REFERAT

ANTIBIOTICE SINTETICE. CHINOLONELE: STRUCTURĂ,

OBȚINERE ȘI MECANISM DE ACȚIUNE

Chişinău 2022

CUPRINS
INTRODUCERE........................................................................................................................3

I. Scurt istoric......................................................................................................................4

II. Structura..........................................................................................................................5

III. Obținerea.........................................................................................................................8

IV. Mecanism de acțiune.....................................................................................................10

V. CONCLUZIE................................................................................................................11

VI. Bibliografie....................................................................................................................12
 INTRODUCERE

Chinolonele reprezintă un grup de medicamente chimioterapice sintetice cu spectru larg și cu

efect bactericid. Cele mai importante chinolone utilizate în terapie sunt fluorochinolonele, care
prezintă un atom de fluor în poziția 6 a nucleului chinolonic. Sunt antibiotice foarte eficiente și
prezintă unele avantaje farmacocinetice (precum biodisponibilitatea orală mare și volumul de
distribuție larg) și o activitate antimicrobiană caracterizată printr-un spectru larg de activitate. Totuși,
prezintă un mare risc în ceea ce privește reacțiile adverse (tendinite, rupturi de tendoane, neuropatii) și
a dezvoltării bacteriilor de rezistență la fluorochinolone.
Fluorochinolonele sunt active atât pe bacteriile Gram-pozitive, cât și pe cele Gram-negative.
Exemple de astfel de medicamente sunt: ciprofloxacina, levofloxacina și moxifloxacina. Începând cu
anul 2019, autorizația de punere pe piață pentru cele din generația 1 a fost retrasă din Uniunea
Europeană, iar pentru celelalte antibiotice chinolonice rămase în uz s-au introdus restricții stricte de
utilizare.
Chinolonele, cunoscute și sub numele de acizi piridonici, sunt medicamente antibacteriene
sintetice care conțin structura de bază a 4-chinolonelor. Chinolonele vizează acidul dezoxiribonucleic
bacterian (ADN), împiedică ADN giraza și provoacă în continuare daune ireversibile ADN-ului
bacterian pentru a obține efecte antibacteriene.
Este larg distribuit în organism și poate pătrunde în oase, articulații și țesuturile prostatei în care
majoritatea medicamentelor nu pot intra. Chinolonele dezvoltă rareori rezistență de la sine și nu există
rezistență încrucișată cu alte medicamente antibacteriene, ceea ce este favorabil combinației altor
antibiotice.

2
 I. SCURT ISTORIC

Deși nu este un derivat adevărat de chinolonă, ci un analog cu atom de azot (naftiridină), acidul
nalidixic este considerat ca fiind prima chinolonă sinsteizată. Aceasta a fost introdusă încă din anul
1962 pentru tratamentul infecțiilor de tract urinar. Acidul nalidixic a fost descoperit de către George
Lesher și colegii săi în timpul încercării de a sintetiza derivați de clorochină. Se consideră astfel că
acidul nalidixic este predecesorul tuturor chinolonelor, inclusiv al fluorochinolonelor. De atunci, mai
mult de 10.000 de analogi structurali au fost sintetizați, dar doar câțiva se află în terapie.
În anii 1970 au fost introduși în terapie alți compuși din prima generație, precum: acidul
pipemidic și acidul oxolinic, ca forme îmbunătățite ale acidului nalidixic. Acești agenți au fost utilizați
în tratamentul multor infecții bacteriene, chiar și comune și necomplicate. Ulterior, au fost dezvoltate
încă trei generații de fluorochinolone.
Medicamentele cu chinolonă sunt împărțite în patru generații, iar a treia generație este utilizată
pe scară largă. Medicamentele utilizate frecvent includ norfloxacin, ofloxacina, ciprofloxacina,
fleroxacină, etc. Aceste medicamente au efecte bactericide asupra unei varietăți de bacterii Gram-
negative și sunt utilizate pe scară largă în tratamentul bolilor sistemului genito-urinar, a bolilor gastro-
intestinale și în tratamentul infecțiilor bacteriene gram-negative din tractul respirator și țesuturile pielii.
În iulie 2008, FDA a emis o atenționare black-box pentru utilizarea fluorochinolonelor, datorită
reacțiilor adverse de afectare a tendoanelor. În 2016, FDA a atenționat cu privire la alte efecte adverse
periculoase asociate uzului oral sau injectabil, precum: neuropatia periferică și afectarea sistemului
nervos central, cu recomandarea de restrângere a domeniului terapeutic. Ulterior, și Agenția Europeană
a Medicamentului a propus retragerea autorizațiilor de punere pe piață compușii din generația 1 și
restricții stricte de utilizare pentru ceilalți reprezentanți.

