Sunteți pe pagina 1din 15

Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS; Antinflamatoare

steroidiene Glucocorticoizii
Lucrare practica 14

Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS

Acidul acetilsalicilic (Aspirina)


Diflunisalul (Diflunisal)
Fenilbutazona (Fenilbutazon)
Paracetamolul (Paracetamol)
Indometacina (Indometacin)
Diclofenacul (Voltarene)
Aceclofenacul (Aflamil)

Ketorolacul (Ketorol)
Piroxicamul (Feldene)
Tenoxicamul (Tilcotil)
Ibuprofenul (Nurofen)
Ketoprofen (Ibalgin)
Etoprofenul (Ketonal)
Acidul mefenamic (Vidan)

Acidul niflumic (Nifluril)


Nimesulidul (Aulin)
Meloxicamul (Movalis)
Nabumeton (Nabucox)
Celecoxib (Celebrex)
Etoricoxib (Arcoxia)
Parexoxibul (Dynastat)

Fiziopatologia durerii
Inflamaia este un proces complex, reprezentat de fenomene de reacie ale organismului fa
de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau fa de reaciile interne (alergie,
autoimunitate).Ea poate fi mprit n trei faze:

inflamatia acuta: rspunsul iniial la agresiune ini ial. Este mediat de autacoide (Se
mai numesc si hormoni locali - actioneaza asupra tesuturilor din vecinatatea locului de
secretie; sunt denumite si substante biologic active. Hormonii actioneaza de cele mai multe ori
la distanta de locul secretiei. De exemplu, ACTH actioneaza asupra corticosuprarenalei. In
grupul mare al autacoizilor intra: histamina, angiotensina, kininele plasmatice, oxidul nitric si
endotelina, eicosanoidele si factorul activator si factorul activator plachetar (PAF): histamin,
serotonin, bradikinin, prostaglandine. leucotriene
raspunsul imun este declansat de antigeni, i poate fi folositor organismului
inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul acut. Una
dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoid n care
inflamaia cronic are drept rezultat durerea i distrugerea osului i cartilajului articular.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale; acidul arahidonic este eliberat
i astfel sunt sintetizate eicosanoidele (Sunt cel mai important grup de lipide biologic active,
avnd o multitudine de reprezentani i numeroase funcii. Numele lor deriv de la acidul 5,8,11.14eicosatetraenoic (arahidonic) de la care provin majoritatea acestor lipide. Acest compus i ali civa
acizi grai nesaturai: ac. linoleic, linolenic, eicosapentaenoic, nu pot fi sintetizai n organismul uman,
fiind preluai din alimente de origine vegetal sau animal.
1

La nivelul mitocondriilor au loc conversii ntre aceti acizi catalizate de enzime desaturante i
elongaze. Depozitarea lor se face la nivelul membranelor celulare, sub form de fosfolipide. Diferite
semnale extra- sau intra- celulare pot determina activarea fosfolipazelor(de tip A2 i C), care scindeaz
lipidele membranare, elibernd acidul arahidonic care este transformat pe diferite ci metabolice ntro multitudine de mediatori).
Acidul arahidonic este transformat pe 4 ci;

Calea ciclooxigenazei produce: prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte


asupra vaselor sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
COX1(aciune homeostatic) i COX2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare
c faciliteaz raspunsul inflamator), COX3 (in SNC). tromboxani (TX), prostacicline
(PC) si endoperoxizi intermediari
Calea lipooxigenazei; exist mai multe enzime cu aceast funcie, care iniial produc
hidroperoxizi lipidici pe care i transform n produi diferii: 5-lipooxigenaza (5-LO)
sintetizeaz leucotrienele (LT), 8-LO, 9-LO, 11-LO, 12-LO produc hepoxilinele i
trioxilinele, 15-LO genereaz lipoxinele
Calea monooxigenazelor dependente de citocromul P450 transform acidul
arahidonic prin oxidare alilic, w-oxidare i epoxidare;
Oxidarea neenzimatic in situ, respnsabil de formarea izoprostanilor [1,8].

