Medicamenteanalgezice,antipireticei antiinflamatoriinesteroidiene

-sunt substane care sumeaz, n msur diferit, proprieti antiinflamatorii, analgezice i antitermice Efectul antipiretic const n scderea, ctre valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril -efectul antipiretic se instaleaz n circa 30-60 minute dup administrare i este maxim dup circa 3 ore; temperatura scade cu 1.5-2.250C i dispare dup circa 6 ore Febra este provocat de diferite infecii, leziuni tisulare, tulburri imunologice, neoplasme; se datorete unor substane pirogene pirogene exogene sau endogene care acioneaz la nivelul hipotalamusului -febra se datorete modificrii patologice a mecanismului termoregulator Hipotalamusul este locul pentru controlul termoreglrii; neuronii termosensibili preiau informaiile de la senzorii termici (centrali i periferici) i controleaz modalitile de pierdere (vasodilataie, sudoraie) sau producere de cldur (de ex. prin activitate muscular) -comanda comanda ctre periferie se face prin ci nervoase prevzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici (monoamine) Efectul analgezic este de intensitate slab-medie, inferior opioidelor

Febra se datorete formrii prostaglandinelor (sunt substane tisulare care intervin n generarea durerii; stimuleaz terminaiile senzitive i favorizez efectul algogen al serotoninei bradikininei (nanopeptid care se formeaz n plasm) i al histaminei

fibre aferente ale senzatiei dureroase terminatii nociceptive

stimularea directa a nociceptorilor, favorizarea inflamatiei

sensibilizarea nociceptorilor la substante algogene, generarea inflamatiei

serotonina bradikinina histamina

N N H Histamina N H Serotonina CH2CH2NH2 CH2CH2NH2

prostaglandine (PGE2) prostacicline (PGI2)

impiedicarea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei

HO

Analgezice, antitermice si antiinflamatorii F t i biochimici Factori bi hi i i care intervin i t i in i generarea senzatiei ti i dureroase d si i actiunea ti analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii

Nociceptiv = capabil s capteze influene duntoare asupra organismului

Prostaglandinele se formeaz n cantitate crescut sub influena agresiunilor locale de ordin fizic, chimic sau biologic (infecie, reacie imun) i provoac vasodilataie de durat cu eritem i/sau edem
COOH O
9 10 8 12 11 13 7 6 14 15 5 16 17 4 3 18 19 2

O COOH
20 1

HO PGE2

OH

HO PGI2
anti-trombogen citoprotectoare anti-scletotic

OH

bronhodilatatoare citoprotectoare gastric natriuretic

Analgezicele, antiprireticele i antiinflamatoarele provoac frecvent fenomene de iritaie gastric, nsoit deseori de sngerri. Cauza const in nhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea reduc secreia clorhidroptic i mresc secreia de mucus (prin intermediul AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). n absena efectului citoprotector al prostaglandinelor apar aceste leziuni

D.p.d.v.structuralsempartn: Derivaiaiaciduluisalicilic Salicilamida,Salicilatdefenil,demetil,Aspirina Derivaiaipirazolonei Metamizol,Fenazona,Aminofenazona,Propifenazona Derivaidepirazolidin Fenilbutazona,Sulfinpirazona Derivaidepaminofenol Fenacetina,Paracetamol Derivaiaiaciduluiacetic Diclofenac,Fenclofenac D i iai Deriva iacidului id l ipropionic i i Ibuprofen,Ketoprofen,Naproxen,Fenoprofen Derivaiiacizilorarilacetici Indometacin Sulindac Indometacin,

Derivaiaipirazolonei

H3C H 3C N N

N CH2SO3Na CH3 O

H3C H 3C N N C6H5

H O

H 3C H3C N N

N(CH3)2 O

H 3C H 3C N N C6H5 Propifenazona

CH3 CH CH3 H O

C6H5 Algocalmin

Antipirina (Fenazona)

C6H5 Aminofenazona

-au au proprieti analgezice i antiprireticele moderate i proprieti antiinflamatorii slabe

Antipirina (Fenazona)
-este folosit limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei n combinaie cu alte analgezice i antipiretice. -prezint i t riscuri i i erupii cutanate, t t leucopenie, l i anemie i hemolitic h liti

Algocalmin Al l i (Metamizol, (M t i l A Analgin, l i N Novalgin) l i ) analgezic,antipiretic,antiinflamator,antispastic,maiactivdectaminofenazona