3
 II. STRUCTURA
Chinolona

Figura 1. Structura generală a unui derivat fluorochinolinic: cu verde este atomul de fluor
din poziția 6, iar R sunt resturi alchilice (piperazil, ciclopropil, etc.)
În structura tuturor chinolonelor se identifică nucleul comun A (acid 1-alchil-dihidro-4-oxo-3-
piridincarboxilic) ortocondensat cu un ciclu В aromatic, conţinând un număr de substituienţi.
Numerotarea scheletului de bază începe, de obicei, cu azotul din ciclul piridinoic A, iar dacă nucleul В
conţine doi heteroatomi, atunci numerotarea începe din acest ciclu, aşa cum rezultă din exemplul de
mai jos:

Figura 2. Acid 1-etil, 4-dihidro-6-fluoro-7-(4-N-metil-1-piperazinil)- 4-OXO- 1, 8-naftiridin-3-

carboxilic

Figura 3. Acid 8-etil-5, 8- dihidro-6-oxo- 2-( 1- piperazinil)- piridopirimidin-6-carboxilic.

Pe lângă denumirile sistematice, se folosesc curent şi denumirile care sunt specifice fiecărei
generaţii de chinolone. Astfel, pentru chinolonele din generaţia întâi se foloseşte, în general,
denumirea acid provenită din prezenţa funcţiei carboxilice din nucleul A care participă împreună cu
gruparea ß-carbonil la formarea de chelaţi cu metale şi asigură un pKal caracteristic acestor derivaţi de
5,6 - 6,4.
4
 La chinolonele din generaţia a doua (6-fluoro-7-piperazinil-chinolonele), prin prezenţa ciclului
piperazinic se creează caracterul amfoter, care face posibilă comercializarea sub formă de săruri şi
abandonarea termenului acid în favoarea unei denumiri ce include în toate cazurile sufixul „oxacina”,
precum ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, utilizate ca sare clorhidrat.
Studii mai intense, realizate în ultimii ani pe serii noi de compuşi, au evidenţiat faptul că
asigurarea efectului biologic este condiţionată de prezenţa legăturii duble C 2- C3 din 4-piridinonă, de
prezenţa grupării carboxilice libere şi de natura radicalului de la N1.
Metode de sinteză
Principiul metodelor de sinteză dezvoltate în timp se bazează pe sinteza acidului nalidixic,
realizată de Lesher prin condensarea arilaminelor cu etoximetilen malonat de etil (EMME), urmată de
ciclizare intramoleculară la 250°C a diesterului format.
Produsul ciclizat biciclic obţinut se alchilează la azot, iar în final se hidrolizează gruparea
esterică, conform figurei 4:

Figura 4. Obţinerea chinolonelor din generaţia întâi.

5
 Pentru obţinerea chinolonelor din generaţia a doua au fost elaborate mai multe procedee. într-un
prim procedeu, bazat pe metoda generală concepută de Lesher, se pleacă de la arilamine, conţinând
fluor şi clor în nucleu, care prin condensare cu EMME, ciclizare în prezenţa POCl 3, acid polifosforic
(PPA), ester polifosforic (PPE) sau săruri de zinc sau nichel şi condensare cu N-metilpiperazină
conduce la pefloxacină (figura 5):

Figura 5. Obţinerea chinolonelor din generaţia a doua. Obținerea pefloxacinei.

În această metodă la ciclizare se formează doi izomeri, dintre care unul majoritar şi util care se
separă prin transformare în sare de sodiu şi recristalizare forţată.
Similar se obţine şi ofloxacina, dar iniţial se construieşte ciclul morfolinic, după care se parcurg
aceleaşi etape ca şi mai sus.
Alte procedee se bazează pe ciclizarea Diekmann sau pe ciclizarea enami-esterilor obţinuţi prin
reacţia derivaţilor fluoruraţi ai acizilor benzoici cu ester malonic şi, apoi, cu cloroformiat de etil şi
ciclopropilamină.
Ciclizarea se realizează în prezenţa hidrurii de sodiu, fiind urmată de introducerea ciclului de
piperazină.