*Hidroxieicosatetraenoici (HETE),
La locul leziunii tisulare por fi eliberate urmtoarele substan e:
amine : histamina, serotonina
2

polipeptide : kinine bradikinina, kalidina


radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului
molecular, ceea ce duce n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical
hidroxil; aceti compui ai oxigenului interacioneaz cu acidul arahidonic dnd na tere
la substane care perpetueaz procesul inflamat

Cei mai importani mediatori ai inflamaiei sunt: prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX),
leucotrienele (LT), radicalii liberi ai oxigenului, citokinele i moleculele de adeziune.
Dei inflamaia este o reacie normal de rspuns la o agresiune, ea determin uneori o
simptomatologie care poate fi nociv pentru bolnav. Un efect care iniial este favorabil, poate
prin intensificarea lui s devin nefavorabil. PG, cei mai cunoscui mediatori, pot determina
att efecte nefavorabile ct i benefice.
Efectele PG sunt particulare pentru fiecare tip de PG.
Efectele PGE i PGI2
Efecte favorabile
Vasodilataia
Antiagregarea plachetar (PGI2)
Creterea fluxului sanguin renal
Inhibiia secreiei gastrice (PGI2) i creterea secreiei de
mucus (PGE2)
Bronhodilataia
Inhibiia lipooxigenazei i scderea sintezei de leucotriene
La gravid dilatarea colului uterin i contraciile uterine
La ft meninerea canalului arterial pn dup natere

Efecte nefavorabile
Inflamaia
Durera
Febra

TXA2 au efecte opuse PGE i PGI2: agregare plachetar, vasoconstricie i bronhoconstricie.


PGF determin: vasoconstricie, bronhoconstricie, constricia uterului.
LT determin: bronhoconstricie, agregare plachetar, creterea chemotactismului pentru
neutrofile, creterea permeabilitii vasculare i edem.
= Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care ndeparteaz semnele
caracteristice inflamaiei (durere, cldur, tumefiere, roea, impoten funcional),
prin intervenia asupra mediatorilor implicai n producerea acestora. AINS combat efectele
nefavorabile, dar n acela timp atenueaz i efectele benefice ale PG, motiv pentru care pot
aprea reacii nedorite la folosirea lor.
Siteza de PG i TX
PG i TX sunt sintetizai din acidul arahidonic (AA) cnd acesta este metabolizat pe calea
ciclooxigenazei (COX). Dac AA este metabolizat pe calea lipooxigenazei (LOX) se
sintetizeaz LT.
AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A2, enzim ce poate
fi inhibat de lipocortina sintetizat prin stimulare cu GC.
Metabolizarea ulterioar a AA pe calea COX determin sinteza endoperoxizilor PGH2 i
PGG2, din care apoi se sintetizeaz, sub aciunea unor enzime specifice de organ, TXA2,
PGE2, PGF2 i PGI (cunoscut i sub denumirea de prostaciclin sau epoprostenol).
3

Exist 3 forme izoforme de COX: COX1, COX2, COX3.


= COX1 sau COX constitutiv, exist n mod normal la nivelul stomacului, rinichiului, precum
i la nivelul trombocitelor, unde determin sinteza de PG, respectiv de TX, cu efecte
protective, favorabile organismului.
= COX2 este o COX indus n inflamaie la nivelul endoteliului vascular de ctre IL1 i a
TNF. COX2 este inhibat att de AINS, ct i de GC.
= COX3 este o COX constitutiv i se gsete la nivelul SNC, unde poate s fie inhibat de
paracetamol. Ea determin sinteza de PG implicate n apariia febrei i a durerii.

Mecanismul de aciune al AINS


Medicamentele AINS inhib COX. n consecin nu se mai sintetizeaz endoperoxizii PGH2
i PGG2 i nici PG i TXA2.
Suntarea cii metabolice a COX determin metabolizarea AA pe calea LOX i sinteza de LT.
Inhibiia sintezei de PGE2, care este un inhibitor al LOX, contribuie de asemenea la sinteza
crescut de LT. LT pot determina apariia crizelor de astm.

Clasificarea AINS
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac parte din grupa analgeziceantipiretice-antiinflamtoare, la care predomin efectul antiinflamator. nlatur sau diminueaz
unele simptome i semne ale inflamaiei n boli reumatice
Clasificare in functie de criteriul therapeutic si chimic:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)
Acizi carboxilici:
Derivai de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
Derivai de acid acetic:
derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac
derivai de acizi carbociclici i heterociclici acetici: indometacin,
sulindac, lonazolac, ketorolac
Derivai de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen.
Derivai de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid
niflumic.
Acizi enolici
Pirazolone: fenilbutazona
Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam
b. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (genera ia
a II-a)
Blocante selective: meloxicam, nimesulid
Blocante specifice (coxibi): rofecoxib (retras de pe pia), celecoxib, parecoxib,
etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib
4

= Util terapeutic este clasificarea n funcie de selectivitatea fa de COX. AINS care


inhib COX2 (care se gsete predominant n esuturile inflamate) sunt mai avantajoase
terapeutic. Ele nu modific activitatea COX1 i astfel se sintetizeaz n continuare PG cu rol
citoprotector, mai ales la nivel digestiv. Efectele nedorite sunt n acest caz mai rare.
Clasificarea AINS n funcie de selectivitatea pe COX este expus n tabelul de mai jos:
Clasa de AINS
AINS neselective
AINS care inhib preferenial
COX2
AINS selective pe COX2
AINS care inhib preferenial
COX3

