Substana BZ

Proprietile fizico-chimice. Toxicitatea

Denumirea chimic: eterul 3-chinuclidil a acidului benzilic; eterul 3chinuclidil a acidului difenilglicolic; 3-chinuclidilfenilglicolat, denumirea
condiionat n SUA BZ.Substana pentru prima dat a fost primit n anul 1955
de Dj.Bil i dup determinarea de ctre L.Abud a activitii psihice nalte n anul
1961 a fost primit n calitate de toxic de lupt n armata SUA. n anul 1962 n
arsenalul chimic Pain-Blaff SUA s-a nceput producerea industrial a toxicului.
Este o substan cristalin, dur, far miros i gust, persistent la
temperatur, nu se dizolv n ap. Forma planificat de aplicare este aerosol. Doza
toxic medie pentru un om este de 0,1 mg/l/min/m 3, doza medie letal este de 1,1
mg/l/m3. Este posibil utilizarea n acte de diversiune.
Toxicocinetica
n organism substana ptrunde prin plmni datorit inhalrii aerosolului,
sau prin tractul gastro-intestinal la consumarea apei si a produselor alimentare
contaminate,nemijlocit prin piele n organism nu ptrunde. La distribuire n
organism BZ uor strbate bariera hemato-encefalic. Astfel cercetrile n care
toxicul a fost marcat cu un izotop radioactiv, arat c BZ-ul rapid ptrunde n
creier i n timp de 2 min dup introducerea intravenoas la animalele de laborator
se distribuie la maxim n majoritatea structurilor cerebrale. BZ-ul se repartizeaz
n structurile cerebrale n urmtoarea ordine: corpul striat, cortexul emisferelor,
hipocamp, hipotalamus. Nimerind n creier BZ practic se leag ireversibil cu
colinoreceptorii i i scoate din funcie pe mai multe zile. Dup cum se vede
stabilitatea complexului toxic-receptor, determin durata psihozei, care se dezvolt
la afectai. Partea toxicului, care nu se leag cu receptorul este destul de rapid
inactivat, n principal datorit hidrolizei. Se elimin n forma neschimbat cu
urina.
Principalele manifestri ale intoxicaiei
n experimentele pe animale de laborator, n intoxicaii cu BZ dup o scurt
perioad de timp se observ dereglarea comportamentului spontan. La nceput se
deregleaz micrile animalelor (devin lente, nesigure). Scad, apoi dispar complet
reaciile la stimuli externi.

Animalele intoxicate n cele mai dese cazuri stau ntinse sau se mic fr scop n
camer, ele nu sunt capabile s depeasc obstacolele. Dereglarea
comportamentului spontan se pstreaz pe parcurs de 6-8 ore. Ulterior se observ
slbiciuni, n acelai timp se nregistreaz i dereglri vegetative. Ele se manifest
prin tahicardie, uscciune a mucoasei nazale, midriaz. Prin metode
electrofiziologice se determin schimbarea activitii bioelectrice a creierului, apar
unde lente cu amplitudine mare. Tabloul intoxicaiei cu BZ la oameni apare peste
15-20 min dup expunere. Ea este asemntoare cu tabloul clinic al intoxicaiilor
cu alte colinolitice. Simptomatica include dereglri vegetative, somatice i psihice.
n urma aciunii BZ-ului n doze mici prevaleaz simptomatica vegetativ. n
acelai timp se observ o stare de inhibiie psihic, indiferen fa
de mediul nconjurtor i ncetinirea gndirii. Mai sensibile la aciunea
psihomimeticului sunt
aa funcii ale creierului ca: gndirea, atenia,dereglarea crora duce la pierderea
complet a funciei mintale. Atitudinea critic fa de starea personal nu sufer.
Inspiraia aerosolilor de BZ n concentraii ridicate duce la dezvoltarea intoxicaiei,
care se caracterizeaz prin urmtoarea dinamic (vezi tabelul de mai jos).
Evoluia intoxicaiei cu BZ
Timpul de la
nceputul
intoxicaiei, ore
1-4 ore

