Scutărașu Simona

Grupa: 1542

Alcaloizi bioactivi din

ciuperci halucinogene

1. Introducere

Alcaloizii sunt definiți ca un grup de compuși chimici naturali care conțin în majoritate
atomi de azot bazici. Moleculele de alcaloid sunt extrem de importante pentru știința biomedicală.
Ei au o proprietate unică - capacitatea de a lucra fie ca acceptor de hidrogen, fie ca donor de
hidrogen pentru legarea la hidrogen, în funcție de tipul de funcționalitate aminică prezentă în
alcaloizi. Această proprietate este importantă pentru interacțiunea (legarea) între ținte (enzime,
proteine și receptori) și medicamente (liganzi) care posedă schele de alcaloizi. Anumite
medicamente cu caracteristici structurale de alcaloid s-au sintetizat prin alcaloizi naturali, dintre
care indol, indolinonă, izoindol, izoxazol, imidazol, indazol, tiazol, pirazol, oxazolidinonă,
oxadiazol, benzazepină și multe altele.

Din punct de vedere farmaceutic și industrial, alcaloizii sunt probabil cei mai importanți
metaboliți fungici. În natură, indolii sunt probabil cei mai des întâlniți compuși heterociclici, având
importanță medical. Doi alcaloizi indolici simpli sunt: psilocin (3-[2(dimetilamino)etil] -4-indolol)
și psilocibină ([3-(2dimetilaminoetil)-1H-indol4-il] dihidrogenfosfat). Aceste ciuperci sunt numite
ciuperci halucinogene, psihedelice, entheogenice, medicinale, neurotropice, psihoactive. De
asemenea, alți analogi ai psilocibinei, sunt cunoscuți sub numele de: baeocistin, norbaeocistin,
bufotenin și aeruginascin, au fost găsiți în ciuperci halucinogene.

2. Structura, proprietati fizice si chimice

2.1 Structura

Principiul psihoactiv al Psilocybe mexicana a fost izolat în formă cristalină în 1958 de

Hofmann și colegii și a fost identificat ca ester al acidului fosforic al 4-hidroxi-dimetiltryptaminei
(Figura1a), care a primit denumirea de psilocibină Acesta este primul compus natural indol
fosforilat detoxifiat. O a doua substanță strâns legată de psilocibină, dar găsită numai în urme, a
fost izolată și identificată în paralel cu psilocibina. Acest compus a fost 4-hidroxi-
dimetiltriptamina, care a primit denumirea trivială de psilocină (Figura 1b).
 Figura 1. Structura Psilocibinei si Structura Psilocinei

2.2 Proprietati fizice si chimice

Psilocibina, recristalizată din apă, este alcătuită din ace albe, moi, care conțin cristal, care
se topește la 220-228oC. Din metanol fierbinte, psilocibina produce prisme masive care conțin
cristal-metanol și se topește la 185-195oC. Psilocibina este solubilă în 20 părți apă clocotită sau în
120 părți metanol, dar este slab solubilă în etanol. Compusul este practic insolubil în cloroform și
benzen. O soluție 1% de psilocibină dizolvată în etanol 50% are un pH de 5,2. Produsul de
degradare psilocin formează cristale albe în metanol (punct de topire 173-176 ° C) și este destul
de insolubil în apă, dar se dizolvă în majoritatea solvenților organici. Psilocibina separată și
cromatografic separată și psilocina au fost vizualizate prin cuplarea compușilor cu Keller-Reagent
(clorură de fier în acid acetic concentrat și acid sulfuric) sau Van-Urk Re (p-dimetilbenzaldehidă).
Psilocibina cuplată de psilocin a produs o reacție de culoare violet și un psilocin cuplat cu reactiv
albastru (Hofmann și colab., 1958a, 1959). Deoarece psilocibina are efecte farmacologice similare
LSD, posibiliatea psilocibinei care formează o legătură de hidrogen între atomul de azot de amoniu
și un atom de oxigen al grupării 4-fosforiloxi din inelul indolic, pentru a forma un inel analog cu
inelul C al LSD, a fost investigat. Studiile cristalografice cu raze X au arătat că astfel de legături
de hidrogen nu se formează nici în psilocibină, nici în niciunul dintre ceilalți derivați de testat-
tamină.

3. Biosinteza

Dovezile experimentale privind biosinteza psilocibinei și psilocinei sunt limitate.