Aciunea pe COX
inhib COX1i COX2
aciunea pe COX 2 este mai
intens dect pe COX1
acioneaz la doze normale
numai pe COX2
aciune pe COX3 din SNC

Exemple
AINS convenionale
nimesulidul, meloxicamul,
nabumetona
coxibii: celecoxibul,
etoricoxibul, parecoxibul
paracetamolul

Efecte farmacologice ale AINS


Folosirea AINS determin pe lng efectele dorite terapeutic i efecte nedorite, datorit
distribuie largi a COX att n esuturile inflamate ct i n esuturile normale, unde PG i TX au cel
mai frecvent un efect citoprotector.
Efectele AINS
Efecte terapeutice
Antiinflamatorii
Analgezice
Antipiretice
Antiagregante
(aspirina)
Inhibiia dezvotrii
cancerului de colon

Efecte nedorite
Digestive: epigastralgii, ulcere gastrice i duodenale, HDS
Renale: agravarea insuficienei renale prin absena efectului vasodilatator al
PG, nefropatie interstiial fenacetina i paracetamolul
Cardiovasculare: agravarea HTA i a IC prin retenia hidrosalin prin
stimularea secreiei de renin i aldosteron
Pulmonare: crize de astm
Snge: riscuri hemoragice
Sarcin: mam prelungirea sarcinii (efect tocolitic), ft nchiderea
prematur de canal arterial
Scderea rezistenei la infecii
Alergii
oc

Efectul antiinflamator determinat prin scderea secreiei de PG nu se manifest la


fenacetina si paracetamolul, pentru c nu au aciune periferica, ci numai central. Ele au fost
scoase din rndul antiinflamatoarelor. Dei unele AINS au propieti antiinflamatorii
asemntoarea exist o variabilitate n ameliorarea semnelor inflamaiei in funcie de bolnav.
Efectul analgezic se manifest numai pentru dureri mici sau moderate. El este determinat
de scderea sintezei de PGE2 care are rol de sensibilizare a terminaiile nervoase la aciunea
bradikininei i creterea pragulului sensibilitatii dureroase.
Efectul antipiretic este determinat prin inhibare sintezei de PGE2 n hipotalamus.
Efectul antiagregant al aspirinei prin inhibarea sintezei de TXA2 n trombocite, se
manifest la doze mici (50 150 mg)
5

Inhibrea contraciilor uterine indic folosirea AINS ca tocolitice.


AINS administrate anterior expunerii la razele ultraviolete ofer protecie mpotriva lor.

Indicaiile AINS
1. Ca antiinflamatoare in: reumatismul articular acut, poliartrita reumatoida, spondilita
anchilozanta, artroze, lombagii, artrite, periartrite, tendinite.
2. Ca analgezice in: cefalee, dismenoree, nevralgii, mialgii. Doza analgezica este mai
mica decit cea antiinflamatoare. Cele mai folosite AINS ca analgezice sunt
ibuprofen i ketoprofen. Ele pot fi folosite i n colica ureteralal.
3. Ca antipiretice in: cele mai utilizate sunt paracetamolul i ibuprofenul. Aspirina este
contraindicat la copii febrili din cauza riscului apariiei sindromului Reye.
4. Ca antiagregante in: numai aspirina n doze mici este folosit ca antiagregant
plachetar pentru prevenirea trombozelor.
5. Pentru accelerarea inchiderii canalului arterial la nou nascut: indometacina i
ibuprofenul.
6. Administrarea topic la nivel tegumentar, sub form de unguente, creme, geluri
este utilizat n: artroze, periartroze, artralgii, mialgii, nevralgii, leziuni dup
traumatisme nchise, inflamaii i dureri de origine circulatorie. Cele mai folosit sunt:
diclofenacul, piroxicamul, fenilbutazona, indometacina. acidul niflumic.
7. AINS de tipul diclofenacului i indometacinei se pot folosi topic, sub form de
colire, n afeciuni oculare.