4-12 ore

12-46 ore

Manifestri
Ameeli, dereglarea mersului i a vorbirii, xerostomie, midriaz, parez de
acomodare, tahicardie, vrsturi, hiperemie, nepenire, confuzie mintal,
care trece n stupoare.
Dificulti de concentrare, pierderea de gndire logic, pierderea
conexiunii cu mediul nconjurtor, halucinaii vizuale, auditive i tactile,
delir, comportament agresiv, instabilitate emoional, dereglri n
coordonarea micrilor, piele hiperemiat, tahicardie marcat, retenia
urinei
Creterea simptomaticii, agitaia psihomotorie,
comportament
imprevizibil, restabilirea treptat la normal n termen de 2-4 zile, dup
ieirea din aceast stare amnezie complet a evenimentelor retrite n
timpul intoxicaiei.

n cazurile de intoxicaii uoare cu BZ contactul cu nconjurtorul se

pstreaz, n pofida faptului de stare psihic de obnubilare. Bolnavii par a fi
zpcii, ns sunt capabili de a ndeplini indicaiile personalului medical sau a
comandanilor. n intoxicaii de gravitate medie se dezvolt delir halucinogen.
Comportrile bolnavilor n aceste cazuri sunt determinate de componena
halucinaiilor pe care le retriesc. Ei pot efectua aciuni nemotivate. Un exemplu

tipic de manifestare a intoxicaiei n aa cazuri este agitaia psihomotorie. n

aceast stare, afectaii nu reacioneaz la obstacole, prezint agresivitate i
rezisten la ncercrile de a le limita activitatea lor.

Acest contingent de afectai necesit n escort personal, fixare pe

brancarde, izolare n izolatoare pentru bolnavi cu psihoz E.F.Bagin (1997, 1985) a
studiat pe sine aciunea dozelor mari a unor preparate colinolitice, el atrage atenia
la retrirea halucinaiilor, care n intoxicaii
par a fi absolut reale. n aceast perioad contactul cu afectatul este imposibil, tot
aa sunt imposibile ndeplinirea sarcinilor fie fizice sau mintale. Din cauza
aciunilor nemotivate i neadecvate (dependente de retririle pe care le au) bolnavii
devin periculoi pentru sine i nconjurtori. n cazurile grave de intoxicaii cu BZ
bolnavii sunt n com i adinamie.
Trebuie de menionat c forme letale de afectare cu BZ nu se ateapt. ns
vara n condiii de clduri mari i necesitatea de a aplica mijloace de protecie a
pielii cu aciune de izolare, moartea poate surveni din cauza afeciunilor
combinate: supranclzirea organismului i intoxicaie cu BZ. De regul, afectaii
se vor vindeca complet la etapele de evacuare n campanie: formele uoare n
punctul medical al brigzii, afectaii cu delir i com n detaamentul medical
independent sau spital militar.

Mecanismul de aciune toxic

n baza mecanismului de aciune toxic al BZ-ului st blocul structurilor
colinergice muscarino-sensibile n creier i dereglarea funciilor mediatorului
(acetlicolinei) n sinapsele sistemului nervos central. BZ-ul este un colinolitic
central puternic, care se leag cu M-colinoreceptorii din creier. Caracterul de
distribuire a BZ-ului la nivelul sistemului nervos central este n concordan cu
densitatea, M-colinoreceptorilor din structurile creierului: corpul striat, scoara
emisferelor, hipocamp, hipotalamus, cerebel. Este cunoscut faptul c acetilcolina
are un rol important n asigurarea echilibrului de excitaie i inhibiie n SNC, iar
mecanismele colinergice stau la baza mai multor forme de comportament inclusiv
de instruire i memorie. n legtur cu aceasta, este neles de ce blocul
colinoreceptorilor sistemului nervos central duce la dereglarea activitii psihice a
pacientului.
Influena psihomimetic la nivelul transmiterii impulsului colinergic nu se
limiteaz cu blocul colinoreceptorilor postsinaptici. BZ acioneaz i asupra
receptorilor presinaptici, activitatea crora controleaz eliminarea acetilicolinei din

terminaiunile nervoase i intensitatea consumrii ei. Dup mecanismul legturii

de rentoarcere: excitarea receptorilor cu acetilcolina inhib eliminarea i
consumul ei. n plus, toxicul duce la stimularea descinderii acetilcolinei n fanta
sinaptic de ctre acetilcolinesteraza. BZ inhib i activitatea colinacetilazei,
ncetinind procesul de sintez acetilcolinei. Ca urmare depozitele de acetilcolin n
sistemul nervos central scad (n norm cantitatea de acetilcolina n creier: 10-30
nM/gr; viteza distrugerii 10-30 nM/gr min).
Reducerea de acetilcolin are o valoare funcional. Despre aceasta ne
mrturisete prezena corelaiei dintre nivelul redus de acetilcolin n creier i
comportamentul animalelor, care apare n urma aciunii BZ-ului. n afar de
aciunea colinolitic central, se blocheaz i sistemele colinoreactive periferice.