6
 III. OBȚINEREA

După descoperirea şi introducerea în terapeutică a antibioticelor de biosinteză, semisinteză şi

sinteză, descoperirea chinolonelor şi apoi introducerea lor în tratamentul infecţiilor căilor urinare şi,
mai târziu, în infecţii sistemice, reprezintă o mare realizare pentru chimioterapie.
J.R. Price descoperă în 1949, pentru prima dată, o structură de chinoionă prin degradarea
alealoizilor, care, din nefericire, este inactivă, dar a rămas cunoscută sub denumirea de „derivatul
Price”.
Mai târziu, în 1962, G.Y. Lesher sintetizează acidul nalidixic (NEGRAM), pe care îl introduce în
1965, în practica terapeutică ca medicament antimicrobian activ în infecţiile căilor urinare. Acest
produs reprezintă capul de serie al clasei de medicamente cunoscută astăzi sub denumirea generică de
derivaţi chinolinici. Negramul se caracterizează prin acţiune moderată asupra germenilor gram-
negativi, care includ E. Coli, Proteus microbilis, Klebsiella pneumaniae, Seratia, Salmonella etc.
Succesele obţinute în tratarea cu Negram a infecţiilor urinare, destul de răspândite au declanşat
un ritm susţinut în cercetarea chinolonelor. Au fost sintetizate noi structuri biologic active, având la
bază derivatul lui Price (1) substituit în diverse poziţii, în special în ciclul B, dar şi derivaţi care au
sistem biciclic de naftiridine (2), cinoline (3), pirido-pirimidine (4), chinoline (5).

7
 Figura 6. 1 – Derivatul Price, 2 – acidul nalidixic, 3 – cinoline, 4 - pirido-pirimidine, 5 –
chinoline.
În toţi compuşii chinolinici utilizaţi astăzi în terapeutică, ciclul A este întotdeauna asociat
ciclului В aromatic, iar natura şi efectele grupelor funcţionale legate de acest sistem biciclic au fost
optimizate prin măsurarea efectelor farmacologice produse în fiecare caz.
Chinolonele sunt împărțite în prima, a doua, a treia și a patra generație în conformitate cu
ordinea invenției și proprietățile lor antibacteriene.

1. Chinolonele din prima generație au efecte antibacteriene numai împotriva

Escherichia coli, Shigella, Klebsiella și câtorva Proteus. Soiurile specifice includ acidul
nalidixic și acidul pirolic etc., care au fost eliminate din cauza eficacității slabe.
2. Chinolonele din a doua generație și-au extins spectrul antibacterian și au anumite
efecte antibacteriene împotriva Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa și Serratia.
Acidul pipemidic se aplică în principal pe plan intern. În plus, există Cinoxacin și Miloxacin,
care sunt produse în străinătate. Deoarece efectele lor secundare sunt fundamentale, cu excepția
acidului pipemidic, altele au fost eliminate.
3. Spectrul antibacterian al chinolonelor din a treia generație este extins și are efect
antibacterian asupra bacteriilor gram-pozitive, cum ar fi stafilococii, iar efectul său
antibacterian asupra unor bacterii gram-negative este îmbunătățit în continuare. Principalele
produse includ Norfloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin și
așa mai departe. În moleculele acestei generații de medicamente există atomi de fluor. Prin
urmare, se numește fluorquinolonelor.
4. În comparație cu medicamentele anterioare de trei generații, chinolonele din a
patra generație sunt modificate structural. Introducerea grupărilor 8-metoxil în structură ajută la
întărirea activității anti-anaerobe, în timp ce structura inelului nitro-dioxi în poziția C-7
întărește activitatea bacteriilor anti-gram-pozitive și menține originalul anti-Gram-negativ
activitatea bacteriilor.