Contraindicaiile AINS
= Inhibitoarele neselective sunt contraindicate la persoanele cu boala ulceroasa activa; la
persoanele cu antecedente de ulcer gastroduodenal se administreaza sub protectie gastrica
(antiacide, blocanti H2, inhibitori ai pompei de protoni, analogi de prostaglandina).
= Pacienti cu insuficienta renala (scad perfuzia renala si rata filtrarii glomerulare)
= Pacienti cu insuficienta hepatica
= Pacienti cu astm bronsic

Farmacocinetica AINS
Absorbi AINS administrate pe cale intern, este bun. Legarea de proteinele plasmatice
este n jur de 90%. AINS pot interaciona la nivelul legrii de albumine cu sulfamidele
antidiabetice (risc de hipoglicemie) i anticoagulantele cumarinice (risc de sngerare).
Metabolizarea se face hepatic, iar eliminarea se face predominat prin urin. T/2 este n jur de
cteva ore (vezi tabelul de mai jos). Piroxicamul, meloxicamul au un T/2 mai ndelungat de 58,
respectiv 20 de ore.
Comparaie cu aspirina ale unor AINS mai frecvent folosite
Medicament

Timp de njumtire

Comparaie cu aspirina

Paracetamolul

(h)
0,25
(salicilaii: 2 19 h)
2

Indometacina

4,5

Aspirina

Ibuprofenul (Nurofen)
Naproxenul (Aleve)
Ketoprofenul (Profenid)
Diclofnac (Voltarene)
Ketorolacul (Ketorol)
Piroxicam (Feldene)
Meloxicam (Movalis)
Nabumeton (Nabucox)
Celecoxibul (Celebrex)

2
14
1,8
1,1
4 10
57
20
26
11

Aciune preferenial pe COX3


Efect analgezic echivalent, efect antiagregant de
1000x mai mic
Antiinflamator de 10-40x mai puternic
Pn la 50% efecte nedorite
Echipotent
Mai potent
30% - efecte nedorite
Mai potent, 20% - efecte nedorite
Analgezie echivalent, antiiinflamator mai slab
Echipotent
Aciune preferenial pe COX2
Aciune preferenial pe COX2
Aciune selectiv pe COX2
Efecte nedorite rare

Particularitile unor AINS


Acidul acetilsalicilic (aspirina)
= Aspirina este cel mai folosit AINS. Ea are unele particulariti comparativ cu celelalte AINS.
Gruparea acetil a aspirinei este cedat COX. Se formeaza acidul salicilic principalul metabolit

activ al aspirinei, iar COX prin acetilare trece din form activ n form inactiv. Comparativ cu
alte AINS aspirina inhib ireversibil COX.
= Aspirina este folosit n doze mai mari (500 3000 mg/zi) pentru efectele antiinflamatorii,
analgezice i antipiretice i n doze mici (50 -150 mg/zi) pentru efectele sale antiagregante
plachetare.
= Folosirea ei ca antipiretic la copii cu infecii virale trebuie evitat, pentru c poate determina
o simptomatologie grav sindromul Reye. Hepatita acut grav i encefaplopatia care apare
la aceti copii poate determina moartea.
= Aspirina n doze mici are efect antiagregant. Ea inhib definitiv COX plachetar
responsabil de sinteza de TXA2 care au efect proagregant i inhib temporar COX
endotelial responsabil de sinteza de PGE i PGI2 care au efect antiagregant. Inhibiia
definitiv a COX plachetare este detrminat de incapacitatea trombocitelor de a sintetiza
COX, comparativ cu celulele endoteliale care pot sintetiza COX. Efectul antiagregant al
aspirinei este folosit pentru prevenirea trombozelor cardiace i cerebrale. Tratamentul
antiagregant cu aspirin, pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mrete sperana de
via.
7