Aceasta ar putea explica dezvoltarea dereglrilor vegetative observate n

intoxicaii cu BZ, deoarece n sistemul nervos central exist o legtur strns ntre
neuroni, iar transmiterea impulsului nervos se realizeaz prin intermediul diferitor
mediatori, la
intoxicaii cu BZ, alturi de dereglrile mecanismelor colinergice ale creierului, se
observ deasemenea i dereglarea sistemelor noradrenergice, dopaminergice,
serotoninergice. Multe dintre simpoamele tipice pentru intoxicaia cu BZ (de
exemplu: accese de agitaii psihomotorie), pot fi explicate prin hipereactivitatea
mediatorilor adrenergici din creier. Nu se poate de exclus i faptul c n doze mari
BZ-ul poate s ncetineasc sinteza i captarea dup rentoarcere a catecolaminelor
n sinapsele creierului.
Msurile de protecie medical
Remedii medicale de protecie
Ca antidoturi specifici (antagoniti funcionali) n intoxicaii cu colinolitice n
general, i cu BZ n special, sunt colinomimeticile indirecte: inhibitorii
colinesterazei reversibili, capabili s ptrund prin bariera hemato-encefalic, de
exemplu: galantamina, ezerina, aminostigmina etc. Dezavantajul inhibitorilor
reversibili ca antidoturi ai BZ-ului este aciunea lor de scurt durat.
Substanele inhib activitatea enzimei pentru cteva ore, n timp ce toxicul se
leag cu receptorul foarte dur i pe un timp lung (cteva zile). n acest sens,
administrarea unitar a antidoturilor nu este suficient i sunt posibile recidive ale
intoxicaiei. Administrarea repetat a inhibitorilor reversibili devine mai puin
eficace.

Acest lucru a dus la precutarea preparatelor de alt tip pentru contracararea

psihozei. De exemplu a inhibitorilor ireversibili a colinesterazei (fosforiltiocoline).
ns toxicitatea nalt i spectrul terapeutic mic mpiedic utilizarea lor n practica
medical. Doza iniial i durata de administrare a inhibitorilor reversibili este
determinat de severitatatea intoxicaiei. Este raional de a administra aceste
preparate ct se poate mai devreme, de dorit la apariia primelor semne de
intoxicaie. Cu toate acestea este important s se stabileasc dac dereglrile
psihice sunt datorate aciunii colinoliticelor i nu a psihodislepticelor, care au un
alt mecanism de aciune sau a neurotoxicelor n doze capabile de a provoca
psihoz (carbamai, GABA-litice).
Deoarece aceasta poate fi imposibil de a ndeplini rapid, nainte de
administrarea antidotului, afectatul, trebuie s fie supravegheat pentru a fi convini
c la baza procesului st un mecanism anticolinergic (orientndu-se pe caracterul
dereglrilor vegetative i particularitile dereglrilor psihice). n intoxicaii uoare
cu BZ pentru restabilirea funciilor normale ale activitii psihice preparatele se
administreaz i/m: sol. aminostigmin - 2 ml 0.1%; sol. galantamin - 2ml de
0.5%; ezerin - 2ml de 0,05%. Dac efectul terapeutic nu este suficient de complet,
atunci preparatele trebuie administrate repetat peste 30-60 minute pn la
dispariia simptoamelor de intoxicaie. n formele de intoxicaie de gravitate medie
i sever este recomandat administrarea precoce i multipl a inhibitorilor
colinesterazei.

Aminostigmina n primele trei zile trebuie administrat de 3-5 ori pe zi.

