic n acid dihidropteroic, precursor al acidului folic.

COOH SO2NH2

NH2 NH2

acidul para-amino-benzoic sulfanilamida

16
 Inhibiia ARN-polimerazei

Rifampicina inhibitor al ARN-polimerazei bacteriene are

activitate antibacterian cu spectru larg
Rifampicina blocheaz procesul de
transcripie interacionnd cu
subunitatea a ARN-polimerazei
bacteriene, fr a aciona asupra
enzimei umane

Legarea rifampicinei de centrul activ al ARN

polimerazei. Mutaia unor aminoacizi (rou)
este implicat n rezistena la antibiotic.

17
 Substane biologic active care intervin n sistemele
Medicaia antiviral
enzimatice implicate n multiplicarea viral

1. inhibitori ai revers transcriptazei virusului imunodeficienei umane (HIV):

azidotimidin (AZT), abacavir, didanozin, lamivudin, etc.
Aceste medicamente sunt analogi structurali ai bazelor pirimidinice din structura ADN.
2. inhibitori ai integrazei HIV: zintevir.
3. inhibitori ai proteazei HIV: amprenavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir.
4. inhibitori ai proteinkinazei virale: maribavir.
5. inhibitori ai ADN-polimerazei virusului herpetic: aciclovir (zovitax), penciclovir, ganciclovir.
6. inhibitori ai neuraminidazei virusului gripal: oseltamivir, zanamivir.

O O O
N O
CH3 HN
HN HN
N
HN
N N
H2N N O N
H2N N N
CH2O-CH2-CH2-OH
HO-H2C O
HO-H2C O O
HO-H2C
9-[(2-hidroxietoxi) metil] guanina
aciclovir (zovirax)
zalcitabina (ddc) stavudina didanozina (ddi)

18
 Inhibitori enzimatici n terapia adenomului de prostat

5 -dihidrotestosteron-
reductaza
5-a-testosteron-reductaza

Testosteron NADPH + H+
NADP+ 5 -dihidrotestosteron
5-a-dihidro testosteron (DHT)
Forma activ la nivel tisular

Finasterid inhibitor de 5-- Dihidrotestosteronul (DHT)

reductaz, blocheaz conversia se formeaz n esuturile int
testosteronului n DHT, (prostat, testicul, glande
blocheaz efectul DHT de stimulare
suprarenale) din
a creterii celulelor prostatei.
Este autorizat pentru tratarea
testosteronul circulant.
hiperplaziei benigne de prostat;
administrarea determin reducerea
dimensiunilor prostatei.

19
 Inhibitorii de -glucozidaz n terapia
diabetului zaharat

Acarboza inhib alfa-glucozidazele

intestinale (enzime situate la suprafaa
mucoasei intestinale), enzime responsabile
de eliberarea glucozei din oligozaharide n
cursul procesului de digestie
Principalele efecte adverse (flatulen i
diaree) sunt determinate de faptul c
oligozaharidele nedigerate ajung la nivelul
colonului unde intr n procese de
fermentaie

20