H3C O C CH2 C O H2N OR NH C6H5 H3C

- ROH -H O 2

H N H N O T

H3C N N

H T OH

H 3C HN N

80-85 C

H3C HN N C6H5 FMP CH2O + NaSO3

H CH3I O

C 6H 5 C6H5 forma iminica forma fenolica (1-fenil-3-metil-5-pirazolona) FMP H3C NH2 H 3C H H3C NH CH2SO3Na HOCH SO Na 2 3 1.HNO2 0 2.reducere H3C N H3C N 65-70 C H3C N O N O N O N C6H5 C6H5 C6H5 Aminoantipirina Antipirina (CH3)2SO4 HC N CH2SO3Na C6H5 forma metilenica
3

HOCH2SO3Na Rongalita g

CH3 N O

H3C N

C6H5NH2

NaNO2, HCl 0-5 C

0

C6H5N

N]Cl

Na2SO3

C6H5N N SO3Na

NaHSO3

C6H5 Algocalmin HCl C6H5NH HN SO3Na C6H5NH

NH2

Propifenazona P if -efecte asemntoare aminofenazonei, fr a avea riscul ei cancerigen

CH3 CH CH3 H3C C CH C O H2N OC2H5 NH O C6H5

H3C
- C2H5OH - H2O

t0C

CH3 CH CH3 H N C6H5 O

H3C H N N C6H5

CH3 CH H3C CH3 (CH ) SO 3 2 4 H O H3C

CH3 CH CH3 H N C6H5 O

Propifenazona CH3COCH2COOC2H5 C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5 (CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5 H3C CH CH3 ester a a-izopropil-acetilacetic izopropil acetilacetic

Derivaidepirazolidin

Fenilbutazon (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona

-are proprieti antiinflamatoare puternice; este folosit ca antireumatic -efecte analgezice i antitermice reduse
O CH3 (CH2)2CH2 CH C O C OC H 2 5
+

CH3 (CH2)2 CH2 C2H5ONa O N

O N C6H 5

CH3 (CH2)2 CH2 HO N

O N C6H 5

OC2H5 HN

HN C6H5

C 6H 5 ester n-butilmalonic hidrazobenzen

C6H 5 Fenilbutazona

C6H 5

Derivai de p-aminofenol

NH OH

C2H5OH H2SO4 Cl NO2

+

Cl

Cl

OC2H5 C2H5ONa NaS

OC2H5 Ac2O

OC2H5 C2H5Br C2H5ONa NHAc Fenacetina

OH

NO2 separare

NO2 p-Nitrofenetol

NH2 Fenetidina

NHAc Paracetamol

Fenacetina (acetofenacetina) se utilizeaz ca analgezic i antipiretic n asociaie cu alte analgezice antipiretice i destul de rar -are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei n methemoglobina (p-fenetidina) Paracetamolul se folosete singur sau n combinaii cu alte substane P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex ) P+propifenazona= Saridon
O
O Me N 1 6 5 O
2 34

Me M N N
78 9

Me Cafeina

C HO C O HO 3C 4 H C 5 HO C H 6CH2OH
1 2

CH2 CH CH2 CH2 N(CH3)2

Feniramin

Derivaiaiaciduluisalicilic
Acidul salicilic -este un antiseptic i dezinfectant slab, se utilizeaz drept conservant al alimentelor i n dermatologie -este este iritant Salicilatul de sodiu este slab ca antipiretic i analgezic; se folosete n tratamentul reumatismului. Salicilat de metil

COOH OH
+

COOCH3 CH3OH H2SO4 OH

Salicilatde fenil
COOH HO OH acid salicilic HOOC tC
0

O C O
-

O C H2O - CO 2 OH Salicilat de fenil (Salol) O

OH HOOC

COOH
+

OH

POCl3 C6H5OH 1200C

COOC6H5 OH Salicilat de fenil (Salol)

Aspirina -efect mult mai pronunat analgezic i antipiretic

COOH OH (CH3CO)2O H2SO4, AcOH COOH OCOCH3

Salicilamida -are proprieti similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizeaz ca analgezic i antireumatic
COOCH3 OH
+

CONH2 OH NH3 Salicilamida

-are aciune analgezic-antitermic i antiinflamatoare comparabil cu cea a aspirinei

Derivaiiacizilorarilacetici
Ar CH COOH R CH2COOH CH3O CH3 N Cl C O Indometacin H 3C S O CH H 2C Sulindac Ibuprofen CH3 CH CH3 C O Ketoprofen CH2COOH F CH3 CH3 CH COOH CH3 CH COOH

Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin) -este un antiinflamator, analgezic i antipiretic puternic -efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice
CH3O HCOOH NH NH2 CH3O CHO NH NH
Cl