Galantamina trebuie administrat i/m sau i/v 1% - 2-4 ml. Apoi peste 30-40 de
minute cte 1-2ml pn la
apariia efectelor pozitive. Lund n considerare c n afar mecanismelor
colinergice n aciunea BZ asupra creierului sunt i alte mecanisme, la intoxicaii
severe diminuarea efectelor patologice cu ajutorul numai a colinomimeticelor este
imposibil. Foarte complicat, dar foarte important este lupta cu agitaia
psihomotorie. Din medicamente cu acest scop se utilizeaz neuroleptice, lipsite de
aciune colinolitic, ca exemplu triftazin (0.2% -1 ml). n afar de neuroleptice
pentru combaterea agitaiei psihomotorie se pot folosi i remedii simptomatice:
benzodiazepine i analgezice opioide (promedol 2% 2.0ml i/m).
Pentru lichidarea dereglrilor condiionate aciunii coliergice periferice
(tahicardie, xerodermie, dereglri intestinale, retenie de urin) i mrirea aciunii
antidoturilor se recomandat administrarea inhibitorilor colinesterazei,
nepenetrabili prin bariera hemato-encefalic, de exemplu prozerina 0.05% 3-5ml
i/m. n caz de tahicardie pronunat sunt recomandate peparate din grupul B-

adrenoblocantelor (propanolol), care trebuie administrate i/m n doz de 0.25%2ml. Blocnd B-receptorii nodului sino-atrial i avnd efect de
membranostabilizatoare, aceste preparate nltura aciunea simpaticomimetic
nociv a adrenalinei asupra cordului, normaliznd ritmul cardiac. Dup jugularea
manifestrilor psihozei acute, afectaii, care au complicaii n form de sindrom
psihoastenic sau psihoorganic trebuie evacuai n instituiile medicale specializate
fiind supravegheai de psihiatri. Perioada de supraveghere se apreciaz la fiecare
caz n parte, lund n considerare gradul intoxicrii suportate.
Substanele toxice, capabile de a provoca dereglri fiziologice specifice a
organismului fr a provoca psihoze modulate i halucinaii
Caracteristica general i toxicitatea
Dup prerile specialitilor din USA i a rilor blocului NATO,ctre
substanele toxice, aa numite fiziologice, capabile temporar de a scoate din
capacitatea de aciune a oamenilor,se refer cele care pot provoca dereglri a
diferitor funcii ale organismului fr dereglri psihotice i halucinaii pronunate.
Toxicii fiziologici sunt capabili de a provoaca:
-dereglri a funciei tractului digestiv (enterotoxina stafilococic);
-schimbri a percepiei durerilor;
-slbiciune general pronunat,susinut de hipotenzie arterial i hipotonie
muscular;
-dereglri temporare ale altor funcii ale organismului,coordonarea
micrilor,dereglri auditive i vizuale, dereglri ale termoreglrii corpului.
Mecanismul de aciune a acestor substane este diferit. n ultimul timp o atenie
deosebit se atrage substanelor,care pot provoca dereglri a percepiei dureriialgogenilor.

Unii toxici ce au capacitatea de a reduce percepia durerilor,au aciune cu efect

similar a morfinei.Este artat,c aciunea acestor toxici n mare msur este legat
cu influiena lor asupra sinapselor histaminice i peptidergice a SNC i asupra
metabolismului mediatorilor a acestor sinapse din SNC. Mai jos se descrie
mecanismul de percepie a durerilor i a deprinderilor de comportament.
Metabolismul histaminei