= Folosirea concomitent a altor AINS, cum este ibuprofenul, poate mpiedica efectul
antiagregant al aspirinei, deoarece ibuprofenul mpiedic acetilarea COX1. La aceti bolnavi
este preferabil s se asocieze coxibi care nu au aciune pe COX1.
= Acidul salicilic are efect keratolitic, motiv pentru care este folosit n dermatologie n
tratamentul leziunilor scuamoase i hiperkeratozelor.
= Doze mici de aspirin inhib secreia urinar de acid uric, iar doze mari de aspirin cresc
secreia de acid uric efect uricozuric.
= Recent aspirinei i s-au descoperit noi proprieti, care explic n parte unele efecte pentru
care nu se descriseser ndeajuns macanismele de aciune :
- reducerea adeziunii celulare prin formarea unor lipoxine, datorit acetilarii unui
metabolit al AA
- inhibiia receptorilor ETA ai endotelinei, care are efecte vasoconstrictoare
- creterea eliberrii de NO cu efecte protectoare
- scderea protrombinei
= Timpul de njumtire al aspirinei este 25 de minute. Principalul metabolit activ al
aspirinei salicilatul are un T/2 n funcie de doz. La doze mici epurarea se face dup o
cinetic de ordinul nti i T/2 este 2 3 ore. La doze mari antiinflamatorii, cnd este dat de
depit capacitatea de metabolizare a ficatului cinetica este de orinul zero, T/2 este de 12
ore, iar la doze foarte mari sau n caz de intoxicaii T/2 ajunge la 15 30 ore.
Paracetamolul (acetaminofen)
= Paracetamolul este larg este utilizat ca analgezic i antipiretic.
= Paracetamolul este medicamentul de prim intenie n tratamentul artrozelor. Numai dac
nu este rspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS n tratamentul artrozei.
= Paracetamolul nu are aciune antiinflamatorie i nu determin efecte nedorite
gastroduodenale. Mecanismul de aciune const n inhibiia preferenial a COX3 din SNC.
= Doza zilnic de paracetamol este de pn n 3 grame, repartizat n mai multe prize.
Intoxicaia acut cu paracetamol, prin epuizarea glutationului endogen responsabil de
metabolizarea lui normal prin conjugare, determin formarea de metabolii toxici, necroz
hepatic i chiar moarte. Antidotul eficace este acetilcisteina, care aduce aportul necesar de
glutation pentru metabolizarea paracetamolului. Acetilcisteina trebuie administrat n primele 8
ore de la igerarea paracetamolului nainte de formarea metaboliilor toxici.
= Paracetamolul, comparativ cu precursorul su metabolic fenacetina, puin folosit astzi,
determin mai rar nefrit interstiial.
Mesalazina (mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
= Mesalazina este folosit pentru propietile sale antiinflamatorii la nivelul colonului, n
tratamentul bolii Crohn i a rectocolitei hemoragice. Mecanismul de aciune este mai puin
cunoscut, ns se pare c pe lng inhibiia COX, inhib i LOX.
= Ea a fost folosit iniial n combinaie cu sulfapiridina (combinaie cunoscut sub denumirea
de sulfasalazin), o sulfamid antibacterian neresorbabil, care permite mesalazinei s
ajung n colon fr s fie absorbit. n colon prin hidroliz se elibereaz mesalazina i
sulfapiridina. Astzi exist forme farmaceutice capabile s mpiedice absorbia intestinal a
mesalazinei i s o elibereze la nivelul colonului, fr s fie asociat sufasalazinei.
Inhibitorii specifici de COX2 (coxibii)
8

= Efectul antiinflamator, analgezic i antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar


cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenionale).
= Avantajul lor este c determin mai puine efecte nedorite de tipul tulburrilor digestive,
sngerrilor si de favorizare a crizelor de astm.
= Celecoxibul i etoricoxibul sunt folosii n tratamentul bolii artrozice i ai poliartritei
reumatoide. Parexoxibul condiionat sub form injectabil, este folosit i n durerile
postoperatorii.
= Rofecoxibul a fost retras de pe pia deoarece a determinat apariia de reacii grave de
tipul infarcului de miocard. Cauza acestor reacii a fost favorizarea trombozelor determinate de
efectul proagregant al rofecoxibului. Acest efect este explicat de faptul c inhibitorii selectivi de
COX2 inhib sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant), fr s inhibe sinteza
de TXA2 (sintetizai numai pe calea COX1 i care au efect proagregant). Si folosirea celorlai
coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune pruden. n aceste cazuri, este indicat
asocierea la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Antinflamatoare steroidiene - Glucocorticoizii


CORTIZON
HIDROCORTIZON

PREDNISON
PREDNISOLON

BETAMETAZON
DEXAMETAZONA

BECLOMETAZON
TRIAMCINOLON

Glucocorticoizii (GC) sunt hormoni secretai de corticosuprarenal. GC naturali i derivaii lor


sintetici sunt utilizai ca tratament de substituie n diferire tipuri de insuficien suprarenal.
Mai frecvent sunt ns folosii n boli inflamatorii, imunologice i neoplazice.
Efectele lor fiziologice sunt n acelai timp i efecte farmacologice.
Secreia hormonilor corticosuprarenalieni
Structura corticosuprarenala
Zona glomerular (extern)

Zona fascicular (mijlocie)

Zona reticulat (intern)

Hormoni
Mineralocorticoizi
Aldosteron
Deoxicorticosteron
Glucocorticoizi
Cortizol (Hidrocortizon)
Corticosteron
Androgeni
Dihidroandrosteron (DHE)
Androstendion

Secretie zilnica (mg/zi)


0,05 0,15
0,6
8 25
14
7 15
25

= Secreiei de GC este maxim dimineaa i minim la prnz.