Similitudinea structurală dintre acești compuși și triptofan indică faptul că aceștia ar putea fi
derivați din acel aminoacid. Unele studii au arătat că triptofanul marcat a fost încorporat în
psilocibină prin miceliul cultivat de Psilocybe semperviva. Ulterior, sa constatat că triptofanul
marcat este încorporat în psilocibină și în culturile scufundate de Psilocybe cubensis. Studiile
separate au arătat că adăugarea de triptofan la mediul de cultură nu a avut nici o influență asupra
biosintezei psilocibinei în Psilocybe cubensis și Psilocybe baeocistin. Nu se știe în ce măsură datele
obținute din studiile privind culturile miceliene sunt reprezentative pentru biosinteza organismelor
de fructe cultivate în sălbăticie.

Pentru a produce psilocibina, molecula de triptofan trebuie să fie modificată prin

decarboxilare, metilarea grupării amino, hidroxilarea poziției 4 a fragmentului indol și fosforilarea
fragmentului 4-hidroxi-indol (Figura2). Deoarece triptamina a funcționat ca un precursor mai bun
pentru sinteza psilocibinei decât triptofanul în Psilocybe cubensis, se pare că decarboxilarea
triptopanului la triptamina este prima etapă a biosintezei psilocibinei. În concordanță cu această
observație, sa constatat că 4-hidroxitriptofan este un precursor foarte slab al psilocibinei.

Figura 2. Biosinteza psilocinei și psilocibinei.

4. Activitate biologică

Psilocibina a fost utilizată în cercetarea psihiatrică și psihologică, precum și în aspi-

chioterapia. Cercetările privind activitatea biologică a psilocibinei au fost reluate la mijlocul anilor
1990 și în prezent un număr de institute de cercetare lucrează asupra activităților biologice ale
psilocibinei pentru a-și stabili rolul clinic în diferite tulburări și sindroame.

4.1 Farmacodinamică și farmacocinetică

După ingerarea pe cale orală, psilocibina este desfosforilată rapid în psilocin, care este
asociat structural cu serotonina (5-HT) și lizergida (LSD-25). Psilocin are o înaltă afinitate pentru
receptorii 5-HT, în special 5-HT2Ain creierul (cortexul cerebral), unde acesta mimează efectele
serotoninei și astfel poate altera percepția, starea de spirit, conștiința și cunoașterea. De asemenea,
are afinitate cu alți receptori serotoninergici, cum ar fi 5-HT1A (hipocampus), 5-HT1D (vasele de
sânge craniene) și 5-HT2C subiective și comportamentale. Psilocibina și psilocinul nu au nici o
afinitate pentru receptorii dopaminergici D2. Modul de acțiune poate fi explicat în mod precis într-
un mod în care psilocibina acționează prin modificarea concentrației de indoluri, inclusiv
serotonina, în sistemul nervos central și astfel interferând cu transmiterea și tratarea stimulilor
externi. Efectele psihotomimetice ale psilozinei pot fi blocate într-o manieră dependentă de doză
de medicamentele 5-HT2Aantagonist, cum ar fi ketanserina și risperidone.

Psilocibina și psilocina sunt echivalente stoichiometric în potență. După defosforilare la

psilocin, probabil printr-un prim efect de trecere prin metabolismul hepatic, este ușor preluat de
țesuturi. Mai mult de 50% din psilocibină este absorbit prin mucoasa gastrică, stomac și intestin și
este detectabil în sânge în 20-40 min.

4.2 Efecte fiziologice și psihologice

Efectele psilocibinei sunt destul de variabile și de obicei depind de doza și durata

administrării. Aceasta poate fi, de asemenea, legată de chimia individuală a creierului și de
fiziologia care poate avea un rol semnificativ în determinarea răspunsului la psilocibină. Deși doza
de recreație variază de la 10 la 50 mg, totuși doar 4-10 mg este inducerea halucinației .Unii oameni
pot necesita efecte relativ mari de doză pentru a reduce dozele mici de psilocibină. Toleranța
psihică și fizică față de psilocibină poate fi construită, dar se disipează rapid. Ajustarea dozei (în
special pentru utilizatorii frecvenți) poate fi necesară pentru a evita efectele secundare. De
asemenea, este posibilă toleranța încrucișată între psilocibină și LSD, precum și între halucinogeni
de psilocibină și feniletilamină, cum ar fi mececalina și 2,5-dimetoxi-4-metilampetamina.
Caracteristicile generale ale reacției psihedelice sunt aceleași pentru psilocibina de asemenea. Cele
mai frecvente trăsături includ schimbările în percepție (schimbări perceptuale, cum ar fi iluzia,
pseudohallucinația și halucinația) și schimbările în viziune (obiectele, imaginile sau modelele par
să vină în viață, să se schimbe, să se rupă sau să devină ondulate). Simptomele psihologice sunt
puternic afectate după psilocibinetizări