CH3O
C O Cl

CH3O CHO N NH C2H5OH HCl C O Cl

Py

N NH2

CH3 C CH2CH2COOH O acid levulic

Cl

C O AcOH, HCl

CH3O NH Cl C O
- NH3

CHCH2COOH C CH3 NH2

CH3O T N Cl

CHCH2COOH C CH3 NH

CH3O N Cl

CH2CH2COOH C CH3 N

C O

C O

CH3O

CH2COOH CH3 N

Cl

C O Indometacin

CH3 C CHCOOEt O Na

Cl CH2 COOEt

CH3 C CHCOOEt O CH2 COOEt

H2O,H+ CH3 C CHCOOH O CH2 COOH

-CO2

CH3 C CH2 O CH2 COOH acid levulic

Derivaiaiaciduluiacetic

Acid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic [( , ) ]

Acid 2[(2,6 [(2 6diclorofenil)amino]fenilacetic

Diclofenac (Voltaren ) -antiinflamator, antiinflamator, dar are i proprieti analgezice

Cl NH2 + Br Cl Cu
0 150 C

Cl Cl CH2 C NH Cl Cl

O Cl l

Cl N O C Cl CH2Cl Cl

H N

H2 O HOC CH2

N O C Cl CH2

HO Cl

O Diclofenac

Derivaiaiaciduluipropionic

Acid 2-(4-iso-butilfenil)propionic

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic

Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic

HOOC C H CH3

Ketoprofen

Acid 2-(3-benzoil)propionic 2 (3 benzoil)propionic

Ibuprofen (Paduden, (Paduden Rupan Rupan, Artofen)

CH3 CH2 CH CH3

CH3 CH2 CH Ac2O AlCl3 O C CH3 Zn, HCl CH

CH3 CH2 CH CH3 HBr CH

CH3 CH2 CH CH3 KCN N C CH

CH3 CH2 CH CH3 H2O, H+ CH3 O C HO CH

CH3 CH2 CH CH3

sec-butilbenzen

CH3

HO

CH3

Br

CH3

CH3

Ibuprofen

Mucolitice

CH3 N NH2 CH2 Br Br NH2 CH2

CH3 N OH HOOC CH2 Br Br Ambroxol Carbocisteina CH2 CH COOH S NH2 CH2 CH COOH HS NH C O Acetilcisteina CH3

Bromhexin

Carbocisteina i Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin) -ac acioneaz asupra secreiei mucoase, mucoase desfcnd diferite tipuri de legturi responsabile de agregarea moleculelor proteoglucidice care formeaz scheletul mucusului

S S R

SH

SH

S S R

Bromhexin (Bisolvon, (Bisolvon Brofimen) -are proprieti mucolitice ,scznd viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizeaz prin intermediul unor enzime a cror activitate crete la suprafaa mucusului
CH3 N NHAc CH2 Br H2O, O HOBr Bromhexin CH3 N NH2 CH2 Br

NHAc Br2

NHAc Br

H3C NH

CH2O, , r. Mannich Br

Br

Ambroxolul (Mucusolvan) acionez similar cu bromhexinul fiind nrudit chimic cu acesta

Analgezice opioide
-acioneaz asupra SNC, favoriznd procesele care controleaz durerea Opiul este sucul care se obine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor nc verzi se obine un lichid alb lptos care se ntrete n timp, n contact cu aerul ; conine: se clasific n 2 grupe mari: 1. Derivai de fenantren 2. Derivai de izochinolin

1. Derivai de fenantren
CH3
10 11 12 3 4

CH3
16 8

CH3 N
1 2 3 4 10 11 12 14

CH3 N
9 16 8 15 5 6

N
9 14

1 2

13

15 5 6

13

HO

OH H3CO

O C d i Codeina

OH

H3CO

O Tebaina T b i (Paramorfina)

OCH3

O H3C C O

O C O

CH3

Morfina

Heroina (Diacetilmorfina)

Morfina -are o aciune complex asupra SNC, deprimnd unele zone i stimulnd altele -actiunea analgezic este nsoit i de nlturarea reaciilor psihice i afective -efectul analgezic apare dup15 minute i este maxim n 60 90 de minute i dureaz 4-6 60-90 4 6 ore -are aciune euforizant -poate determina somnolen -deprimarea respiraiei (rrirea miscrilor respiratorii) -deprimarea deprimarea centrului bulbar al tusei -excitant al centrului bulbar al vomei -are o aciune anticolinesterazic (produce bradicardie, creterea sudoraiei, vasodilataie tegumentar) -ac acioneaz asupra aparatului cardiovascular: -la doze mici produce bradicardie fr modificarea presiunii arteriale -la doze mari produce hipotensiune -are are o aciune spasmogen asupra musculaturii netede -stimuleaz nucleul parasimpatic al nervului oculomotor (mioz = micsorarea excesiv a pupilei); este un simptom caracteristic pentru morfinomani -la la anumite doze, doze efectul deprimant este precedat de dorina de a lua din nou medicamentul (morfinism)