8
 IV. MECANISM DE ACȚIUNE

Scheletele de bază ale chinolonă antibioticele sunt toate structuri ciclice duble de azot (hetero).
Chinolonele și alte medicamente antibacteriene au puncte de acțiune diferite. Aceștia vizează acidul
dezoxiribonucleic bacterian (ADN). ADN-ul dublu catenar al bacteriilor este răsucit în bucle sau
spirale (numite superbobine). Enzima care produce ADN-urile se numește ADN girază. Chinolonele
împiedică această enzimă și provoacă în continuare leziuni ireversibile ADN-ului bacterian, astfel
încât celulele nu se pot diviza. Acestea prezintă toxicitate selectivă pentru bacterii. În prezent,
rezistența unor bacterii la multe antibiotice se poate răspândi pe scară largă datorită transmiterii
plasmidei. Această clasă de medicamente nu este afectată de rezistența la medicamente transmise de
plasmide. Prin urmare, nu există rezistență încrucișată între această clasă de medicamente și multe
medicamente antibacteriene.
Celulele eucariote nu conțin ADN-girază și topoizomerază IV, totuși există dezbateri în ceea ce
privește acțiunea fluorochinolonelor asupra ADN-ului sănătos al celulelor umane. S-a demonstrat că
unii compuși din această clasă inhibă sinteza de ADN mitocondrial.
Antibioticele chinolonice sunt o clasă de medicamente utilizate în mod obișnuit de oameni și
animale. Datorită spectrului larg antibacterian, activității antibacteriene puternice, fără rezistență
încrucișată cu alte medicamente antibacteriene și a efectelor secundare scăzute, acestea sunt utilizate
pe scară largă în controlul bolilor animalelor, acvaculturii și altor industrii de reproducere, inclusiv
găini, rațe, gâște, porci, bovine, ovine, pești, creveți, crab etc.
Enrofloxacină, un fel de antibiotice fluorochinolone, are caracteristicile unui spectru larg de
bacterii, putere bactericidă puternică, acțiune rapidă, distribuție largă în organism și lipsă de rezistență
încrucișată cu alte antibiotice. Previne și tratează infecțiile bacteriene și micoplasmoza la animale și
păsări.
În prevenirea și controlul bolilor porcilor, acestea sunt eficiente și împotriva Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter, Campylobacter, Shigella, Salmonella, Bacili și
coci Gram-negativi Aeromonas, inclusiv genul, Haemophilus, Yersinia, Serratia, Vibrio, Proteus,
Brucella, Pasteurella Gen, Erysipelas, Bordetella, Staphylococcus, Micoplasma și Chlamydia.
În plus, are efecte bune asupra bacteriilor sinergice rezistente la sulfa, Pseudomonas aeruginosa
rezistente la gentamicină, Staphylococcus aureus rezistente la penicilină și tilozină sau Micoplasma
rezistentă la tiamulină.

9
 V. CONCLUZIE

Chinolonele au un spectru antibacterian larg și un efect antibacterian puternic. Împreună cu

mecanismul special de acțiune al chinolonelor, poate fi utilizat cu alte antibiotice fără a vă face griji cu
privire la rezistența la medicamente.
Toate aceste calităţi au impus continuarea cercetărilor pentru găsirea unor noi produse mai
active. Cercetările ce se desfăşoară în prezent în domeniul chinolonelor urmăresc, în mod deosebit:
• creşterea proprietăţilor penetrante (de difuzie sau de distribuţie) pentru infecţii osoase;
• creşterea biodisponibilităţii la administrarea pe cale orală;
• reducerea numărului de prize zilnice de administrare;
• lărgirea spectrului antibacterian, urmărind includerea şi a streptococilor şi stafilococilor,
favorizând astfel utilizarea chinolonelor în infecţii respiratorii;
• găsirea de noi chinolone cu acţiune terapeutică pronunţată pentru tratarea afecţiunilor virale şi
HIV.
Aceste deziderate se urmăresc pe două direcţii:
1. obţinerea de noi derivaţi chinolonici prin modificarea substituenţilor din produsele cunoscute
şi foarte active;
2. obţinerea de compuşi cu acţiune sinergică, prin reunirea într-o singură structură a chinolonelor
cu cefalosporine.

10
VI. BIBLIOGRAFIE
1. Получено из https://ballyabio.com/ro/cum-func%C8%9Bioneaz%C4%83-chinolonele/

2. Получено из https://library.usmf.md/sites/default/files/2018-10/4.pdf

3. Получено из https://ro.wikipedia.org/wiki/Chinolon%C4%83

4. (1991). В C. D. Р.В., Advances in drug, vol 21.

11