4.3 Rol therapeutic

Rezultatele diferitelor studii pilot dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate cu psilocybin

în tratamentul acestor afecțiuni sau prin reducerea severității simptomelor asociate, sunt extrem de
încurajatoare. Pentru a reduce anxietatea si calitatea imbunatatita a vietii la persoanele cu stadiu
avansat de cancer, psilocibina a fost observata ca alternativa buna . În cazul durerilor de cap cluster
care au fost recunoscute ca fiind unul dintre cele mai grave sindroame dureroase și care au
dificultăți în controlarea medicamentelor disponibile, psilocibina a fost raportată ca având un efect
promițător în reducerea severității atacului, pentru a crește perioadele fără atac la acești pacienți.
O reducere substanțială a simptomelor la pacienții asociate cu tulburări obsesiv-compulsive (TOC)
a fost de asemenea observată în cazul terapiei cu psilocibină.

4.4 Toxicitate

Indicele terapeutic al psilocibinei dat de "Registrul efectelor toxice ale substanțelor

chimice" este destul de ridicat (indexul terapeutic = 6,641), în comparație cu aspirina și nicotina,
pentru care valorile sunt destul de scăzute (indicele terapeutic = 1,99 și respectiv 21) beneficii mai
bune de siguranță .Indexul terapeutic este raportul dintre doza care produce toxicitate (TD50) la
doza care produce un răspuns dorit clinic sau eficient (ED50) la o populație. Indexul terapeutic
este o măsură a siguranței medicamentului, deoarece o valoare mai mare indică o marjă largă între
dozele care sunt eficiente și dozele care sunt toxice. LD50 la șobolani pe cale orală este de 280 mg
kg / zi, în timp ce calea intravenoasă la iepure este de 12,50 mg kg / zi .Reacțiile adverse frecvente
sunt foarte similare cu cele raportate pentru alți halucinogeni, cum ar fi ergoline și LSD. Acestea
includ percepția timpului și a spațiului, derealizare, depersonalizare, elevi dilatați, amețeli,
oboseală, concentrare insuportabilă, senzații și gânduri neobișnuite ale corpului, creșterea
tranzitorie a tensiunii arteriale sau frecvența cardiacă, psihoză tranzitorie, modificări ale
dispoziției, greață etc. mai ales remarcate ca fiind acute, care de obicei durează aproximativ 4-6
ore. Administrarea pe cale orală a psilocin apare a fost cel mai redus din toate celelalte
medicamente psihoactive, în timp ce studiile de toxicitate pe termen lung la șoareci nu au indicat
nici o teratogenitate sau mutagenitate.

Concluzii

Având în vedere numărul tot mai mare de pacienți psihotici din întreaga lume, există o
nevoie absolută de a explora și de a găsi noi căi de tratament atât prin descoperirea de noi molecule,
cât și prin utilizarea medicamentelor cunoscute prin modificarea dimensiunii activităților de
cercetare și a protocoalelor. Introducerea biotehnologiei va avea un impact semnificativ asupra
acestei abordări. Atât psilocibina, cât și psilocina sunt exemple excelente de astfel de inițiative de
inițiere a cercetării într-un mod mai larg pentru a explora aceste două indolealkaloizi bioactivi nu
numai pentru a vedea posibilitatea utilizării lor în psihiatrie, ci și pentru a lărgi aplicația pentru
tratamentul altor afecțiuni
Bibliografie

1. Piotr Paweł Wieczorek,”Bioactive Alkaloids of Hallucinogenic Mushrooms”, Poland,

2015
2. Christer Andersson,” Occurrence and use of hallucinogenic mushrooms containing
psilocybin alkaloids” , Copenhagen, 2009
3. Kishan Gopal Ramawat,” Natural Products Phytochemistry, Botany and Metabolism of
Alkaloids, Phenolics and Terpenes”, Berlin Heidelberg, 2013.
4. https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9b/Biosynthesis_of_psilocybin.svg