Histamina ndeplinete un rol important n dezvoltarea reaciilor la provocarea

durerilor,strilor de oc, i a unor maladii alergice. Ea se sintetizeaz din histidin
prin catalizarea cu enzima histidindecarboxilaza. n ocul traumatic i combustii n
locul traumei i n esuturile organelor interne are loc creterea activitatii i
concentraiei acestei enzime. Coninutul histaminei se mrete i n unele cazuri de
stri alergice (n piele n caz de utricrii,n esutul pulmonar n astm bronic
e.t.c).Dezvoltarea reaciilor alergice de tip oc anafilactic este legat cu eliminarea
histaminei i mrirea concentraiei ei n snge. n esutul nervos a SNC histamina
ndeplinete rolul neuromediatorului i neurodirijorului.O cantitate mai mare a
histaminei se determin n structurile subcorticale ale creierului (n hipotalamus).
n mare msur efectele fiziologice sunt legate cu neuropeptidele cerebrale.
Neuropeptidele cerebrale.
n ultima decenie este artat,c unele polipeptide a sistemului nervos n
concentraii mici, ndeplinesc funcia de mediatori , modulatori, neurohormoni i
analgezici, influieneaz asupra excitabilitii neuronilor, joac un rol important n
dezvoltarea legturilor dintre neuroni i au influen asupra deprinderilor
compartamentului omului i animalelor.
Structura unor polipeptide cerebrale.
Substana P-undecaptid-este unul dintre primele polipeptide,primit din esutul
cerebral ;are aciune multilateral:influieneaz asupra tonusului
peretelui
vascular ,ndeplinete funcia modulatorului n sinapsele neuronilor sensibili a
SNC,schimb sensibilitatea lor fa de analgetici i ctre alte substane fiziologice
active,contribuie la instruirea mai rapid a animalelor.
Un mare interes reprezint peptidele,primite din esutul cerebral din regiunea
hipofizului i a hipotalamusului.Ele regleaz procesele metabolice,tot aa i
reaciile de compartament i manifest alte efecte specifice. Este artat c,un ir de
peptide pot stimula eliberarea horminilor lobului anterior al hipofizei (factorii
relizing) i mpreun cu aceasta au aciune neurotrop specific.Astfel,tiroliberinatripeptid (Glu-Gis-Pro) contribuie la mrirea activitii motorice,iniiat de
inhibitorii MAO,reduc aciunea fenobarbitalului i pot contracara convulsiile
provocate de stricnina. Neurohormonii somatostatina i liuliberina au efecte
contrare. Tiroliberina este considerat ca un polipeptid cu aciune puternic de
reducere a temperaturii corpului.
n anii 70 a secolului XX n esuturile creierului diferitor animale au fost
determinai receptori,cu care se leag specific morfina i alte preparate opioide;ei
au primit denumirea de receptori [opiaceeci].Mai trziu au fost delimitate
polipeptide,care pot reaciona specific cu astfel de receptori.

Aceste peptide ,constituite,de regul,din 20-30 de aminoacizi au aciune

analgetic ndelungat , ele,au primit denumirea de endorfine. Sunt delimitate i
peptide scurte ,care au efect analgetic mai slab ,ele au primit denumirea de

encefaline.Este stabilit c,encefalinele i endorfinele pot influiena asupra strii

emoionale a afectelor i a streselor. Aceste substane sunt considerate structural ca
fragmente a hormonului B-lipotrop.Bradichinina are aciune contrar.
Unele neuropeptide (aa numite peptide-connectoare) joac un rol important n
formarea anumitor reflexe condiionate i anumitor deprinderi. Astfel de peptide au
fost primite din creierul animalelor la care au fost formate anumite reflexe
condiionate i ,dup cum au artat experimentele introducerea acestor peptide
altor animale care n-au trecut instruirea,formeaz aceleai deprinderi. Astfel,
hexapeptidul amilina se formeaz dup aciunea sunetelor care au o frecven i o
durat anumit.Polipeptidul scotofobina (constituit de 15 aminoacizi) este legat cu
frica ctre ntuneric. Polipeptidele cromodiopsine pot fi depistate n creierul
animalelor dup formarea reflexului condiionat la o anumit culoare. Se consider
c,aciunea lor este bazat pe formarea legturelor specifice cu anumite grupuri
de neuroni i sinapse,n rezultatul creia crete conductibilitatea i labilitatea
legturilor dintre neuroni (de aici i denumirea <peptide connectoare>).
Astfel,cercetrile ultimelor decenii a secolului XX mrturisesc despre rolul
important a unor polipeptizi n funcionarea SNC. Este artat c,ele au o
importan mare n reglarea unor reacii fiziologice centrale ,n particular a celor
vasculare, la provocarea durerilor, de termoreglare,a somului,a memoriei,a
reflexelor condiionate, a deprinderilor de comportare i a altor funcii specifice a
creierului omului. Tocmai de aceasta cercetrile contemporane a proceselor de
reglare a activitii SNC a omului prin reglarea metabolismului neuropeptidelor se
afl n centrul ateniei specialitilor din domeniile neurofiziologiei,farmacologiei i
biochimiei.Aceste realizri se folosesc i n domeniul chimiei i toxicologiei
militare, mai cu seam n elaborarea substanelor capabile de a scoate temporar
din funcie i,cerecetarea metodelor de control a comportrii omului .