- Secreia de GC este controlat de hipotalamus i hipofiz. Scderea concentraiei de
cortizol, sau condiiile de stress, determin stimularea secreiei de corticoliberin (CRH
corticotropin releasing factor) la nivelul hipotalamusului i de corticotropin (ACTH
adrenal corticotropin hormon) la nivelul hipofizei. Folosirea ndelungat a GC determin
9

o inhibiie a axului hipotalamo-hipofizar.


Reglarea secreie GC

Mecanismul de aciune al GC
= GC i exercit efectul prin intermediul receptorilor nucleari. Rspunsul la stimularea acestor
receptori este complex i se produce n cteva ore. Pe scurt, cascada reaciilor de rspuns
este urmtoarea:
GC intr n celul;
se formaz complexul GC receptor inactiv n citoplasma;
receptorul se activeaz prin desfacerea de cele 3 proteine de care era legat care l
menineau inactiv
complexul GC receptor activat intr in nucleu, se fixeaza pe ADN i acioneaz
asupra unor gene care regleaz activitatea ARN-polimerazei;
se produce o transcriptie cu formarea de ARNm;
ARNm trece n citoplasm;
ARNm determin sinteza la nivel ribozomal de proteine specifice, care determin
n final rspunsul celular de tip stimulator sau de tip inhibitor;

10

Deoarece exist aceast succesiune de reacii necesit timp, efectele n urma


administrrii de GC se instaleaz lent n 2 8 ore.

Clasificarea GC
GC se administraz sistemic i topic.
1. GC cu aciune sistemic
1. Aciune scurta si poten mic
Cortizol, Hidrocortizon (Flebocortid)
Cortizon (Cortizon acetat)
2. Acune intermediara si poten medie
Prednison
Prednisolon (Supercortizol)
Metilprednisolon ( Depo-Medrol)
Triamcinolon (Volon, Belicort)
3. Aciune lunga si poten mare
Dexametazona (Superprednol)
Betametazona (Diprophos, Celestone)

Timp de njumtire (ore)


8 12 ore
12 36 ore

36 72 ore

= Cu ct durata aciunii este mai lunga, cu att GC inhib mai mult axul hipotalamo-hipofizosuprarenalian. Comparativ cu GC cu aciune scurt, GC cu actiune intermediara determin o
inhibitie de 2 ori mai mare, iar cei cu actiune lunga determin o inhibiie inhibitie de 4 ori mai
mare. Acetia din urm alturi de triamcinolon au avantajul c nu produc retanie hidrosalin.

2.GC administrai topic


= Au avantajul c produc concentraii mari n organele int i evit att inhibiia axului
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, ct i efectele nedorite ce pot apare la administrarea lor
sistemic.
La nivel bronic se administreaz: beclometazona (Becotide, Beclomet, Becloforte),
budesonida (Pulmicort), flunisolid (Bronilid), fluticazona (Flexotide), triamcinolon
(Azmacort).
GC folosii n rinite sunt: beclometazona (Beconase), prednisolonul (Solucort ORL)
Tixocortolul (Pivalone), flunisolidul (Nasolide), mometozona (Nasonex).
GC folosii n dermatologie conform clasificrii ATC sunt:
a. GC cu poten slab: hidrocortizonul (Locoid).
b. GC cu poten moderat: flumetazona (Lococorten, Pivalat de flumetazon),
fluticazona (Cutivate), triamcinolon (Triamcinolon acetonid).
c. GC cu poten mare: betametazona (Betasone), budesonida (Apulein),
fluocinolonul acetonid (Synalor) fluocortolonul (Ultralan), metilprednisolonul
(Advantan), mometasona (Elocom).
11

d. Corticoizi cu poten foarte ridicata sunt reprezentai de clobetasol (Dermovate).