Utilizri -opioidele sunt indicate ca analgezice (numai n cazul n care alte analgezice nu au fost eficace) n cazul neoplasmelor, arsuri, traumatisme, edem pulmonar acut, infarct miocardic

-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de dorina de a lua din nou medicamentul (morfinism) -produce toleran (pentru a produce acelai efect cantit i il ile devin d i din di ce n ce mai i mari) i) -administrarea repetat a narcoticelor determin o intoxicare cronic, dependen psihic i fizic fa de narcotic (adicie) -ntreruperea brusc b a narcoticului i l i sau la l administrarea d i i unui antagonist (care deplaseaz opioidul de pe receptorii specifici) apare sindromul de abstinen -debutul se manifest prin anxietate, secretie nazal i l i l, midriaz lacrimal id i -apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare, tahicardie, hipertensiune arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane, sudoraie excesiv i -simptomele se atenueaz progresiv i dispar dupa aproximativ 7-10 zile

Codeina -se gsete n cantiti mici n opium i de aceea se obine prin metilarea morfinei -metilarea metilarea se face n prezena unei sri cuaternare de amoniu (clorura de trimetil trimetil-fenilamoniu) fenilamoniu) pentru evita o metilare la azot -aciunea analgezic este de 10 ori mai slab dect a morfinei -aciune analgezic este maxim dup 60 minute i dureaz 2-4 ore -acioneaz asupra p centrului respirator p si cel al tusei, , dar cu intensitate mult mai slab (de ( 3 ori mai slab) -are aciune sedativ redus -nu produce euforie -la administrare ndelungat d dependen -constipa p ia i voma apar p mult mai rar -poteneaz aciunea altor analgezice, cu care se asociaz -se asociaz cu expectorante sau sedative (Codenal) -se utilizeaz sub form de fosfat sau clorhidrat NO-Spalgin: p g p paracetamol, , clorhidrat de drotaverin, codeina fosfat Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

Heroina (Diacetilmorfina) -este un narcotic puternic (doza echivalent la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg) -produce tolerana i adcie rapid -este interzis

Mod de aciune al opioidelor -se fixeaz pe receptorii endorfinici ce se gsesc n diferite zone ale creierului, n mduva spinrii i la nivelul tractului intestinal respectiv urogenital; creste concentraia ionilor de potasiu, un curent de ioni de p potasiu, , se produce p o hiperpolarizare p p i scade gradul de excitabilitate -scade influxul de ioni de calciu i scade activitatea sinaptic (transmiterea impulsului) -n funcie de tipurile p de celule nevoase afectate se produce fie o deprimare fie o stimulare

Relaii ntre structur i activitate fiziologic -un un atom de azot teriar Norderivaii (N nesubstituit sunt mai puin activi) crete activitatea dac se nlocuiete metilul cu ali radicali alchil (alil, propil, -fenil-etil, ciclopropil-metil) -un atom de carbon cuaternar (C13) -o o caten de 2 atomi de carbon (C15-C C16) care separ atomul de azot teriar de atomul de carbon cuaternar

R2
10 1 2 11 12 3 4

N
9

16 8 15 7 6

R4 14
13

R1O

R3

nlocuitori ai morfinei Derivai care conserv structura de fenantren a) nlocuirea grupei OH cu grupa carbonil
CH3 CH3
16 8 15 5 6 7

Hidromorfon
14

N
9

- H2/Pd
HO O Hidromorfon O

13

HO

OH

Morfina

Hidromorfonul este mai activ dect morfina (de 7-8 ori) dar are durat de aciune mai scurt (2-3 ore) -efectele secundare sunt diminuate; dependena i eufomania se instaleaz mai greu dect la morfin -se se folosete n tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor i fracturilor dureroase Hidrocodon -are proprieti analgezice i antitusive ca i codeina
CH3 N CH3 N

- H2/Pd
H3CO O Codeina OH H3CO O Hidrocodon O

Nalorfin i Naloxona -analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei -sunt antagoniti endorfinici -sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaiei cu analgezice opioide, impiedicnd deprimarea respiratorie -se folosesc n cazurile de dependen cronic declaneaz sindromul de abstinen, dar reaciile sunt mai atenuate Mod de aciune: Se fixeaz pe receptorii endorfinici i i blocheaz temporar
CH3

10 1 2 11 12 3 4 14

N
9

16 8 15 7 6 2 3 1

10 11 12 4 14

N
9

16 8 15 7 6

13

13
5

HO

OH

HO R=

CH3 N

O OH CH2 CH CH2 Nalorfina R N

b) nlocuirea grupei N-metil i introducerea grupei HO n poziia C14

HO

HO

O Hidromorfon

HO R=

O CH2 CH CH2 Naxolona N l (Narcan) CH2 Naltrexon

R=