Efectele farmacologice ale GC


1. Actiunea antiinflamatoare
Mecanism:
- inhibitia limfocitelor si macrofagelor periferice;
- inhibarea fosfolipazei A2 prin lipocortin (denumit i anexina I) i scderea sintezei
de acid arahidonic, din care nu se mai pot sintetiza mediatorii inflamaiei: PG, PC, Tx.
2. Actiunea antialergica si imunosupresoare
Mecanism:
- scaderea numarului de limfokine i a interleukinei 2 secretate de limfocitele T;
- scaderea sintezei de anticorpi secretai de limfocitele B.
3. Modificarea elementelor figurate ale sngelui
- scaderea: eozinofilelor, bazofilelor, monocitetelor, limfocitelor prin redistribuirea lor n
esutul limfatic; scaderea limfocitelor si macrofagelor determin scaderea apararrii
organismului impotriva infectiilor.
- creterea: eritrocitelor, hemoglobinei, neutrofilelor, trombocitelor.
4. Aciunea asupra metabolismului intermediar
Metabolismul glucidic:
- creterea glicemiei datorit scderii utilizrii glucozei n periferie i creterii
gluconeogenezei prin captarea aminoacizilor n ficat si rinichi i stimularea
enzimelor neoglucogeneza;
- glicogenogenez hepatic i muscular.
* n insuficienta corticosuprarenaliana se produce hipoglicemie, iar folosirea in exces
a GC determin diabet iatrogen.
Metabolismul proteic:
- cresterea catabolism proteic (nu i n ficat).
Metabolimul lipidic:
- stimularea lipolizei cu creterea colesterolului i trigliceridelor;
- redistribuire tesut adipos ( facies in luna plina, or abdominal).
Metabolismul hidroelectrolitic:
- retentia de sodiu i ap i pierdere de potasiu (efectele de tip mineralocorticoid );
- scadrea absorbtiei de Ca2+ si creterea eliminrii lui;
- creterea eliminrii de fosfai.
5. Efecte asupra sistemului endocrin
- scaderea secreiei de ACTH si TSH;
- scaderea secreiei de STH;
- apoptoza celulelor timice

Indicatiile glucocorticoizilor
GC sunt larg folosii n terapeutic n multe din specialiti medicale. n funcie de
scopul urmrit i organul lezat ei se pot administra pe mai multe ci: intern, parenteral,
infiltraii, tegumentar, bronic, nazal, bucal, ocular. Mai jos sunt sistematizate principalele
indicaii ale GC.
1. Inflamaii:
Inflamaii: boli reumatice (poliartrit
(poliartrit reumatoid,
reumatoid, reumatism articular acut),
acut), boli de
12

colagen,
colagen, astm bronsic,
bronsic, artroze,
artroze, inflamatii ale pielii.
pielii. GC determin att diminuarea
semnelor clinice - rubor, color, tumor, dolor, ct i revenirea spre normal a semnelor
paraclinice de inflamaie (VSH,
(VSH, fibrinogen)
2. Alergii;
Alergii; GC determin ameliorarea simptomele reaciilor alergice determinate de
medicamente, seruri, transfuzii, etc. pn la vindecarea acestora. Ei sunt folosii in
tratamentul ocului anafilactic,
anafilactic, urticariei,
urticariei, edemului Quincke,
Quincke, laringitelor acute,
acute, edemului
glotic.
glotic.
3. Imunosupresie:
Imunosupresie: GC se folosesc ca imunosupresoare n: leucemii, limfoame,
limfoame,
cancere,
cancere, impiedicarea rejetului grefelor,
grefelor, lupus eritematos diseminat,
diseminat, sclerodermie,
sclerodermie,
polimiomiozita.
polimiomiozita.
4.Tratament de substitutie: In insuficienta corticosuprarenal primara (Boala
Adisson), insuficienta corticosuprarenal secundara prin scadere secretie de ACTH
(hipofiz) sau tertiara prin scaderea secretie CRH (hipotalamus).
Testul de supresie la dexametazona este un test care se face pentru diagnosticul etiologic
al sindromului Cushing (caracterizat prin hipersecretie de hormoni). Administrarea de
dexazmetazon inhib secreia de ACTH i scade concentraia de cortisol, n cazul n care
boala este produs de hipersecreia de ACTH de hipofiza anterioar. Absena scderii
cortizolemiei dup administrara de dexametazon indic o tumor de suprarenal care
secret cortizol.
Boala
Inflamaii articulare i
periarticulare
Alergii
Transplant de organe
Boli de colagen i vasculare
Boli hematologice i cancere
Boli pulmonare
Boli hepatice
Boli gastrointestinale
Boli renale
Boli neurologice
Boli endocrine
Boli ale ochiului
Boli ale pielii

Exemple
Artrite (poliartrit reumatoid, reumatism articular acut), bursite, tenosinivite.
Soc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, dermatite de contact, rinit alergic.
Pentru prevenirea rejetului.
Lupus eritematos diseminat, sclerodermie, polimiomiozita, boala mixt de esut
conjunctiv, polimialgia reumatic, arterita temporal.
Leucemii, limfoame, mielom multiplu, anemii hemolitice, purpur trombocitopenic
idiopatic, cancere cu diferite localizri.
Astm bronic, sarcoidoz, pneumonia de aspiraie.
Hepatit cronic autoimun
Boala Crohn, rectocolita ulcerohemoragic.
Sindrom nefrotic.
Edemul cerebral postoperator, scleroza multipl.
Tiroidit subacut.
Conjuctivite alergice, coroidite, uveite, nevrite optice.
Dermatite atopice, lichen plan , penfigus, dermatit seboreic, micosis fungoides.

Conducerea tratamentului cu GC
Principiile generale ale tratamentului cu GC:
- folosirea de GC cu actiune intermediara;
- administrarea dozei totale de GC dimineata (doza unica);
- trecerea la cura intermitenta la 2 zile, dupa obtinerea si mentinerea efectului favorabil.
Iniierea tratamenului cu GC: se face prin administrarea dozei totale de GC n mai multe
doze zilnice pana la obtinerea efectului antiinflamator si imunosupresor. Dup obinerea
efctelor dorite se trece la administrarea dozei totale ntro doz unic dimineaa care se
suprapune cu secreia fiziologic a GC.
13

Continuarea tratamentului cu GC este recomandat s se fac prin programul terapeutic


alternativ la 2 zile. Acesta are ca alternative:
a. mentinerea constanta a dozei in ziua impara si scaderea dozei in ziua para, n
mod gradat.
b. cresterea dozei de steroizi in ziua impara si scaderea dozei de steroizi in ziua
para cu aceeai cantitate de substan activ, in mod gradat.
* Folosirea programul terapeutic alternativ la 2 zile are avantajul c mpiedica inhibarea
sever a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian.
Intreruperea tratamentului cu GC se face treptat:
- este bine sa se faca incepand cu programul alternativ
- se scade cu 10 mg pe saptamana pana la 20-30 mg, apoi cu 2,5-5 mg / saptamana
pina la 10mg, apoi se scade cu 2,5mg/ luna si se intrerupe la 5-7,5 mg/zi, sau se trece
la programul alternativ si apoi se intrerupe

Efectele nedorite
= Deii GC au indicaii largi, folosirea lor trebuie fcut cu mare atenie, deoarece mai ales n
cazul folosirii lor timp ndelungat pot s apar o serie ntreag de efecte nedorite. Unele dintre
efectele lor benefice, pot n anumite cazuri s devin nocive n prezena unor anumite boli sau
condiii.
= nainte de nceperea tratamentului cu GC trebuie bine evaluat raportul beneficiu/risc.
Tulburarile metabolice determinate de GC sunt: hiperglicemie (agravarea diabetului
zaharat), dislipidemia, obezitate i redistributia tesutului adipos (sindrom Cushing
iatrogen), inhibiia sintezei proteice.
Retenia hidrosalin se produce datorit efectelor de tip mineralocorticoid, de retenie
hidrosalin ale GC. Ei pot determina apariia sau agravarea edemelor sau a hipertensiunii
arteriale.
Osteoporoza se produce prin scaderea absorbiei i cresterea eliminarii de Ca2+, prin
creterea eliminrii de fosfai i scderea matricii proteice osoase, stimularea
osteoclatilor i inhibiia osteoblastelor.
Miopatia la administrarea de GC este determinat de creterea catabolismului proteic.
Cresterea riscului la infectii i ntarziere vindecarii plagilor este determinat de aciunea
antiinflamatoare i imunosupresoare a GC.
La nivelul stomacului determin creterea secreiei de acid clorhidric i pepsina i scderea
secreiei de mucus i bicarbonat, favoriznd astfel apariia leziunilor ulceroase;
La nivelul SNC stimularea prin GC poate s determine euforie, iar tratamentul prelungit
psihoze i depresie.
Ochiul poate fi afectat prin creterea presiunii intraoculare i apariia cataractei n tratamentul
ndelungat.
Pielea n urma tratamentului cu GC poate s prezinte atrofie, fragilitate, acnee.
Sistemul endocrin este de asemenea afectat n tratamentul ndelugat cu GC:
- sindromul Cushing iatrogen (hipercorticism exogen): facies lun plin: redistributie
tesutul adipos, vergeturi, acnee, pilozitate, insomnie, crestere apetit
14

- intirzierea cresterii la copil prin scaderea STH i mai ales prin inhibarea factorului de
de crestere insulinic
- scderea secreiei de TSH
- apoptoza celulelor timice
- inhibarea axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian dup un tratament
mai mare de 2 saptamani, determin la intreruperea brusc a tratamentului fenomene de
insuficienta corticosuprarenala acuta uneori extrem de grave, cu exacerbarea intens a
simptomatologiei afeciunii pentru care au fost administrai GC (fenomen de rebound).
Precauii i contraindicaii la GC
Precauii
Diabet zaharat
Hipertensiune arterial
Insuficien cardiac congestiv
Insuficien hepatic
Insuficien renal
Ulcer gastric i duodenal
Infecii

Contraindicaii
Osteoporoz
Psihoze
Epilepsie
Glaucom
Copii
Vrstnici

15